不同藥物結(jié)合手術(shù)治療中重度子宮內(nèi)膜異位癥伴不孕患者的效果

【摘要】 目的：比較不同藥物結(jié)合手術(shù)治療中重度子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）伴不孕患者的效果。方法：選取2019年2-12月本院婦產(chǎn)科收治的86例EMs伴不孕患者，采用隨機數(shù)字表法分成兩組，每組43例。兩組均行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)后分別予以孕三烯酮（對照組）、醋酸曲普瑞林（研究組），觀察兩組實驗室指標(biāo)、臨床療效，并隨訪妊娠率及復(fù)發(fā)率。結(jié)果：兩組術(shù)前VAS評分、血清指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療結(jié)束，兩組VAS評分、血清FSH、E2、AMH較術(shù)前均降低（P<0.05）;治療結(jié)束，研究組VAS評分及血清FSH、E2均低于對照組，血清AMH高于對照組（P<0.05）;研究組總有效率為95.35%，明顯高于對照組的79.07%（P<0.05）。研究組隨訪6、12個月累積自然妊娠率均明顯高于對照組（67.44% vs 44.19%，86.05% vs 65.12%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。對照組復(fù)發(fā)率為23.53%（8/34），高于研究組的12.20%（5/41），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：中重度EMs伴不孕患者腹腔鏡手術(shù)后應(yīng)用GnRH-a與孕三烯酮，均能有效改善臨床癥狀和激素分泌，但GnRH-a對患者的卵巢儲備功能保護效果更突出，術(shù)后妊娠率提升更明顯，更適合臨床普遍推廣。

【關(guān)鍵詞】 孕三烯酮 醋酸曲普瑞林 子宮內(nèi)膜異位癥 不孕 卵巢儲備功能

Effect of Different Drugs Combined with Surgery in the Treatment of Patients with Moderate to Severe Endometriosis with Infertility/XIE Zhenfang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： 0-096

[Abstract] Objective： To compare the effect of different drugs combined with surgery in the treatment of patients with moderate to severe endometriosis （EMs） with infertility. Method： A total of 86 patients with EMs with infertility admitted to the obstetrics and gynecology department of our hospital from February 2019 to December 2019 were selected， they were randomly divided into two groups by random number table method， 43 cases in each group. Two groups were given laparoscopic surgery， and Gestrinone （the control group） and Triptorelin Acetate （the study group） were given after operation. The laboratory indicators， clinical efficacy， and follow-up pregnancy rate and recurrence rate of two groups were observed. Result： There were no significant differences in the preoperative VAS scores and serum indexes between two groups （P>0.05）. At the end of treatment， the VAS score， serum FSH， E2 and AMH of two groups were lower than those of before operation （P<0.05）. At the end of treatment， the VAS score and serum FSH and E2 of the study group were lower than those of the control group， and the serum AMH was higher than that of the control group （P<0.05）. The total clinical effective rate of the study group was 95.35%， which was significantly higher than 79.07% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The 6-month and 12-month follow-up pregnancy rates in the study group were significantly higher than those in the control group （67.44% vs 44.19%， 86.05% vs 65.12%）， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The cumulative recurrence rate of the control group was 23.53% （8/34）， which was higher than 12.20% （5/41） of the study group， but there was no significant difference （P>0.05）. Conclusion： The application of GnRH-a and Gestrinone after laparoscopic surgery in patients with moderate to severe EMs and infertility can effectively improve clinical symptoms and hormone secretion， but GnRH-a has a more prominent protective effect on ovarian reserve function， and the postoperative pregnancy rate is increased more obviously， which is more suitable for general clinical promotion.

[Key words] Gestrinone Triptorelin Acetate Endometriosis Infertility Ovarian reserve

First-author’s address： Xiamen Xinkaiyuan Hospital， Xiamen 361000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.022

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）為育齡期婦女常見婦科疾病，我國該病患病率達18%，其中合并不孕癥患者達30%～40%，已成為導(dǎo)致女性不孕的重要原因之一，尤其中重度EMs患者預(yù)后較差[1-2]。腹腔鏡手術(shù)是中重度EMs治療的首選方法，可快速去除病灶，改善臨床癥狀。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，單純腹腔鏡手術(shù)無法完全清除深部病灶，術(shù)后隨訪復(fù)發(fā)率可達40%以上[3]。而術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用藥物治療可顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，改善妊娠結(jié)局[4]。但目前EMs手術(shù)后用藥尚無標(biāo)準(zhǔn)，GnRH-a與孕三烯酮是目前最常用的兩種藥物。為此，以本院收治的86例EMs伴不孕患者為研究對象，探討不同藥物結(jié)合手術(shù)治療中重度EMs的療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2-12月本院婦產(chǎn)科收治的86例EMs伴不孕患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)術(shù)后病理證實[5];②根據(jù)r-ARS分級標(biāo)準(zhǔn)為Ⅲ級或Ⅳ級[6];③有生育要求，符合腹腔手術(shù)指征。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并子宮、盆腔及其附件疾病、生殖器官畸形等婦科疾病及惡性腫瘤;②伴重要臟器功能障礙、自身免疫疾病、傳染性疾病;③對本研究藥物過敏;④伴侶不育;⑤精神性疾病及妊娠期、哺乳期。采用隨機數(shù)字表法分為兩組，每組43例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均由同一高年資婦科醫(yī)師完成手術(shù)，并嚴(yán)格按r-ARS分級在全麻下行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中根據(jù)子宮內(nèi)膜異位癥病變位置與盆腔粘連程度實施卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)、盆腔粘連分離松解術(shù)及電凝異位病灶減滅術(shù)，并行亞甲藍液進行輸卵管通液術(shù);對于輸卵管傘端閉鎖或遠端阻塞患者，行輸卵管修復(fù)整形造口術(shù)。術(shù)畢生理鹽水充分沖洗盆腔，腹腔內(nèi)留置玻璃酸鈉防止盆腔粘連，術(shù)后常規(guī)給予抗感染治療。對照組于術(shù)后首次月經(jīng)來潮后予以孕三烯酮膠囊（生產(chǎn)廠家：英國Patheon U.K.Limited，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20080256，規(guī)格：2.5 mg）口服，第1天開始服用第1次藥，第4天服用第2次藥，2.5 mg/次，持續(xù)治療3個月。研究組于術(shù)后首次月經(jīng)來潮次日肌肉注射醋酸曲普瑞林（生產(chǎn)廠家：長春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20044922，規(guī)格：1 mL︰0.1 mg）3.75 mg，間隔28 d注射1次，連續(xù)治療3個月。兩組均停藥后開始嘗試自然妊娠，治療結(jié)束后隨訪12個月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組術(shù)前及術(shù)后3個月疼痛癥狀、實驗室指標(biāo)變化，其中疼痛癥狀采用視覺疼痛模擬量表（VAS）評估，總分0～10分;采集兩組術(shù)前及治療結(jié)束空腹靜脈血5 mL，離心取血清，測定促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）及抗苗勒氏管激素（AMH），F(xiàn)SH、E2使用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定，AMH采用酶聯(lián)免疫法檢測，檢測試劑盒購自美國eBioscience公司。治療結(jié)束后評估兩組臨床療效，顯效：病灶、臨床癥狀及體征完全消失，實驗室和影像學(xué)檢查恢復(fù)正常;有效：病灶、臨床癥狀及體征明顯改善，實驗室和影像學(xué)檢查均得到明顯改善;無效：無以上改變甚至加重;總有效=顯效+有效。治療結(jié)束后隨訪12個月，記錄兩組隨訪6、12個月自然妊娠、復(fù)發(fā)率。妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)逾期者測定尿人絨毛膜促性腺激素并經(jīng)B超檢查證實;復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)：治療結(jié)束后出現(xiàn)進行性加重的痛經(jīng)或性交痛，婦科檢查有陽性體征，B超再次發(fā)現(xiàn)EMs。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，年齡22～36歲，平均（30.06±4.25）歲;月經(jīng)周期28～32 d，平均（29.09±3.48）d;不孕病程1～6年，平均（2.29±0.67）年;r-ARS分級：Ⅲ期25例，Ⅳ期18例。研究組，年齡20～38歲，平均（31.03±4.13）歲;月經(jīng)周期28～31 d，平均（29.10±3.35）d;不孕病程1～6年，平均（2.31±0.65）年;r-ARS分級：Ⅲ期23例，Ⅳ期20例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組術(shù)前與治療結(jié)束疼痛、血清指標(biāo)比較 術(shù)前，兩組VAS評分、血清指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療結(jié)束，兩組VAS評分、血清FSH、E2、AMH較術(shù)前均降低（P<0.05）;治療結(jié)束，研究組VAS評分及血清FSH、E2均低于對照組，血清AMH高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組臨床療效比較 治療結(jié)束，研究組總有效率為95.35%，明顯高于對照組的79.07%（字2=5.716，P=0.019），見表2。

2.4 兩組術(shù)后妊娠結(jié)局及復(fù)發(fā)情況比較 對照組6、12個月累計自然妊娠分別為44.19%（19/43）、65.12%（28/43）;研究組6、12個月累計自然妊娠分別為67.44%（29/43）、86.05%（37/43）。研究組6、12個月累計自然妊娠率均高于對照組（字2=4.715、5.103，P=0.030、0.024）;對照組復(fù)發(fā)23.53%（8/34），與研究組的12.20%（5/41）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=1.666，P=0.197）。

3 討論

EMs為婦科常見疾病，患者常表現(xiàn)為痛經(jīng)、經(jīng)期紊亂、性交痛、不孕。EMs易引發(fā)盆腔內(nèi)器官廣泛粘連，造成盆腔內(nèi)正常解剖位置改變，影響受孕;同時患者盆腔免疫環(huán)境改變、輸卵管梗阻、卵巢功能紊亂等因素也會增加受孕難度，導(dǎo)致不孕[7-8]。腹腔鏡手術(shù)作為EMs伴不孕患者治療的首選方法，文獻[9-10]指出，單純腹腔鏡手術(shù)治療中重度EMs伴不孕患者術(shù)后復(fù)發(fā)率達38%～50%，而聯(lián)合使用藥物可控制后復(fù)發(fā)率在8.3%～11%，并能提升患者妊娠率;提示術(shù)后藥物鞏固治療對預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)具有積極的意義。GnRH-a與孕三烯酮作為EMs術(shù)后常用的治療藥物，均對控制復(fù)發(fā)率和改善妊娠結(jié)局具有較好的效果，但哪種具有絕對優(yōu)勢尚無定論。

孕三烯酮為19-去甲睪酮甾體類合成激素，可與血液中雄激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，從而抑制子宮內(nèi)膜細胞受體活性，使子宮異位病灶萎縮、吸收[11];同時孕三烯酮還可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體神經(jīng)內(nèi)分泌軸活動，調(diào)節(jié)性激素分泌，產(chǎn)生抗雌激素、孕激素，維持低激素環(huán)境，抑制殘留異位病灶增殖，促進其凋亡[12-13]。而醋酸曲普瑞林是一種GnRH-a制劑，與孕三烯酮相似，可降低雌激素水平，促進病灶吸收;同時，其還能上調(diào)輔助性T淋巴細胞增殖，增強機體免疫功能，提高機體對術(shù)中殘留病灶的殺傷力[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療結(jié)束，兩組VAS評分、血清FSH、E2、AMH較術(shù)前均降低（P<0.05）;治療結(jié)束，研究組VAS評分及血清FSH、E2均低于對照組，血清AMH均高于對照組（P<0.05）。提示GnRH-a與孕三烯酮均可減輕EMs伴不孕患者術(shù)后疼痛癥狀，降低雌激素水平，但GnRH-a的作用效果更顯著，與文獻[15]報道結(jié)果一致。同時，通過監(jiān)測患者治療前后AMH水平發(fā)現(xiàn)，GnRH-a能有效拮抗血清AMH的下調(diào)。AMH是卵巢儲備功能評價公認的血清標(biāo)志物，EMs本身可導(dǎo)致卵巢儲備能力降低，引起卵子凋亡，甚至卵泡壞死[16-17]。同時，手術(shù)操作中異位病灶與正常卵巢組織分離難度，造成正常卵巢組織不可避免的丟失，加重卵巢儲備能力降低[18]。表明GnRH-a還有助于改善中重度EMs伴不孕患者術(shù)后卵巢功能，對術(shù)后妊娠具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束，研究組總有效率為95.35%，明顯高于對照組的79.07%（字2=5.716，P=0.019）;研究組6、12個月累計自然妊娠率均高于對照組（字2=4.715、5.103，P=0.030、0.024）。表明GnRH-a治療中重度EMs伴不孕患者臨床療效優(yōu)于孕三烯酮，并能提升術(shù)后妊娠率。筆者推測這可能與GnRH-a對術(shù)后卵巢儲備功能的保護作用有關(guān)，GnRH-a應(yīng)用后通過與內(nèi)膜受體結(jié)合促進了病灶細胞凋亡進程，可抑制殘留異位病灶的增殖與浸潤;同時其對炎癥反應(yīng)、血管生成等具有顯著的抑制作用，從而減少了對卵巢功能的影響，最大限度保護了卵巢功能，對提升妊娠率、改善妊娠結(jié)局具有重要的幫助[19]。本研究結(jié)果顯示，對照組復(fù)發(fā)率23.53%（8/34），與研究組12.20%（5/41）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=1.666，P=0.197）。既往研究報道，GnRH-a與孕三烯酮在EMs術(shù)后的應(yīng)用均可降低遠期復(fù)發(fā)率，但兩者效果相當(dāng)[20]，本研究結(jié)果與之相符。當(dāng)然，本研究納入病例有限、隨訪時間僅12個月，仍有待延長隨訪時間加以驗證。

綜上所述，GnRH-a與孕三烯酮在中重度EMs伴不孕患者腹腔鏡手術(shù)后的應(yīng)用，均能有效改善臨床癥狀和激素分泌，但GnRH-a對患者的卵巢儲備功能保護效果更突出，術(shù)后妊娠率提升更明顯，更適合臨床普遍推廣。

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（收稿日期：2021-03-26）

①福建省廈門新開元醫(yī)院 福建 廈門 361000

通信作者：謝振芳