內(nèi)鏡術(shù)后追加納米碳淋巴示蹤技術(shù)輔助下腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)治療乙狀結(jié)腸癌1例

劉慧澤 周在龍 李國年

[摘要] 早期結(jié)直腸癌可通過內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（EMR）或內(nèi)鏡黏膜剝離術(shù)（ESD）治療，但如果術(shù)后病理顯示存在預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，則需追加根治性手術(shù)。在結(jié)直腸癌根治手術(shù)中，提高轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率及清除率對(duì)判斷腫瘤分期、改善預(yù)后等意義重大。納米碳淋巴示蹤技術(shù)能夠?qū)α馨徒Y(jié)進(jìn)行染色定位，提高根治術(shù)中淋巴結(jié)的檢出率?，F(xiàn)報(bào)道1例內(nèi)鏡黏膜剝離術(shù)后追加納米碳淋巴染色輔助下腹腔鏡結(jié)腸癌切除術(shù)，治療乙狀結(jié)腸癌患者的診療經(jīng)過，通過對(duì)此病例的分析，以期對(duì)臨床工作有所幫助。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)直腸癌;內(nèi)鏡切除;腹腔鏡;納米碳

[Abstract] Early colorectal cancer can be treated by endoscopic mucosal resection（EMR） or endoscopic submucosal dissection（ESD）. However， if postoperative pathology shows that there are risk factors for poor prognosis， additional radical surgery is required. In radical surgery for colorectal cancer， improving the detection rate and clearance rate of metastatic lymph nodes is of great significance for judging tumor staging and improving prognosis. Nanocarbon lymphatic tracer technique can stain and locate lymph nodes and improve the detection rate of lymph nodes during radical surgery. The treatment process of one case of patient in the treatment of sigmoid colon cancer is reported undergoing laparoscopic colon cancer resection assisted by nanocarbon lymphatic staining after ESD. Through the analysis of this case， it is expected to be helpful to clinical work.

[Key words] Colorectal cancer; Endoscopic resection; Laparoscopy; Nanocarbon

結(jié)直腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，具有病情復(fù)雜、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。近年來，隨著人們生活水平的提高，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，已嚴(yán)重威脅到人們的身體健康和生活質(zhì)量[1]。不同時(shí)期的結(jié)直腸腫瘤的預(yù)后有顯著差異，早期結(jié)直腸腫瘤的生存率可達(dá)90%以上[2]，故對(duì)腫瘤的早診斷、早治療可使患者受益匪淺。消化內(nèi)鏡技術(shù)現(xiàn)已成為結(jié)直腸癌早期篩查和治療的重要方法之一，但鏡下治療無法評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)，甚至部分術(shù)后標(biāo)本病理無法明確腫瘤是否殘留。有研究顯示，黏膜下浸潤(rùn)性結(jié)直腸癌（Submucosal，SM）的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Lymph node metastasis，LNM）發(fā)病率在7%～15%[3]，需要進(jìn)一步行根治性手術(shù)。在結(jié)直腸癌根治性手術(shù)中，盡可能地提高轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率及清除率對(duì)判斷腫瘤分期、規(guī)范術(shù)后輔助治療、改善預(yù)后等有重要意義[4]。而納米碳示蹤劑不僅可以定位腫瘤，還可以顯示腫瘤區(qū)域回流淋巴結(jié)，可于術(shù)前注射納米碳以指導(dǎo)術(shù)中淋巴結(jié)的清掃。本研究總結(jié)1例內(nèi)鏡黏膜剝離術(shù)（Endoscopic submucosal dissection，ESD）后追加腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)治療乙狀結(jié)腸癌患者的診療經(jīng)過，該患者腹腔鏡術(shù)前行納米碳染色技術(shù)輔助手術(shù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者女性，56歲。2019年12月患者出現(xiàn)大便帶血伴下腹疼痛間作，食后痛甚，大便3～4 次/d，不成形。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查生化：總膽紅素7.4 μmol/L，清蛋白56.1 g/L，肌酐46.4 μmol/L，尿素2.7 mmol/L，葡萄糖6.53 mmol/L;血常規(guī)、腫瘤篩查及凝血功能未見明顯異常。2020-01-02于該院行腸鏡檢查示：升結(jié)腸近回盲部可見一大小為1 cm×1 cm不規(guī)則帶蒂黏膜隆起，表面分葉;距離肛緣65 cm橫結(jié)腸可見一大小為0.4 cm×0.3 cm半球形黏膜隆起;距離肛緣25 cm可見一大小為2.5 cm×2.5 cm長(zhǎng)蒂不規(guī)則黏膜隆起，表面分葉，取活檢2塊;距離肛緣約20 cm可見一大小為0.3 cm×0.3 cm黏膜隆起，部分血液覆蓋直腸。病理示：（結(jié)腸）局部腺上皮示高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（重度不典型增生，局部可疑癌變）。隨后就診于我院消化內(nèi)鏡中心，查血常規(guī)、糞便常規(guī)、腫瘤篩查、凝血功能未見明顯異常，否認(rèn)惡性腫瘤家族史。

患者于2020-01-08在靜脈麻醉下行腸ESD術(shù)，術(shù)中見乙狀結(jié)腸中段為2.5 cm×2.5 cm分葉狀廣基（惡）息肉，頭端呈珊瑚樣，表面不規(guī)則，僵硬感，周圍黏膜棘皮樣增生，剝離時(shí)息肉基底部與肌層緊密連接，病灶完整剝離，體外測(cè)量為3.0 cm×3.5 cm，送檢病理。術(shù)中內(nèi)鏡診斷：乙狀結(jié)腸廣基息肉樣隆起（0-I sp）。病理結(jié)果：（升結(jié)腸）管狀腺瘤伴低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變;（乙狀結(jié)腸ESD切除標(biāo)本）管狀腺癌（中-高分化），大體分型：隆起型（0-I sp），總病變大小為2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm，癌組織毀損式浸潤(rùn)黏膜下層，浸潤(rùn)最深處約為1.7 cm（表面量至浸潤(rùn)最深處），此處距離基底切緣最近處約為0.25 cm，腫瘤出芽：Grade 1級(jí);脈管內(nèi)見癌栓，未見明確神經(jīng)侵犯;周邊黏膜示絨毛狀管狀腺瘤伴高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。水平及基底切緣未見病變殘留（圖1）。癌細(xì)胞表達(dá)Her-2（40% 1+）;免疫組化：癌組織中MMR蛋白MLH1、PMS2、MSH2、MSH6均保留表達(dá)（圖2）。根據(jù)患者病理結(jié)果，與患者及其家屬充分溝通各種治療方案的優(yōu)、缺點(diǎn)及相關(guān)的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)后，患者選擇追加腹腔鏡下乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)。

2 手術(shù)經(jīng)過

患者術(shù)前復(fù)查生化：總蛋白59.42 g/L，球蛋白56.10 g/L，總膽紅素5.00 μmol/L;并在術(shù)前1 d采用腸鏡在腫瘤周圍腸黏膜下注入納米碳混懸液。后患者于2020-01-16在全麻下行“腹腔鏡乙狀結(jié)腸切除術(shù)+腹腔鏡下腸黏連松解術(shù)”。

術(shù)中探查見：肝臟表面粗糙，可見小囊腫，脾、胃未見明顯異常。乙狀結(jié)腸中下段漿膜可見片狀藍(lán)染，乙狀結(jié)腸系膜內(nèi)及腸系膜下動(dòng)脈根部可見多個(gè)藍(lán)染結(jié)節(jié)（圖3）。

助手以兩把腸鉗提拎乙狀結(jié)腸系膜，展開系膜向腹側(cè)牽拉，以超聲刀打開乙狀結(jié)腸系膜根部?jī)?nèi)側(cè)，進(jìn)入Tolds間隙，銳性與頓性結(jié)合向外側(cè)拓展Tolds間隙，保護(hù)腹下神經(jīng)叢、輸尿管和生殖血管。向上分離至腸系膜下動(dòng)脈根部，向下分離至骶骨岬。再將乙狀結(jié)腸拉向右側(cè)，分離乙狀結(jié)腸左側(cè)黏連，與右側(cè)切口貫通，保護(hù)好輸尿管和生殖血管。后術(shù)者提拎腸系膜下動(dòng)脈根部，依次裸化腸系膜下動(dòng)脈、左結(jié)腸動(dòng)脈、乙狀結(jié)腸動(dòng)脈第1、2、3屬支、直腸上動(dòng)脈，清掃根部淋巴結(jié)，以兩枚hemo-lock夾閉近側(cè)端，一枚夾閉遠(yuǎn)側(cè)端，依次離斷乙狀結(jié)腸動(dòng)脈第1、2、3屬支（圖4）。于左結(jié)腸動(dòng)脈和腸系膜下靜脈交叉處離斷腸系膜下靜脈。術(shù)者向前上方提拎乙狀結(jié)腸系膜下段，向下繼續(xù)分離直腸后間隙約5 cm，于距腫瘤下緣約5 cm處以超聲刀分離直腸后方系膜，裸化直腸，用強(qiáng)生腔鏡直線型切割吻合器于腫瘤下緣約5 cm處離斷直腸。于臍部trocar處作一長(zhǎng)約3 cm的切口取出、離斷乙狀結(jié)腸腸管，取走標(biāo)本。結(jié)腸近端置入強(qiáng)生圓形吻合器29蘑菇頭，擴(kuò)肛后自肛門導(dǎo)入吻合器，與遠(yuǎn)端腸管完成吻合，倒刺線在吻合口處加強(qiáng)縫合。大量蒸餾水沖洗腹腔，未見出血灶，放置粘連平預(yù)防術(shù)后腸粘連。左下腹操作孔置入腹腔引流管，置于腹腔吻合口附近，腹壁固定?？p合關(guān)閉腹膜、前鞘及切口。術(shù)程順利，術(shù)中出血約3 mL，未輸血，切除標(biāo)本送病理。

術(shù)后病理示：①“乙狀結(jié)腸腫塊ESD切除”術(shù)后，黏膜缺損區(qū)周圍見多量急慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)伴灶性壞死，其余腸黏膜未見特殊改變;②標(biāo)本兩側(cè)切緣、下切緣及放射狀切緣均未見癌組織殘留;③查及腸管周淋巴結(jié)2/27枚見癌轉(zhuǎn)移;另外“腸系膜下”淋巴結(jié)0/2枚未見癌轉(zhuǎn)移。病理分期（AJCC第8版）：ⅢA（pT1N1bcM0）（圖5）。根據(jù)患者術(shù)后病理結(jié)果，與患者及家屬討論后，擬于術(shù)后4周開始行CapeOx輔助化療。

3 討論

一般認(rèn)為50%以上的結(jié)直腸癌由腺瘤演變而來，即典型的“腺瘤-黏膜內(nèi)癌（早癌）-浸潤(rùn)癌”進(jìn)展趨勢(shì)，有研究報(bào)道腺瘤癌變率為 2.9%～9.4%[5-6]。早期結(jié)直腸癌（T1）是指腫瘤浸潤(rùn)局限于黏膜下層，未累及固有肌層，與LNM無關(guān)。對(duì)于結(jié)腸腺瘤和部分T1期結(jié)腸腺癌，CSCO指南建議可采用內(nèi)鏡下治療。由于T1期結(jié)腸癌存在約15%的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而內(nèi)鏡下局部切除無法明確判斷淋巴結(jié)狀態(tài)，故SM癌的治療存在一定爭(zhēng)議，需要更具體的標(biāo)準(zhǔn)來規(guī)范內(nèi)鏡術(shù)后是否需要追加根治性手術(shù)或其他治療措施。

日本指南建議對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)T1期結(jié)直腸癌進(jìn)行無手術(shù)監(jiān)測(cè)[7]。CSCO指南也建議，在T1期SM癌內(nèi)鏡治療后，如果滿足標(biāo)本完整切除，切緣陰性，且組織學(xué)特征良好（如1或2級(jí)分化，無血管、淋巴管浸潤(rùn)）等條件，提示預(yù)后良好，可進(jìn)行術(shù)后觀察：①定期行結(jié)腸鏡檢查，同時(shí)需檢測(cè)癌胚抗原（CEA）、腹部超聲、胸部和腹部 CT;②若切緣無法判斷陰性還是陽性時(shí)，建議在3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)查內(nèi)鏡;③如果切緣陰性，可以在1年內(nèi)復(fù)查腸鏡。但在某些西方國家，T1期癌通常不分亞組，一般建議行額外的手術(shù)切除。而一些回顧性研究顯示[8-9]，對(duì)所有內(nèi)鏡術(shù)后的T1期腫瘤進(jìn)行額外手術(shù)切除并沒有明顯獲益。為避免不必要的切除術(shù)，CSCO指南指出以下因素是預(yù)后不良的指征，需要追加結(jié)腸癌根治術(shù)和區(qū)域淋巴結(jié)清掃：①標(biāo)本破碎;②切緣未能評(píng)估或陽性（距切緣1 mm內(nèi)存在腫瘤或電刀切緣可見腫瘤細(xì)胞）;③具有預(yù)后不良的組織學(xué)特征（包括3或4級(jí)分化、黏膜下深層浸潤(rùn)、血管和/或淋巴管浸潤(rùn)）。

針對(duì)結(jié)直腸癌內(nèi)鏡治療后是否需要追加根治性手術(shù)問題也引起了學(xué)術(shù)界的探討。穆桂玲[10]通過對(duì)接受內(nèi)鏡切除術(shù)的T1期結(jié)直腸癌（Colorectalcancer，CRC）患者進(jìn)行回顧性分析后提出如下建議：內(nèi)鏡術(shù)后追加手術(shù)指征為腫瘤邊緣垂直（陽性）、黏膜下深層浸潤(rùn)、淋巴管或靜脈浸潤(rùn)、分化較差（分化較差的腺癌、印戒細(xì)胞癌和黏液癌）以及高等級(jí)腫瘤出芽。具體如下：①無追加手術(shù)指征患者，腸鏡檢查確認(rèn)是否存在局部復(fù)發(fā);②低風(fēng)險(xiǎn)患者（只存在黏膜下深層浸潤(rùn)危險(xiǎn)因素）可不追加手術(shù)，但必須通過CT和結(jié)腸鏡檢查隨訪是否發(fā)生轉(zhuǎn)移;③高風(fēng)險(xiǎn)患者（存在黏膜下深層浸潤(rùn)1種或多種其他危險(xiǎn)因素），復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，建議行追加手術(shù);④特別的是，強(qiáng)烈建議對(duì)非外生型高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行追加手術(shù)。此外，金黑鷹[11]也指出，對(duì)確保是T1期腫瘤的患者，只要內(nèi)鏡下完整切除、切緣和基底無殘余腫瘤、通過胸腹部CT排除遠(yuǎn)處和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無危險(xiǎn)因素如低分化腺癌、腫瘤侵犯淋巴管或神經(jīng)，就不需要追加手術(shù)。同時(shí)也提到，對(duì)于分次切除的較大腸息肉，如果發(fā)現(xiàn)息肉癌變，建議進(jìn)行手術(shù)切除。而曹益晟等[12]則通過研究發(fā)現(xiàn)抬舉征陰性、腫瘤位于結(jié)腸近側(cè)、隆起型和分塊切除是影響內(nèi)鏡切除后行根治性切除的重要因素。由于結(jié)腸癌根治手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大、創(chuàng)傷嚴(yán)重、并發(fā)癥較多，因此需要進(jìn)行仔細(xì)、全面地評(píng)估以確定是否追加根治性手術(shù)，避免行不必要的手術(shù)增加患者健康和經(jīng)濟(jì)等方面的負(fù)擔(dān)。

結(jié)直腸癌主要通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提高術(shù)中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率，確保淋巴結(jié)的清掃數(shù)目（結(jié)腸癌NCCN指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)至少清掃12枚或以上的淋巴結(jié)才能對(duì)腸癌進(jìn)行有效分期[13]），才能實(shí)現(xiàn)滿意的手術(shù)效果?；诖?，納米碳染色作為結(jié)直腸癌手術(shù)中常用的跟蹤技術(shù)，應(yīng)用于臨床。納米碳具有高度的淋巴系統(tǒng)趨向性，向結(jié)直腸腫瘤周圍組織中注射納米碳后，其不會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，而進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，滯留積聚到腫瘤局部淋巴結(jié)并染黑，易于與周圍組織分辨[14]。多項(xiàng)研究表明[4，15-16]，腹腔鏡手術(shù)前應(yīng)用納米碳淋巴染色技術(shù)可提高平均淋巴結(jié)檢出枚數(shù)，特別是直徑<5 mm的微小淋巴結(jié)檢出數(shù)量，避免在淋巴清掃過程中的漏檢現(xiàn)象，并有助于縮短術(shù)中尋找淋巴結(jié)的時(shí)間，提高手術(shù)效率。因其操作簡(jiǎn)便、安全有效、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢(shì)，納米碳在腹腔鏡手術(shù)中應(yīng)用效果較好，但也存在并發(fā)癥[15]：①腹腔內(nèi)溢出，使視野模糊，手術(shù)難度增加;②代謝周期較長(zhǎng)，不能排除對(duì)肝、脾、腎等其他器官造成損害;③對(duì)淋巴結(jié)染色為非特異性;④缺乏明確的指南或標(biāo)準(zhǔn)來指導(dǎo)使用等。

本例患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院和本院兩次腸鏡檢查及病理診斷結(jié)果不一致，提示因醫(yī)療技術(shù)水平不同，不同診療機(jī)構(gòu)的腸鏡及病理結(jié)果存在差異，低級(jí)別醫(yī)院可能存在腸鏡報(bào)告結(jié)果不準(zhǔn)確的可能性，要辨證看待。為準(zhǔn)確判斷腫瘤分期，指導(dǎo)手術(shù)及術(shù)后治療措施，需要內(nèi)鏡觀察與其他檢查手段相結(jié)合，如超聲內(nèi)鏡或取多點(diǎn)活檢等以確定可能的浸潤(rùn)深度。中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）[17]也推薦，直腸腔內(nèi)超聲用于早期直腸癌（T2期及以下）分期診斷。該患者在我院行ESD手術(shù)時(shí)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤基底部剝離時(shí)與肌層緊密連接，提示腫瘤可能浸潤(rùn)至固有肌層;同時(shí)病理診斷為乙狀結(jié)腸管狀腺癌（中-高分化），大體分型：隆起型（0-I sp），且癌組織毀損式浸潤(rùn)黏膜下層，脈管內(nèi)見癌栓。根據(jù)上述情況，患者有追加乙狀結(jié)腸癌根治性手術(shù)的指征?；颊咝g(shù)前注射納米碳示蹤劑，術(shù)中清晰可見腸系膜下動(dòng)脈根部、結(jié)腸腫瘤漿膜表面和周圍腸系膜納米碳標(biāo)記的淋巴結(jié)，縮短術(shù)中尋找淋巴結(jié)的時(shí)間。術(shù)后病理示標(biāo)本兩側(cè)切緣、下切緣及放射狀切緣均未見癌組織殘留;腸周淋巴結(jié)2/27枚見癌轉(zhuǎn)移，另送“腸系膜下”淋巴結(jié)0/2枚未見癌轉(zhuǎn)移，可見納米碳染色大大提高了淋巴結(jié)的檢出率。對(duì)該患者的術(shù)前判斷、手術(shù)過程及淋巴結(jié)清掃等均達(dá)到較理想的效果，將繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行隨訪，觀察長(zhǎng)期預(yù)后。

綜上所述，隨著人們生活水平的提高和診斷技術(shù)的進(jìn)步，結(jié)直腸癌的臨床發(fā)病率和死亡率逐年升高。內(nèi)鏡下切除治療腺瘤和部分早期結(jié)直腸癌已得到專家認(rèn)可，被寫入指南。當(dāng)存在內(nèi)鏡術(shù)后切除標(biāo)本破碎、切緣未能評(píng)估或陽性、黏膜下深層浸潤(rùn)（>1000 μm）、分化程度差、高等級(jí)腫瘤出芽、血管或淋巴管浸潤(rùn)等危險(xiǎn)因素時(shí)，考慮追加根治性手術(shù)。目前有多種方式可用于對(duì)腫瘤及淋巴結(jié)定位，納米碳因其易操作、易觀察、安全有效已成為最常用的定位手段之一。但尚缺乏明確的指南來規(guī)范臨床中納米碳的使用，有待進(jìn)一步的研究。

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（收稿日期：2020-07-31）