輕型腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓治療的有效性和安全性

王博 付群穎 王志成

[摘要] 目的 探討靜脈溶栓治療輕型腦卒中患者的有效性和安全性。 方法 回顧性分析2017年12月至2019年12月收治于我院的發(fā)病4.5 h內、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤5分的輕型缺血性腦卒中患者95例，其中溶栓組45例，未溶栓組50例。比較兩組患者基線資料、ΔNIHSS（入院NIHSS評分-出院NIHSS評分）、出院時改良Rankin′s量表評分（mRS）、90 d隨訪時mRS評分判斷預后，同時比較兩組治療相關并發(fā)癥發(fā)生率，并分析其安全性。 結果 兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。溶栓組患者ΔNIHSS高于未溶栓組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;溶栓組患者出院時mRS評分0～2分者多于未溶栓組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;溶栓組患者90 d mRS評分0～2分者多于未溶栓組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。溶栓組患者發(fā)生治療相關并發(fā)癥4例，均為溶栓過程中牙齦出血，發(fā)生率為8.89%;未溶栓組患者均未發(fā)生治療相關出血并發(fā)癥，發(fā)生率為0.00%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組患者均未出現顱內出血、消化道出血等嚴重并發(fā)癥。溶栓組死亡率為2.22%，未溶栓組死亡率為2.00%，兩組患者死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 阿替普酶靜脈溶栓治療輕型腦卒中患者是可以獲益的，并不增加顱內出血等嚴重不良事件的發(fā)生率及死亡率，安全性好。

[關鍵詞] 輕型腦卒中;靜脈溶栓;阿替普酶;安全性

[Abstract] Objective To explore the efficacy and safety of intravenous thrombolysis with alteplase in the treatment of patients with mild stroke. Methods Ninety-five mild ischemia with a score of ≤5 on the National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS） within 4.5 hours of onset in our hospital from December 2017 to December 2019 were retrospectively analyzed， including 45 in the thrombolysis group and 50 in the non-thrombolysis group. Baseline data， ΔNIHSS （admission NIHSS score-discharge NIHSS score）， modified Rankin′s scale score（mRS） at discharge， mRS score at 90 days follow-up were used to judge the prognosis. The treatment-related complications occurred between the two groups were compared. Its safety was analyzed. Results There was no significant difference in baseline data between the two groups. The ΔNIHSS（admission NIHSS score-discharge NIHSS score） of the thrombolysis group was higher than that of the non-thrombolysis group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The patients with mRS score of 0 to 2 points in the thrombolysis group on discharge were more than those in non-thrombolysis group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Patients with a 90-day mRS score of 0-2 in the thrombolysis group were more than those in the non-thrombolysis group， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. There were 4 cases of treatment-related complications in the thrombolysis group， all of which were bleeding gums during thrombolysis， and the incidence rate was 8.89%. None of the patients in the thrombolysis group had treatment-related bleeding complications， with the incidence rate of 0.00%， and the difference between the two It was statistically significant（P<0.05）. There were no serious complications such as intracranial hemorrhage and gastrointestinal bleeding in both groups. The mortality rate in the thrombolysis group was 2.22%， and the mortality rate in the non-thrombolytic group was 2.00%. There was no statistically significant difference in mortality between the two groups（P>0.05）. Conclusion Intravenous thrombolysis with alteplase can benefit patients with mild stroke. It does not increase the incidence and mortality of serious adverse events such as intracranial hemorrhage， and is safe.

[Key words] Mild stroke; Intravenous thrombolysis; Alteplase; Safety

在我國輕型腦卒中（Minor stroke）是臨床常見的缺血性腦卒中類型，約占缺血性腦卒中的46.4%。一般指癥狀較輕，僅表現為輕度神經功能缺損的急性缺血性卒中，但至今仍無統(tǒng)一標準。2016年《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》指出，根據以往臨床研究結果，輕型卒中可定義為：①NIHSS評分≤3分;②NIHSS評分≤5分;③mRS評分≤3分中的任意一種[1]。國內外指南均提出，靜脈溶栓是目前發(fā)病4.5 h內的急性缺血性腦卒中最為有效的治療手段。而輕型腦卒中由于入院時癥狀較輕，以往認為其預后較好，且擔心靜脈溶栓后出血轉化，此類患者靜脈溶栓率并不高[1-2]。近年來越來越多的證據表明，輕型腦卒中患者也可受益于靜脈溶栓治療。本研究通過回顧性分析探討輕型腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓治療的有效性及安全性。現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年12月至2019年12月收治于我院高級卒中中心的發(fā)病4.5 h內的急性輕型缺血性腦卒中患者95例。納入標準：①所有患者診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中急性腦梗死的診斷標準[3];②入院時NIHSS評分≤5分，其中意識狀態(tài)選項為0分;③溶栓患者需符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》關于4.5 h內急性缺血性卒中患者阿替普酶靜脈溶栓治療的適應證;④患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。按是否接受阿替普酶靜脈溶栓治療將95例患者分為溶栓組和未溶栓組，其中溶栓組45例，未溶栓組50例。排除標準：①溶栓組患者排除溶栓禁忌證者;②既往存在卒中病史且NIHSS評分>5分，經治療遺留后遺癥，此次發(fā)病前改良Rankin′s量表（mRS）評分>2分者;③存在嚴重心、肝、腎臟及血液系統(tǒng)疾病者;④未經系統(tǒng)治療自動退院者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法? 溶栓組給予阿替普酶（商品名：愛通立，德國勃林格殷格翰公司，規(guī)格：50 mg/支或20 mg/支的干粉制劑）0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg，其中10%在1 min內靜脈推注，其余90%在隨后1 h內靜脈泵入。溶栓過程中記錄有無不良反應，溶栓24 h后復查頭CT，記錄有無顱內出血，除外顱內出血后予患者阿司匹林腸溶片200 mg，1次/d 口服，出院后改為100 mg，1次/d 口服。未溶栓組NIHSS評分≤3分者首日口服阿司匹林腸溶片（100 mg）+氯吡格雷（300 mg），次日開始口服阿司匹林（100 mg）+氯吡格雷（75 mg），1次/d，3周后改為出院后100 mg，1次/d 口服;3分

1.2.2 資料收集? 收集患者基線資料及臨床資料，并比較其差異?；€資料包括年齡、性別、個人史（吸煙史、飲酒史）、既往史（腦血管病、高血壓病、糖尿病、心血管病）等;臨床資料包括入院NIHSS評分、出院NIHSS評分、出院mRS評分、90 d后隨訪mRS評分、住院時間、有無治療相關并發(fā)癥（牙齦出血、顱內出血、消化道出血等），并計算ΔNIHSS（入院NIHSS評分-出院NIHSS評分）。

1.3療效評價標準

比較兩組患者治療后NIHSS評分減分情況ΔNIHSS（入院NIHSS評分-出院NIHSS評分）;比較出院時及90 d后隨訪時mRS評分。mRS評分為0～2分，良好;mRS評分為3～6分，結局不良[4]。

1.4安全性評價

比較兩組患者治療相關并發(fā)癥（牙齦出血、顱內出血、消化道出血等）的發(fā)生率;比較兩組患者90 d后病死率。

1.5統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行分析，各組數據均進行正態(tài)性檢驗。符合正態(tài)分布計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;不符合正態(tài)分布計量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗;計數資料以[n（%）]表示，采用交叉表χ2檢驗，如理論頻數≤5，采用Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

溶栓組與未溶栓組患者入院時基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組患者療效及安全性評價指標比較

2.2.1 兩組患者療效比較? 兩組患者入院NIHSS評分及住院時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;溶栓組患者ΔNIHSS高于未溶栓組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;溶栓組患者出院時mRS評分0～2分者多于未溶栓組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;溶栓組患者90 d mRS評分0～2分者多于未溶栓組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2.2 兩組患者安全性評價? 溶栓組患者發(fā)生治療相關并發(fā)癥4例，均為溶栓過程中牙齦出血，經對癥治療治愈，發(fā)生率為8.89%;未溶栓組患者均未發(fā)生治療相關出血并發(fā)癥，發(fā)生率為0.00%，兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組患者均未出現顱內出血、消化道出血等嚴重并發(fā)癥。溶栓組患者90 d時回訪，1例患者因再發(fā)大面積腦梗死死亡，死亡率為2.22%，未溶栓組患者90 d時回訪，1例患者因心源性猝死死亡，死亡率為2.00%，兩組患者死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

3討論

缺血性腦卒中在我國發(fā)病率很高，同時具有高致殘、高死亡及高復發(fā)的特點，早發(fā)現、早治療可以改善患者的臨床預后，提高患者生存質量，為家庭及社會減輕負擔。目前相關循證醫(yī)學證據表明，4.5 h內靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中最為有效的治療手段。對于輕型腦卒中的治療，以往認為輕型腦卒中是一良性疾病過程，病情能自發(fā)好轉而不致殘，且溶栓治療療效不確定，而溶栓治療可能出現出血轉化反而會加重病情，風險大于獲益，因而此類患者往往不接受或臨床醫(yī)師不愿給予溶栓治療[5-6]。近年來越來越多的研究發(fā)現，輕型腦卒中的結局并不如想象的那么“美好”，約有30%的患者遺留不同程度的殘疾，也已經有越來越多的醫(yī)生嘗試通過靜脈溶栓治療來減少這種情況的發(fā)生[2]。

現有關于輕型腦卒中的治療均以內科藥物治療為主，包括靜脈溶栓、雙重抗血小板聚集、丁苯酞及尤瑞克林等改善循環(huán)的藥物[7-9]。其中所熟知的CHANCE研究結果顯示，對于發(fā)病24 h內的非心源性輕型腦卒中患者，雙抗治療能夠顯著減少90 d的卒中發(fā)生風險，未增加出血風險，且雙抗治療的獲益可持續(xù)1年，未出現心血管病雙抗治療中常見的氯吡格雷停藥后反跳現象[9]。也有越來越多的病例對照研究表明，輕型腦卒中可以受益于溶栓治療[10]。Ahmed等[11]分析SITS-ISTR研究中的23 942例靜脈溶栓患者，其中NIHSS≤5分的患者共2656例，結果顯示無論是3 h內還是3.0～4.5 h靜脈溶栓治療，患者均可獲益，預后良好比例極高且不良事件發(fā)生率很低。目前，美國心臟協會/美國卒中協會（AHA/ASA）發(fā)布的《2019急性缺血性卒中早期管理指南》對輕型腦卒中給出了新的推薦意見：①對于發(fā)病3 h內的輕度有致殘風險癥狀的患者，阿替普酶靜脈溶栓是合理的（Ⅰ級推薦，B級證據）;②對于發(fā)病3.0～4.5 h的輕度有致殘風險癥狀的患者，阿替普酶靜脈溶栓治療是合理的，應評估治療的風險及獲益（Ⅱb級推薦，B級證據）;③對于發(fā)病3 h內的輕度非致殘風險患者（NIHSS評分為0～5分），不推薦阿替普酶靜脈溶栓治療（Ⅲ級推薦，B級證據）;④對于發(fā)病3.0～4.5 h的輕度非致殘風險患者，不推薦阿替普酶靜脈溶栓治療（Ⅲ級推薦，C級證據）[12]?？梢?，阿替普酶靜脈溶栓治療對于輕型腦卒中患者特別是有致殘風險癥狀的輕型腦卒中患者是有必要的，但對于非致殘癥狀的輕型腦卒中患者尚需更多的循證醫(yī)學證據。本研究結果顯示，溶栓組患者治療后NIHSS評分降分情況（ΔNIHSS）、出院時預后良好（mRS評分為0～2分）患者比例均高于未溶栓組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;溶栓組患者90 d預后良好（mRS評分為0～2分）患者比例亦高于未溶栓組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。提示對于輕型腦卒中患者靜脈溶栓治療是有效的，可以改善預后。

輕型腦卒中溶栓率不高的一個主要原因是靜脈溶栓治療存在出血風險、特別是存在發(fā)生癥狀性顱內出血的風險。Khatri等[13]針對阿替普酶治療輕型腦卒中患者進行一項隨機、雙盲、多中心臨床試驗—PRISMS研究，該研究提示，對于NIHSS評分≤5分的非致殘性輕型腦卒中患者，阿替普酶溶栓可能并不能帶來明顯獲益，還會增加癥狀性顱內出血的風險，但由于此研究提前終止，未能得出明確的結論。Rajajee等[14]的研究結果表明，NIHSS評分≤5分與>5分患者靜脈溶栓治療后顱內出血率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。國內黃翚等[15]的研究結果表明，輕型卒中患者超急性期靜脈溶栓治療較非溶栓組患者可增加90 d預后良好率，但兩組出血事件比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），該研究認為無論伴或不伴致殘性卒中癥狀，對于符合適應證的輕型缺血性卒中患者應用靜脈溶栓治療可能安全、有效。楊江勝等[16]的研究中溶栓組患者僅1例發(fā)生無癥狀性顱內出血，未發(fā)生癥狀性腦出血及死亡。施國文等[6]的研究顯示，溶栓后總顱內出血率為 4.76%，輕型腦卒中溶栓未發(fā)生顱內出血，該研究認為臨床癥狀越重，越容易發(fā)生溶栓后出血轉化。本研究結果顯示，溶栓組患者僅有4例在溶栓過程中發(fā)生牙齦出血，雖差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但此不良事件相對較輕，且經對癥治療后均未造成嚴重后果。兩組患者均未發(fā)生顱內出血、消化道出血等嚴重不良事件。本研究結果還顯示，90 d隨訪時溶栓組1例患者因再發(fā)大面積腦梗死死亡，死亡率為2.22%，未溶栓組1例患者因心源性猝死死亡，死亡率為2.00%，兩組患者死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。因此，阿替普酶靜脈溶栓治療輕型腦卒中是安全的。

綜上所述，阿替普酶靜脈溶栓治療輕型腦卒中患者可以獲益，雖有不良事件發(fā)生，但并不增加顱內出血等嚴重不良事件的發(fā)生率及死亡率，安全性好。但本研究是基于以往數據的回顧性分析，總體上入組患者入院NIHSS評分相較其他研究略高，需進一步擴大樣本量，根據是否有致殘風險及不同病因分組進行更為科學嚴謹的前瞻性隨機對照研究，為輕型腦卒中患者靜脈溶栓治療與否提供更為合理的依據。

[參考文獻]

[1] 王伊龍，趙性泉，劉新峰，等.高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南[J].中國卒中雜志，2016，11（6）：481-491.

[2] 郭巖，林亞楠，孫曉培，等.輕型腦卒中的靜脈溶栓治療進展[J].中華神經醫(yī)學雜志，2018，17（11）：1177-1180.

[3] 中華醫(yī)學會神經病學分會，中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2018[J].中華神經科雜志，2018，51（9）：666-682.

[4] 宋程光，劉長喜，曹群，等.阿替普酶靜脈溶栓治療急性輕型缺血性腦卒中的療效分析[J].中國醫(yī)科大學學報，2019，48（2）：184-187.

[5] 時蒙蒙，閆福玲，姬海超，等.輕型缺血性腦卒中早期神經功能惡化的基線預測因素[J].臨床神經病學雜志，2015，28（5）：345-348.

[6] 施國文，林巖，金海峰，等.輕型急性缺血性卒中溶栓治療的療效及安全性研究[J].中風與神經疾病雜志，2018， 35（7）：599-602.

[7] 楊玲，刁珊珊，丁意平，等.負荷劑量氯吡格雷治療輕型缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的作用及機制[J].中華醫(yī)學雜志，2019，99（5）：349-353.

[8] 柯炬峰，盧美麗，陳鳳珠，等.尤瑞克林治療輕型急性腦梗死臨床分析[J].中國實用神經疾病雜志，2019，22（1）：28-33.

[9] Wang Y，Wang Y，Zhao X，et al.Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J].N Engl J Med，2013，369（14）：1376-1377.

[10] Khatri P，Tayama D，Cohen G，et al.Effect of intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator in patients with mild stroke in the third international stroke trial-3：Post hoc analysis[J].Stroke，2015，46（8）：2325-2327.

[11] Ahmed N，Wahlgren N，Grond M，et al.Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after an acute stroke：An updated analysis from SITS-ISTR[J].Lancet Neurol，2010，9（9）：866-874.

[12] Powers WJ，Rabinstein AA，Ackerson T，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke：A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2019，50（12）：e344-e418.

[13] Khatri P，Kleindorfer DO，Devlin T，et al.Effect of alteplasevs aspirin on functional outcome for patients with acute ischemic stroke and minor nondisabling neurologic deficits：The PRISMS randomized clinical trial[J].JAMA，2018，320（2）：156-166.

[14] Rajajee V，Kidwell C，Starkman S，et al.Early MRI an outcomes of untreated patients with mild or improving ischemic stroke[J].Neurology，2006，67（6）：980-984.

[15] 黃翚，陳浩揚，楊勇，等.輕型缺血性卒中患者靜脈溶栓的療效分析[J].中國腦血管病雜志，2019，16（5）：231-236.

[16] 楊江勝，朱祖福，高志強，等.早期靜脈溶栓治療急性輕型缺血性卒中的療效觀察[J].臨床神經病學雜志，2017， 30（4）：303-305.

（收稿日期：2020-06-28）