通絡(luò)地龜湯對糖尿病腎?、羝诨颊叻氰夹脱獕汉湍蜮c排泄及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的影響研究

龐欣欣，石秀杰，張雅歌，彭紫凝，邢玉鳳，韓佳瑞*

據(jù)統(tǒng)計，目前全球糖尿病患者數(shù)量約為4.15億，預(yù)計到2040年全球糖尿病患者數(shù)量將增加至6.42億。近年來我國糖尿病患病率不斷升高，并成為世界第二糖尿病大國［1］。糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病患者主要微血管并發(fā)癥之一，有研究表明20%～40%的糖尿病患者可能會進展為DKD［2］。目前，臨床尚缺乏有效治療DKD的手段，即使經(jīng)過規(guī)范治療，也仍有近1/3的DKD患者進入腎臟替代治療階段［3］。

正常人血壓具有一定晝夜節(jié)律變化，血壓一般會在夜間睡眠時較清醒時下降10%～20%，呈杓型。既往研究表明，非杓型血壓與糖尿病患者腎小球濾過率下降密切相關(guān)，并會加速蛋白尿的產(chǎn)生，可能是導(dǎo)致DKD進展的重要原因［4-5］；DKD患者血壓晝夜節(jié)律改變多表現(xiàn)為非杓型，并可導(dǎo)致更嚴重的靶器官損傷和心血管事件［6］?，F(xiàn)階段，臨床主要通過不同時間給藥或分次給藥來改善血壓晝夜節(jié)律，但整體療效欠佳［7］。

本研究背景：

糖尿病腎病是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，非杓型血壓是糖尿病腎病患者腎功能惡化的獨立危險因素，但目前尚缺乏有效干預(yù)措施。中醫(yī)藥治療糖尿病腎病及非杓型血壓具有一定優(yōu)勢，但關(guān)于中醫(yī)藥干預(yù)糖尿病腎病患者非杓型血壓的研究尚缺乏。

本研究創(chuàng)新性及價值：

本研究基于中醫(yī)學(xué)理論，首次探討了全國名老中醫(yī)張炳厚教授經(jīng)驗方“通絡(luò)地龜湯”對糖尿病腎?、羝诨颊叻氰夹脱獕?、尿鈉排泄及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的影響，結(jié)果證實在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用通絡(luò)地龜湯有利于改善糖尿病腎?、羝诨颊吣I功能，降低患者夜間血壓、血壓變異性、非杓型血壓比例，提高患者杓型血壓逆轉(zhuǎn)率及24 h尿鈉排泄，逆轉(zhuǎn)患者非杓型血壓，這為通絡(luò)地龜湯用于治療糖尿病腎病Ⅳ期患者提供了新證據(jù)。

中醫(yī)學(xué)理論認為，人體一切生命活動應(yīng)與外界環(huán)境變化保持一致，血壓晝夜節(jié)律變化是自然界陰陽二氣盛衰變化的一種體現(xiàn)。目前，多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認為非杓型血壓的主要病機為陰陽失調(diào)、氣血逆亂，并常伴有瘀血［8-9］，因此養(yǎng)陰、活血類中藥常被用于改善非杓型血壓［10-11］，而在改善DKD患者非杓型血壓方面，中藥也具有一定優(yōu)勢［8］。通絡(luò)地龜湯是全國名老中醫(yī)張炳厚教授根據(jù)DKD之“陰虛”“血瘀” 病機結(jié)合其經(jīng)驗方“地龜湯類方”所擬，旨在立“養(yǎng)陰通絡(luò)、調(diào)和陰陽”之法而論治DKD。本研究為隨機對照試驗，旨在探討通絡(luò)地龜湯對DKD Ⅳ期患者非杓型血壓、尿鈉排泄及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月—2020年3月在河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）腎病科、內(nèi)分泌科門診就診或住院的DKD Ⅳ期患者80例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組40例。兩組患者性別、年齡、糖尿病病程、體質(zhì)指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）倫理委員會批準（倫理審批件號：KYLL20181018010），所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 診斷標(biāo)準

1.2.1 DKD的西醫(yī)診斷及分期標(biāo)準 DKD的西醫(yī)診斷參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［12］中的DKD診斷標(biāo)準，即糖尿病合并以下任何一種情況：（1）白蛋白尿：在近3～6個月內(nèi)重復(fù)檢查尿白蛋白/肌酐比值（UACR），3次中有2次≥30 mg/g，并排除感染等因素；（2）估算腎小球濾過率（eGFR）下降：eGFR＜60 ml·min-1·1.73（m2）-1；（3）排除非糖尿病性腎病。DKD的分期參考Mogensen分期標(biāo)準［13］，以尿蛋白陽性、24 h尿蛋白定量＞500 mg/24 h為DKD Ⅳ期。

1.2.2 DKD的中醫(yī)診斷標(biāo)準 DKD的中醫(yī)診斷參照中華中醫(yī)藥學(xué)會糖尿病分會于2011年制定的《糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準》［14］，具備陰虛證和血瘀證1項主癥兼2項次癥及陰虛證或血瘀證舌脈者即可診斷，其中陰虛證主癥包括口干欲飲、易饑多食、心煩失眠、尿頻、便秘，次癥包括急躁易怒、面紅目赤、心悸怔忡、頭暈?zāi)垦?，舌脈表現(xiàn)為舌紅、苔黃，脈弦數(shù)或弦滑數(shù)；血瘀證主癥包括肢體麻痛、胸痹心痛、唇紫暗，次癥包括手足紫暗、中風(fēng)偏癱，舌脈表現(xiàn)為舌紫暗或有瘀斑、舌下青筋顯露、苔薄，脈澀不利。

1.2.3 非杓型血壓的診斷標(biāo)準 非杓型血壓的診斷參照《2018年歐洲動脈高血壓管理指南》［15］中的非杓型血壓診斷標(biāo)準，即夜間（22：00～次日06：00）血壓下降百分率＜10%。血壓下降百分率=（日間血壓平均值-夜間血壓平均值）/日間血壓平均值×100%。

1.3 納入與排除標(biāo)準 納入標(biāo)準：（1）年齡18～75歲；（2）近3個月內(nèi)血糖控制穩(wěn)定，糖化血紅蛋白水平≤9%。排除標(biāo)準：（1）繼發(fā)性高血壓；（2）正在行規(guī)律血液透析；（3）嚴重抑郁、焦慮、失眠；（4）正在服用糖皮質(zhì)激素；（5）低鈉血癥；（6）合并急性心力衰竭、急性心肌梗死、急性腦梗死及呼吸衰竭等且病情不穩(wěn)定。

1.4 治療方法 參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》，對照組患者采用西醫(yī)常規(guī)治療，包括糖尿病教育、飲食控制、降糖、降壓、調(diào)脂等，并結(jié)合患者腎功能單獨或聯(lián)合用藥，其中降糖藥物涉及鹽酸二甲雙胍（中美上海施寶貴制藥有限公司，國藥準字H20023370）、達格列凈（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，國藥準字H20170206）、阿卡波糖（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字H19990205）、磷酸西格列汀（Merck Sharp＆Dohme Pty Ltd，國藥準字J20120058）、甘精胰島素注射液〔賽諾菲安萬特（北京）制藥有限公司，國藥準字J20120031〕、門冬胰島素30注射液（丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20100037）；降壓藥物涉及纈沙坦（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20051350）、苯磺酸左旋氨氯地平〔施慧達藥業(yè)集團（吉林）有限公司，國藥準字H19991083〕；調(diào)脂藥物主要為阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408）。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用通絡(luò)地龜湯治療，1劑/d。通絡(luò)地龜湯藥物組成：（熟）地黃20 g，龜板30 g（先煎），（燙）水蛭12 g，（生）黃芪20 g，（全）當(dāng)歸30 g，（酒）大黃15 g，澤瀉10 g，生甘草6 g；加水400 ml濃煎至100 ml，裝袋，分早晚兩次口服。兩組患者療程均為8周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 腎功能指標(biāo)、糖化血紅蛋白 分別于治療前后采集所有患者晨起空腹靜脈血5 ml，置于抗凝管內(nèi)并在室溫下以3 000 r/min的速率離心5 min（離心半徑13.5 cm），取上層血清，采用全自動生化分析儀檢測腎功能指標(biāo)（血肌酐、尿素氮、eGFR）、糖化血紅蛋白。同時收集所有患者治療前后常規(guī)膳食24 h尿液，檢測24 h尿蛋白定量。

1.5.2 24 h動態(tài)血壓 分別于治療前后使用美國Meditech Ltd.24 h動態(tài)血壓監(jiān)測系統(tǒng)（24-hour ambulatory blood pressure measurement，ABPM）監(jiān)測所有患者24 h動態(tài)血壓。監(jiān)測時將袖帶束于患者右上臂，需不間斷監(jiān)測24 h，其中夜間（22：00～次日6：00）每20 min自動充氣測壓并記錄1次，日間（6：00～22：00）每30 min自動充氣測壓并記錄1次。以總記錄時間不少于24 h且有效測量次數(shù)占總測量次數(shù)的比例＞80%為有效數(shù)據(jù)，儀器自動分析24 h平均收縮壓（24 hSBP）、24 h平均舒張壓（24 hDBP）、日間平均收縮壓（dSBP）、日間平均舒張壓（dDBP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）。

1.5.3 血壓變異性 根據(jù)24 h動態(tài)血壓分析血壓變異性，包括24 h平均收縮壓變異性（24 hSBPCV）、24 h平均舒張壓變異性（24 hDBPCV）、日間收縮壓變異性（dSBPCV）、日間舒張壓變異性（dDBPCV）、夜間收縮壓變異性（nSBPCV）、夜間舒張壓變異性（nDBPCV）。血壓變異性（CV）=血壓標(biāo)準差/血壓平均值×100%。

1.5.4 非杓型血壓比例及杓型血壓逆轉(zhuǎn)率 根據(jù)24 h動態(tài)血壓計算兩組患者治療前后非杓型血壓比例。杓型血壓逆轉(zhuǎn)率根據(jù)nSBP下降率〔（dSBP-nSBP）/dSBP〕進行判斷，以nSBP下降率≥10%為杓型血壓逆轉(zhuǎn)，反之為杓型血壓未逆轉(zhuǎn)。

1.5.5 24 h尿鈉和血漿腎素、血管緊張素Ⅱ受體、醛固酮水平 收集所有患者治療前后常規(guī)膳食24 h尿液，采用離子電極法測定尿鈉并計算24 h尿鈉。同時采集所有患者治療前后晨起空腹靜脈血5 ml，置于抗凝管內(nèi)并在室溫下以3 000 r/min的速率離心5 min（離心半徑13.5 cm），采用北京北免東雅生物技術(shù)研究所提供的放射免疫分析試劑盒、GC-2016r放射免疫計數(shù)儀檢測血漿腎素、血管緊張素Ⅱ受體、醛固酮水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.5.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，方差齊時兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；方差不齊時兩組間比較采用t'檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腎功能指標(biāo)、糖化血紅蛋白 所有患者完成8周隨訪，無中途退出或脫落病例。兩組患者治療前血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量、eGFR、糖化血紅蛋白及治療后尿素氮、糖化血紅蛋白比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組患者治療后血肌酐、24 h尿蛋白定量降低，eGFR升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前相比，兩組患者治療后血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量、糖化血紅蛋白降低，eGFR升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)、糖化血紅蛋白比較（±s）Table 2 Comparison of pre- and post-treatment indicators of renal function and HbA1c between the two groups

表2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)、糖化血紅蛋白比較（±s）Table 2 Comparison of pre- and post-treatment indicators of renal function and HbA1c between the two groups

注：eGFR=估算腎小球濾過率

組別 例數(shù) 血肌酐（μmol/L）尿素氮（mmol/L）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值對照組 40 220.40±63.53 213.48±56.11 2.235 0.031 11.40±4.57 10.16±2.76 2.643 0.012觀察組 40 216.93±63.04 183.96±57.05 5.333 ＜0.001 11.06±4.36 9.40±2.16 3.505 0.001 t值 0.246 2.330 0.340 1.380 P值 0.807 0.022 0.734 0.172組別 24尿蛋白定量（mg/24 h） eGFR〔ml·min-1·（1.73 m2）-1〕 糖化血紅蛋白（%）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值對照組 1 465.25±745.58 1 347.13±592.00 2.495 0.017 36.00±8.44 42.33±8.91 -3.754 0.001 9.84±3.18 8.46±1.61 3.863 ＜0.001觀察組 1 410.68±699.44 1 089.55±473.51 4.794 ＜0.001 34.75±8.90 48.42±10.16 -6.830 ＜0.001 9.82±3.35 8.51±2.29 4.200 ＜0.001 t值 0.338 2.149 0.681 -2.838 0.017 -1.117 P值 0.737 0.035 0.498 0.006 0.986 0.907images/BZ_99_1398_2481_1420_2511.pngimages/BZ_99_1089_2848_1110_2877.pngimages/BZ_99_1694_2848_1716_2877.png

2.2 24 h動態(tài)血壓 兩組患者治療前24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP及治療后24 hSBP、dSBP、dDBP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組患者治療后24 hDBP、nSBP、nDBP降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前相比，兩組患者治療后24 hSBP、dSBP及觀察組患者治療后nSBP、nDBP降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者治療前后24 h動態(tài)血壓比較（±s，mm Hg）Table 3 Comparison of pre- and post-treatment 24 h ambulatory blood pressure between the two groups

表3 兩組患者治療前后24 h動態(tài)血壓比較（±s，mm Hg）Table 3 Comparison of pre- and post-treatment 24 h ambulatory blood pressure between the two groups

注：24 hSBP=24 h平均收縮壓，24 hDBP=24 h平均舒張壓，dSBP=日間平均收縮壓，dDBP=日間平均舒張壓，nSBP=夜間平均收縮壓，nDBP=夜間平均舒張壓

組別 例數(shù) 24 hSBP 24 hDBP dSBP治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值對照組 40 139±15 136±11 3.033 0.004 82±10 82±9 1.661 0.105 146±17 139±12 2.871 0.007觀察組 40 141±15 131±14 6.468 ＜0.001 82±9 78±7 0.293 0.771 145±15 138±8 2.842 0.007 t值 -0.478 1.857 -0.471 -2.129 0.254 0.187 P值 0.634 0.067 0.639 0.036 0.800 0.852組別 dDBP nSBP nDBP治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值對照組 84±7 82±8 1.431 0.160 135±13 132±14 1.072 0.290 77±7 76±6 0.738 0.465觀察組 85±9 84±8 0.512 0.612 136±12 124±8 7.124 ＜0.001 77±8 72±7 3.137 0.003 t值 -0.410 -1.301 -0.459 2.880 -0.268 2.211 P值 0.683 0.197 0.648 0.005 0.789 0.030images/BZ_100_1080_745_1101_775.pngimages/BZ_100_1659_745_1681_775.pngimages/BZ_100_1638_1072_1659_1102.pngimages/BZ_100_1000_1072_1022_1102.png

2.3 血壓變異性 兩組患者治療前24 hSBPCV、24 hDBPCV、dSBPCV、dDBPCV、nSBPCV、nDBPCV及治療后24 hSBPCV、24 hDBPCV、dSBPCV、dDBPCV比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組患者治療后nSBPV、nDBPV降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前相比，兩組患者治療后dSBPCV、nSBPCV及觀察組患者治療后24 hSBPCV、nDBPCV降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表4 兩組患者治療前后血壓變異性比較（±s，%）Table 4 Comparison of pre- and post-treatment blood pressure variability between the two groups

表4 兩組患者治療前后血壓變異性比較（±s，%）Table 4 Comparison of pre- and post-treatment blood pressure variability between the two groups

注：24 hSBPCV=24 h平均收縮壓變異性，24 hDBPCV=24 h平均舒張壓變異性，dSBPCV=日間收縮壓變異性，dDBPCV=日間舒張壓變異性，nSBPCV=夜間收縮壓變異性，nDBPCV=夜間舒張壓變異性

組別 例數(shù) 24 hSBPCV 24 hDBPCV dSBPCV治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值對照組 40 10.07±3.15 9.03±2.92 1.527 0.135 12.58±3.02 13.06±2.67 -0.734 0.467 12.09±2.38 10.44±2.42 3.418 0.001觀察組 40 10.65±3.26 7.94±2.49 4.271 ＜0.001 12.76±2.79 12.85±3.62 -0.136 0.892 12.47±3.41 10.13±3.27 3.225 0.003 t值 -0.812 1.795 -0.272 0.289 -0.571 0.473 P值 0.419 0.076 0.786 0.773 0.569 0.638組別 dDBPCV nSBPCV nDBPCV治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值對照組 14.25±3.70 13.86±3.16 0.474 0.638 14.83±3.33 13.12±2.85 2.399 0.021 15.48±3.40 14.32±3.25 1.755 0.087觀察組 14.10±3.01 13.07±3.21 1.353 0.184 14.61±3.38 11.24±2.84 4.932 ＜0.001 15.07±3.56 12.26±3.27 4.409 ＜0.001 t值 0.198 1.114 0.286 2.955 0.530 2.830 P值 0.844 0.269 0.775 0.004 0.598 0.006images/BZ_100_1659_1643_1681_1672.pngimages/BZ_100_1046_1643_1067_1672.pngimages/BZ_100_998_1972_1019_2002.pngimages/BZ_100_1626_1972_1648_2002.png

2.4 非杓型血壓比例及杓型血壓逆轉(zhuǎn)率 對照組患者治療前、后非杓型血壓比例分別為72.5%（29/40）、60.0%（24/40），觀察組患者治療前、后非杓型血壓比例分別為75.0%（30/40）、50.0%（20/40）。兩組患者治療前非杓型血壓比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.065，P=0.799）；觀察組患者治療后非杓型血壓比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.813，P=0.041）。對照組患者治療前、后非杓型血壓比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.398，P=0.237）；觀察組患者治療后非杓型血壓比例低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.333，P=0.021）。

觀察組患者杓型血壓逆轉(zhuǎn)率為60%（24/40），高于對照組的35%（14/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.013，P=0.025）。

2.5 24 h尿鈉和血漿腎素、血管緊張素Ⅱ受體、醛固酮水平 兩組患者治療前、后24 h尿鈉及血漿腎素、血管緊張素Ⅱ受體、醛固酮水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前相比，兩組患者治療后血漿醛固酮水平降低，觀察組患者治療后24 h尿鈉升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

表5 兩組患者治療前后24 h尿鈉和血漿腎素、血管緊張素Ⅱ受體、醛固酮水平比較（±s）Table 5 Comparison of pre- and post-treatment 24 urinary sodium，and plasma levels of renin，angiotensin Ⅱ receptor and aldosterone between the two groups

表5 兩組患者治療前后24 h尿鈉和血漿腎素、血管緊張素Ⅱ受體、醛固酮水平比較（±s）Table 5 Comparison of pre- and post-treatment 24 urinary sodium，and plasma levels of renin，angiotensin Ⅱ receptor and aldosterone between the two groups

組別 例數(shù) 24 h尿鈉（mmol/L）腎素（ng/L）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值對照組 40 160.15±34.23 173.64±40.15 -1.660 0.105 50.04±15.34 46.31±18.55 1.184 0.243觀察組 40 150.60±35.54 174.27±43.45 -2.487 0.017 51.91±18.52 45.31±16.80 1.569 0.125 t值 1.225 -0.067 -0.492 0.254 P值 0.224 0.946 0.624 0.800組別 血管緊張素Ⅱ受體（ng/L） 醛固酮（ng/L）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值對照組 30.43±15.70 28.89±12.37 0.515 0.609 131.69±26.25 119.35±23.96 2.406 0.021觀察組 31.34±12.72 27.63±15.04 1.188 0.242 130.97±27.77 116.80±30.65 2.120 0.040 t值 -0.286 0.410 0.119 0.414 P值 0.776 0.683 0.906 0.680images/BZ_100_1398_2580_1419_2610.pngimages/BZ_100_1340_2911_1361_2941.png

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

DKD是糖尿病患者嚴重并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因之一。研究表明，絕大多數(shù)糖尿病患者血壓為非杓型［16］，而非杓型血壓可導(dǎo)致腎小球在夜間持續(xù)處于高濾過狀態(tài)及蛋白尿排泄增多，是導(dǎo)致糖尿病患者腎功能下降的獨立危險因素，且與DKD患者預(yù)后密切相關(guān)［17］。孫紅喜等［18］通過監(jiān)測不同分期的DKD患者24 h動態(tài)血壓發(fā)現(xiàn)，近50%的尿蛋白水平正常的糖尿病患者表現(xiàn)為非杓型血壓，且隨著尿蛋白水平增加，非杓型血壓占比隨之升高，提示非杓型血壓可能在DKD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。近年來，雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在降壓方面取得了一定療效，但由于不同降壓藥物給藥時間、藥代動力學(xué)及藥效學(xué)均可影響血壓變化，因此部分高血壓患者尤其是非杓型血壓患者即使經(jīng)標(biāo)準降壓治療后也仍表現(xiàn)為非杓型血壓［19］。

“天人合一”是中醫(yī)學(xué)的重要指導(dǎo)思想，如《靈樞·歲露論》所云：“人與天地相參也，與日月相應(yīng)也”，《素問·生氣通天論》所云：“平旦人氣生，日中而陽氣隆，日西而陽氣已虛，氣門乃閉”，《靈樞·順氣一日分為四時》所云“內(nèi)有五臟，以應(yīng)五時”等。由于血壓會隨著陰陽消長變化呈現(xiàn)晝夜雙峰一谷的節(jié)律變化，因此多數(shù)醫(yī)家認為人的血壓節(jié)律變化也是自然界天地陰陽二氣盛衰變化的一種體現(xiàn)。目前，已有許多中醫(yī)學(xué)者對非杓型血壓的證候進行了探索，如馬麗等［20］研究發(fā)現(xiàn)，腎陰虛型患者血壓晝夜節(jié)律紊亂發(fā)生率明顯高于其他證型患者；唐劍蘭［21］研究發(fā)現(xiàn)，氣陰兩虛型是血壓晝夜節(jié)律紊亂患者的常見證型；朱愛華等［22］通過對160例高血壓患者進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血壓晝夜節(jié)律紊亂患者中痰濁中阻和瘀血內(nèi)阻證型所占比例較高。

由于陰虛、血瘀證在非杓型血壓患者中較為常見，因此中醫(yī)藥治療血壓晝夜節(jié)律紊亂多以“養(yǎng)陰”“活血”為主要治則。楊義龍等［23］通過研究鉤芍降壓方對辨證為陰虛陽亢、瘀血阻絡(luò)的慢性腎臟病患者高血壓的影響發(fā)現(xiàn)，該方可在降低患者24 hSBP、24 hDBP的同時改善患者血壓變異情況；吳軍紅等［24］研究發(fā)現(xiàn)，補腎地黃湯不僅可降低老年高血壓患者血壓變異性，還可逆轉(zhuǎn)血壓晝夜節(jié)律紊亂；王雪琳等［25］研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血方可有效降低老年腎虛血瘀型高血壓患者dSBP、dDBP、24 hDBP，并可改善其血壓變異情況。但上述研究多是針對單純血壓晝夜節(jié)律紊亂，目前尚缺乏關(guān)于中醫(yī)藥干預(yù)DKD患者非杓型血壓的研究。

通絡(luò)地龜湯是全國名老中醫(yī)張炳厚教授根據(jù)DKD基本病機（“陰虛”“血瘀”）并結(jié)合其在腎臟病治療中應(yīng)用多年的“地龜湯類方”所擬定，具有養(yǎng)陰通絡(luò)、調(diào)和陰陽之功效。通絡(luò)地龜湯以水蛭、龜板為君藥，取其“養(yǎng)陰、活血”之意攻補兼施，同時水蛭、龜板均為蟲類藥，張炳厚教授認為二者用之于“補”則謂其為“血肉有情之物”，用之于“攻”則謂其為“蟲蟻搜剔之能”；黃芪益氣升陽，輔助龜板、（熟）地黃補益精氣，（熟）地黃生精補血，當(dāng)歸活血、補血，三者共為臣藥；澤瀉滋補腎陰兼泄熱利水，并用大黃去熱存陰，并入血分、行血通絡(luò)，二者使（熟）地黃、龜板補而不膩，同為佐藥；甘草為使，調(diào)和諸藥。筆者所在團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，通絡(luò)地龜湯可有效改善DKD患者陰虛、血瘀相關(guān)臨床癥狀，并減輕其血清炎性因子水平［26］。

水蛭是常用的活血化瘀類中藥，已被廣泛用于治療心血管疾病、糖尿病及其并發(fā)癥、腫瘤等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，水蛭具有抗血小板聚集和血栓形成、改善血液流變學(xué)等作用［27］；龜板為滋陰要藥，具有改善甲狀腺功能、增強免疫功能、促進發(fā)育、延緩衰老等作用［28］；黃芪含有黃酮類、皂苷類、多糖類等多種活性成分，具有調(diào)節(jié)免疫、保護心血管與神經(jīng)系統(tǒng)、降糖、抗腫瘤等作用［29］；（熟）地黃含有地黃素、氨基酸、糖類等，具有增強免疫力、抗氧化、抗衰老、改善造血功能、抑制腫瘤等作用［30］；當(dāng)歸含有黃酮類、揮發(fā)油、多糖類等，具有舒緩胃腸平滑肌、抗氧化、改善造血功能、抗炎、抑制腫瘤等作用［31］；澤瀉主要含有三萜、倍半萜、糖類、脂肪烴等，具有利尿、抗結(jié)石、降血脂、降血糖、抗腫瘤、抗炎、抗氧化等作用［32］；大黃所含蒽醌類、蒽酮類、二苯乙烯類、苯丁酮類、色原酮類、黃酮類、多糖類等成分具有興奮平滑肌、抗炎、抗毒素、改善微循環(huán)、保肝利膽、保護腎臟、調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化、降糖、抗腫瘤等作用［33］；甘草含甘草總黃酮、甘草酸、甘草次酸、甘草苷、三萜類等成分，具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗纖維化等作用［34］。

本研究通過觀察兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)、糖化血紅蛋白發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量、糖化血紅蛋白低于治療前，eGFR高于治療前，且觀察組患者治療后血肌酐、24 h尿蛋白定量低于對照組，eGFR高于對照組，表明在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用通絡(luò)地龜湯可更有效地降低DKD Ⅳ期患者血肌酐、24 h尿蛋白定量，提高患者eGFR，有利于更好地改善患者腎功能；進一步觀察兩組患者治療前后24 h動態(tài)血壓、血壓變異性、非杓型血壓比例及杓型血壓逆轉(zhuǎn)率發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后24 hSBP、dSBP、dSBPCV、nSBPCV均低于治療前，觀察組患者治療后nSBP、nDBP、24 hSBPCV、nDBPCV及非杓型血壓比例亦均低于治療前，且觀察組患者治療后24 hDBP、nSBP、nDBP、nSBPV、nDBPV及非杓型血壓比例均低于對照組，杓型血壓逆轉(zhuǎn)率高于對照組，表明在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用通絡(luò)地龜湯可更有效地降低DKD Ⅳ期患者夜間血壓、血壓變異性、非杓型血壓比例，提高患者杓型血壓逆轉(zhuǎn)率。

DKD患者出現(xiàn)非杓型血壓主要與肥胖、血脂異常、高胰島素血癥、交感神經(jīng)活性增加、RAAS激活及尿鈉排泄異常等有關(guān)，但目前其具體原因尚不完全清楚［35］。RAAS是機體調(diào)節(jié)心血管活動和維持水電解質(zhì)平衡的重要系統(tǒng)，在DKD的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。研究表明，高血糖環(huán)境可使腎近曲小管腎素表達增加，并導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ合成增多、降解減少，繼而激活腎臟局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system，RAS），而血管緊張素Ⅱ與血管緊張素1型受體結(jié)合會引起血管收縮并導(dǎo)致醛固酮分泌增加［36］。醛固酮是Na+轉(zhuǎn)運的主要激素調(diào)節(jié)器［37］，與胞內(nèi)鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合后、在易位到胞核時會誘導(dǎo)或抑制Na+轉(zhuǎn)運蛋白（如ENaC，Na-K-ATP酶）的編碼，進而導(dǎo)致腎小管對Na+的重吸收作用增強及對水的重吸收增加，使腎小管遠端集合管Na+再吸收增強，最終導(dǎo)致水鈉潴留［38］并引發(fā)高血壓、非杓型血壓等［39］。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血漿醛固酮水平均低于治療前，觀察組患者治療后24 h尿鈉高于治療前，表明通絡(luò)地龜湯可有效地提高DKD Ⅳ期患者24 h尿鈉排泄，結(jié)合兩組患者血壓變化，分析通絡(luò)地龜湯逆轉(zhuǎn)DKD Ⅳ期患者非杓型血壓的潛在機制可能主要與降低夜間血壓、提高24 h尿鈉排泄有關(guān)。需要注意的是，本研究未發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前、后24 h尿鈉及血漿腎素、血管緊張素Ⅱ受體、醛固酮水平存在統(tǒng)計學(xué)差異，分析其原因可能與本研究樣本量較小、觀察時間較短有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，表明通絡(luò)地龜湯用于治療DKD Ⅳ期患者的安全性較高。

綜上所述，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用通絡(luò)地龜湯有利于更好地改善DKD Ⅳ期患者腎功能，降低患者夜間血壓、血壓變異性、非杓型血壓比例，提高患者杓型血壓逆轉(zhuǎn)率及24 h尿鈉排泄，且安全性較高，但對RAAS并無明顯影響。此外，本研究樣本量較小、觀察時間較短，通絡(luò)地龜湯逆轉(zhuǎn)非杓型血壓的具體機制及對RAAS的長遠影響尚不清楚，擬在今后通過進一步開展體外實驗進行探索，以為通絡(luò)地龜湯用于治療DKD Ⅳ期患者提供更多理論依據(jù)。

作者貢獻：龐欣欣進行文章的構(gòu)思與研究的設(shè)計；龐欣欣、韓佳瑞進行研究的實施與可行性分析；龐欣欣、石秀杰進行論文撰寫；石秀杰、張雅歌、彭紫凝、邢玉鳳進行數(shù)據(jù)收集；石秀杰、張雅歌進行統(tǒng)計學(xué)處理；彭紫凝、邢玉鳳進行數(shù)據(jù)整理；韓佳瑞進行論文的修訂，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。