胃輕癱臨床診斷和治療的新進(jìn)展

姜亞，林琳

胃輕癱是一種胃腸動(dòng)力障礙疾病，多見于女性，以非機(jī)械梗阻性胃排空延遲為主要特征，患者主要臨床表現(xiàn)為早飽、進(jìn)食后飽脹、惡心、嘔吐等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，男性胃輕癱發(fā)病率約為2.4/10萬人，女性胃輕癱發(fā)病率約為9.8/10萬人；男性胃輕癱患病率約為9.6/10萬人，女性胃輕癱患病率約為37.8/10萬人［1］。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，普通人群中約1.8%可能患有胃輕癱，但只有0.2%能明確診斷［2］。另有研究表明，胃輕癱可誘發(fā)心理疾病并導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低，而在胃輕癱患者中，約12.4%存在嚴(yán)重焦慮，21.8%～23.0%存在抑郁，約24.0%存在焦慮和抑郁，約50.0%存在軀體化障礙［3］。

本文要點(diǎn)：

胃輕癱是臨床上較為少見的胃腸動(dòng)力障礙疾病之一，診斷較困難，治療滿意度較低。胃輕癱的病因多樣，發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床診療有一定難度。本文依據(jù)近年文獻(xiàn)，總結(jié)了胃輕癱的診斷、鑒別診斷要點(diǎn)及新診斷技術(shù)，并基于胃輕癱治療新技術(shù)而分析了其操作要點(diǎn)、安全性及有效性等，以期為臨床醫(yī)生有效診治胃輕癱提供新思路，達(dá)到更好地緩解患者臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量的目的。

胃輕癱主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性，其中原發(fā)性胃輕癱主要指病因不明的特發(fā)性胃輕癱（idiopathic gastroparesis，IGP），繼發(fā)性胃輕癱主要指胃腸或全身神經(jīng)肌肉病變導(dǎo)致胃神經(jīng)肌肉功能損傷而引起的病變。繼發(fā)性胃輕癱的常見病因包括糖尿病、手術(shù)后（包括胃底折疊術(shù)、胃旁路手術(shù)、迷走神經(jīng)切斷術(shù)等胸腹部手術(shù)），其他病因包括藥物（如阿片類藥物、抗生素、抗心律失常藥物、解痙藥物等）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缗两鹕?、淀粉樣變性、自主神經(jīng)功能紊亂等）、副腫瘤疾病、病毒感染（如諾如病毒、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒感染等）、結(jié)締組織?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病等）、腸系膜缺血、腎功能不全等［4-5］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，胃輕癱患者中近一半為IGP，約1/3為糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis，DGP）［6］，而1型糖尿病患者胃輕癱患病率約為5.2%，2型糖尿病患者胃輕癱患病率約為1.0%［7］。目前，臨床尚缺乏有效治療胃輕癱的手段，診斷方法也不十分完善。本文就近年來胃輕癱臨床診斷和治療的新進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)、分析，以期為提高臨床胃輕癱診療水平提供參考。

1 胃輕癱的診斷與鑒別診斷

1.1 診斷 胃輕癱的診斷需要滿足3個(gè)條件，即胃排空延遲、除外機(jī)械梗阻、病程＞3個(gè)月［8］，但一般無法通過臨床癥狀判斷胃排空是否延遲，需進(jìn)行客觀檢查。目前，臨床常用的胃排空延遲檢查方法主要包括核素閃爍成像法、無線動(dòng)力膠囊技術(shù)（wireless motility capsule，WMC）、碳呼氣試驗(yàn)3種［4］，其中核素閃爍成像法是現(xiàn)階段臨床診斷胃排空延遲的“金標(biāo)準(zhǔn)”［9］。核素閃爍成像法操作方法如下：禁食1晚后攝入含99Tc或111In的核素標(biāo)記試餐，于進(jìn)食后4 h內(nèi)每15 min進(jìn)行1次胃排空造影，測定胃內(nèi)核素標(biāo)記食物量，將進(jìn)食后2 h胃內(nèi)殘留＞60%或進(jìn)食后4 h胃內(nèi)殘留＞10%定義為胃排空延遲。研究表明，核素閃爍成像法診斷胃排空延遲的靈敏度為90%，特異度為70%［10］。此外，根據(jù)進(jìn)食后4 h胃潴留量還可將胃排空延遲分為輕度（11%～20%潴留）、中度（21%～35%潴留）、重度（＞35%潴留）［11］。

由于核素閃爍成像法價(jià)格昂貴、操作復(fù)雜，因此其普及率較低，臨床上常用其他簡單易行的方法來判斷胃排空延遲，如不透X線標(biāo)志物（小鋇條、小鋇圈等）、超聲胃排空測定、胃電圖等，但不透X線標(biāo)志物和超聲胃排空測定診斷胃排空延遲的標(biāo)準(zhǔn)目前尚不統(tǒng)一，而胃電圖顯示胃電節(jié)律和振幅異常（進(jìn)食后正常胃慢波比例降低和胃慢波主功率增加量減少）可提示胃排空延遲［12］。

當(dāng)胃排空延遲不好判斷，特別是遇到伴有明顯的進(jìn)食后飽脹或早飽癥狀患者時(shí)，推薦行胃協(xié)調(diào)功能檢查［13］。胃協(xié)調(diào)功能受損、胃底舒張障礙、進(jìn)食后食物快速進(jìn)入胃竇均可作為胃輕癱的診斷依據(jù)，而在核素閃爍成像檢查過程中，也可以使用255～310 kcal、99Tc標(biāo)記的固體餐來評估胃底協(xié)調(diào)功能［14］，進(jìn)食后＞57%的食物立即到達(dá)遠(yuǎn)端胃者應(yīng)考慮胃協(xié)調(diào)功能異常（靈敏度為87%，特異度為92%）［15］。目前，檢查胃協(xié)調(diào)功能的另外幾種替代方法〔如單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）〕因操作難度較大、耗時(shí)較長、價(jià)格較昂貴而尚未在臨床上推廣應(yīng)用［16］。

近年來，一些新興技術(shù)也被用來協(xié)助診斷胃輕癱及預(yù)測臨床治療效果，其中內(nèi)鏡下腔內(nèi)功能性腔道成像探針（endolumenal functional lumen imaging probe，Endo FLIP） 主要用于檢測胃腸道括約肌功能，并可通過測定幽門容納40 ml和50 ml液體球囊前后橫截面積、球囊壓力及擴(kuò)張指數(shù)而評定幽門運(yùn)動(dòng)功能，也可預(yù)測經(jīng)口內(nèi)鏡下胃幽門肌切開術(shù)（gastric peroral endoscopic myotomy，G-POEM）治療效果［17］；胃電刺激（gastric electrical stimulation，GES）治療可增加迷走神經(jīng)活動(dòng)、減輕胃輕癱癥狀，而GES誘導(dǎo)的迷走神經(jīng)活動(dòng)可通過皮膚電極及復(fù)合神經(jīng)動(dòng)作電位（compound nerve action potential，CNAP）檢測，左迷走神經(jīng)Aγ和右迷走神經(jīng)Aδ/B纖維激活可預(yù)測GES治療的良好應(yīng)答［18］。

此外，臨床發(fā)現(xiàn)疑診為胃輕癱的患者時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢問其病史并進(jìn)行內(nèi)鏡、實(shí)驗(yàn)室檢查及顱腦、腹部CT檢查，同時(shí)要注意篩查胃部手術(shù)史、糖尿病、甲狀腺疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及自身免疫性疾病以尋找繼發(fā)性胃輕癱的病因［4］。

1.2 鑒別診斷 由于胃輕癱的癥狀是非特異性的，而25%～35%的消化不良患者存在胃排空延遲［19］，因此胃輕癱與伴有胃排空延遲的消化不良較難以鑒別［20］，且目前尚無明確的檢查參數(shù)/界值來區(qū)分單純胃排空延遲與胃輕癱。有學(xué)者認(rèn)為，有嚴(yán)重臨床癥狀和明顯胃排空延遲者方可診斷胃輕癱，而胃排空延遲不嚴(yán)重者診斷為消化不良更合適。此外，重度胃輕癱還須與慢性假性腸梗阻、反芻綜合征［21］、大麻素劇吐綜合征［22］及周期性嘔吐綜合征［23］等進(jìn)行鑒別，其鑒別診斷要點(diǎn)如下：（1）慢性假性腸梗阻除有惡心、嘔吐癥狀外，還會(huì)存在便秘等下消化道癥狀，行腹部影像學(xué)檢查可觀察到擴(kuò)張的腸腔；（2）反芻綜合征的特點(diǎn)是持續(xù)、反復(fù)地將剛咽下的食物反入口腔而后吐出，且在食物反入口腔前無干嘔；（3）大麻素劇吐綜合征患者有長期使用大麻史，戒斷后嘔吐癥狀減輕；（4）周期性嘔吐綜合征是有固定模式的發(fā)作性嘔吐，發(fā)作間歇期無嘔吐，患者常存在偏頭痛病史。

2 胃輕癱的治療

由于胃輕癱患者胃排空時(shí)間、癥狀緩解與促動(dòng)力藥療效之間的相關(guān)性較差，因此改善胃排空延遲并不是胃輕癱治療的終點(diǎn)［24］。目前，胃輕癱的臨床治療以改善患者癥狀、提高患者生活質(zhì)量為目標(biāo)，以糾正營養(yǎng)不良、減輕癥狀、針對病因治療為原則，主要方法包括飲食調(diào)整、藥物治療、非藥物治療［13］，但對于DGP患者，控制血糖（改變飲食習(xí)慣、使用降糖藥物）是最重要的。此外，還應(yīng)盡量避免使用其他可能導(dǎo)致胃排空延遲的藥物，如阿片類藥物和抗膽堿能藥物［25］。

2.1 飲食調(diào)整 少食多餐及低脂、小顆粒高纖維素飲食通常是臨床治療胃輕癱的基礎(chǔ)。研究表明，高脂肪固體食物會(huì)加重胃輕癱患者惡心癥狀，而低脂肪液體食物則可以緩解患者惡心癥狀［26］，因此推薦胃輕癱患者進(jìn)食少量、低脂、小顆粒、多液體食物以減輕臨床癥狀，但其具體療效還需長期的臨床試驗(yàn)結(jié)果佐證。

2.2 藥物治療

2.2.1 促動(dòng)力藥和止吐藥 由于目前臨床尚無針對胃輕癱發(fā)病機(jī)制的藥物，因此胃輕癱的藥物治療以減輕癥狀為目的，其中促動(dòng)力藥和止吐藥是飲食調(diào)整失敗后治療胃輕癱的首選藥物，但目前還沒有強(qiáng)有力的證據(jù)證明其有效性［25，27-28］。臨床常用的治療胃輕癱的促動(dòng)力藥和止吐藥包括多潘立酮、甲氧氯普胺、伊托比利、紅霉素等，其中甲氧氯普胺是唯一一個(gè)通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)證的可用于治療胃輕癱的藥物，但不良反應(yīng)和欠佳的療效仍限制了上述藥物的長期應(yīng)用［29］。近年來，新型止吐藥阿瑞匹坦、胃底松弛劑阿考替胺和丁螺環(huán)酮［30］、5-羥色胺受體4（5-hydroxytryptamine receptor 4，5-HT4）激動(dòng)劑維司曲格、胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑卡米西林及胃饑餓素激動(dòng)劑（如TZP-102、Relamorelin、Ulimorelin）等正在逐步用于胃輕癱的治療。

對于胃輕癱患者，促動(dòng)力藥和止吐藥的使用原則是以最低的有效劑量取得臨床療效。研究表明，中等劑量（30 μg）Relamorelin即可實(shí)現(xiàn)胃輕癱的癥狀緩解；Velusetrag的最高劑量對胃排空延遲作用最強(qiáng)，但低劑量（5 mg）對胃輕癱癥狀改善效果最佳；卡米西林（10 mg）可緩解胃輕癱癥狀；中等劑量（25 mg）多巴胺-2受體拮抗劑對胃輕癱癥狀改善效果最明顯［29］。需要指出的是，上述藥物的劑量和療效也提示其改善胃排空延遲和緩解胃輕癱癥狀有時(shí)不匹配。

2.2.2 神經(jīng)精神藥物 鑒于內(nèi)臟高敏感性可能參與胃輕癱的發(fā)病，因此盡管療效并不十分可靠，但神經(jīng)精神藥物尤其是三環(huán)類抗抑郁藥仍常用于治療胃輕癱［27，31］。研究表明，阿米替林雖可緩解潰瘍樣消化不良癥狀（以疼痛為主），但無法改善動(dòng)力障礙樣癥狀（如惡心、嘔吐等）；米氮平可改善惡心、嘔吐癥狀并增加食欲，可用于伴有消瘦和食欲不振的胃輕癱患者。需要注意的是，治療胃輕癱的三環(huán)類抗抑郁藥劑量應(yīng)低于治療抑郁癥的劑量，一般起始劑量為10～25 mg/d，若治療幾周后無效則以10～25 mg/d的梯度逐漸增加劑量，但最高劑量不超過75 mg/d［32］。目前，由于神經(jīng)精神藥物治療胃輕癱的療效并不十分確定，因此臨床常用其治療常規(guī)藥物難以改善的惡心、嘔吐和腹痛。

2.2.3 免疫療法 LIU等［33］研究認(rèn)為，經(jīng)常規(guī)藥物和非藥物治療失敗的胃輕癱患者可嘗試免疫療法。在一項(xiàng)含11例難治性胃輕癱患者的研究中，研究者分別給予患者靜脈注射免疫球蛋白、霉酚酸酯、甲潑尼龍聯(lián)合霉酚酸酯治療8～12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者對靜脈注射免疫球蛋白應(yīng)答良好，嘔吐癥狀明顯改善［34］，但由于關(guān)于免疫療法治療胃輕癱的研究報(bào)道很少，因此其治療胃輕癱的療效尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 非藥物治療

2.3.1 手術(shù) 雖然手術(shù)是治療嚴(yán)重胃輕癱的最后手段，但目前尚無強(qiáng)有力的臨床證據(jù)［35］。一項(xiàng)隨訪時(shí)間為6個(gè)月的研究表明，胃輕癱患者術(shù)后惡心、腹脹、噯氣癥狀明顯改善，但腹痛改善效果有限［36］。

2.3.2 幽門肉毒素注射 幽門肉毒素注射指通過內(nèi)鏡及硬治療針而將肉毒素注射至幽門的4個(gè)象限，每次注射總藥量為100～200 U［37］，是一種安全的治療難治性胃輕癱的介入療法。研究表明，肉毒素可減少乙酰膽堿和P物質(zhì)引起的幽門括約肌收縮，且不良反應(yīng)少，安全性高［38］，而年齡＜50歲、女性和IGP是幽門肉毒素注射治療效果良好的預(yù)測因素［39］。一項(xiàng)包含63例胃輕癱患者的回顧性研究表明，43%的患者臨床癥狀經(jīng)幽門肉毒素注射治療后明顯改善，且療效維持時(shí)間達(dá)5個(gè)月，但仍無法改善患者嘔吐癥狀［40］。因此，幽門肉毒素注射雖可作為治療難治性胃輕癱的手段之一，但不同研究結(jié)果和結(jié)論尚存在矛盾，仍需大規(guī)模、雙盲、多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證其治療胃輕癱的遠(yuǎn)期療效和安全性［41］。

2.3.3 內(nèi)鏡下幽門支架置入 內(nèi)鏡下幽門支架置入指通過內(nèi)鏡而在幽門放置自膨脹金屬支架，且支架可縫合于胃壁以固定，常用于治療難治性胃輕癱所致胃潴留。一項(xiàng)小型、開放性研究發(fā)現(xiàn)，98%（47/48）的胃輕癱患者成功在內(nèi)鏡下置入幽門支架，其中75%（35/47）的患者惡心、嘔吐癥狀明顯改善，但幽門支架移位率較高，且即使將支架縫合固定在胃壁，支架移位率仍高達(dá)53%（25/47）［42］。

2.3.4 GES 由于GES可增加迷走神經(jīng)活動(dòng)、減輕胃輕癱癥狀，因此2000年FDA批準(zhǔn)高頻率（12 cpm）、低能量（脈寬330 μs）GES用于治療難治性IGP、DGP及存在神經(jīng)損傷的胃輕癱。臨床研究表明，胃竇低蠕動(dòng)是重要的GES療效良好的預(yù)測因素［43］，且GES并發(fā)癥少，可有效緩解難治性惡心和嘔吐［44］。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，DGP患者較其他原因引起的胃輕癱患者對GES有更好的臨床應(yīng)答，臨床癥狀改善最明顯，其原因可能為：不同原因?qū)е碌奈篙p癱臨床癥狀不同，DGP患者臨床癥狀以惡心/嘔吐為主，而GES能有效降低嘔吐頻率［45］。MARANKI等［45］研究發(fā)現(xiàn)，GES療效良好的3個(gè)預(yù)測因素分別為DGP、主要臨床癥狀為惡心和/或嘔吐而非腹痛、未長期使用麻醉/止痛藥，但一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性分析結(jié)果顯示，目前支持GES治療胃輕癱的證據(jù)有限且不同研究間異質(zhì)性較大［46］，因此GES治療胃輕癱仍處于探索階段。

2.3.5 G-POEM G-POEM指通過胃鏡建立胃竇黏膜下隧道并切開幽門括約肌以減輕胃輕癱癥狀［47-48］，適用于各種原因引起的難治性胃輕癱。一項(xiàng)包含11例DGP、12例術(shù)后胃輕癱和7例IGP患者的非隨機(jī)多中心研究結(jié)果顯示，86%的患者接受G-POEM治療后臨床癥狀明顯緩解［49］。一項(xiàng)針對美國7家醫(yī)院158例胃輕癱患者的研究結(jié)果顯示，G-POEM成功率為100%，手術(shù)時(shí)間40～120 min，總體并發(fā)癥發(fā)生率為0～6.7%，且G-POEM可有效改善胃輕癱患者惡心和嘔吐癥狀，適用于不能行開腹或腹腔鏡手術(shù)的難治性胃輕癱患者［50］，但也有研究表明少部分胃輕癱患者經(jīng)G-POEM治療效果欠佳，而糖尿病、女性可能是G-POEM治療失敗的預(yù)測因素［51］。一項(xiàng)隨訪時(shí)間為3～6個(gè)月的非隨機(jī)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，接受G-POEM雙幽門肌切開術(shù)（2處環(huán)形肌切開術(shù)）的胃輕癱患者緩解率為86%（30/35），高于接受G-POEM單幽門肌切開術(shù)者的67%（37/55），而接受G-POEM雙幽門肌切開術(shù)與單幽門肌切開術(shù)的患者手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間及術(shù)后疼痛、不良事件發(fā)生率間無明顯差異，提示G-POEM治療胃輕癱效果不佳的原因可能與幽門肌切開不充分有關(guān)，同時(shí)G-POEM雖然是一種安全可行的胃輕癱手術(shù)方法，但術(shù)后仍需長期隨訪［52］。

G-POEM和GES均是臨床治療難治性胃輕癱的新方法，ABDELFATAH等［52］進(jìn)行的一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為27.7個(gè)月的病例對照研究（n=46）結(jié)果顯示，G-POEM治療胃輕癱的效果明顯優(yōu)于GES，且效果維持時(shí)間更長，其原因可能與G-POEM能有效治療IGP相關(guān)；此外，ABDELFATAH等［52］還通過繪制Kaplan-Meier曲線估算出G-POEM、GES治療胃輕癱24個(gè)月有效率分別為76.6%、53.7%，且GES所致不良事件發(fā)生率較高，其原因可能與GES對IGP治療效果不佳有關(guān)。結(jié)合現(xiàn)有研究證據(jù)，可以認(rèn)為G-POEM治療難治性胃輕癱的效果較GES好，安全性較GES高［53-55］。

2.3.6 脊髓電刺激（spinal cord stimulation，SCS） 研究表明，在胸10處進(jìn)行SCS可有效增加胃輕癱患者胃運(yùn)動(dòng)指數(shù)，且優(yōu)化的SCS可用于改善胰高血糖素誘導(dǎo)的胃輕癱［56］；一項(xiàng)針對健康犬進(jìn)行的胃動(dòng)力研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素會(huì)對胃排空延遲造成明顯影響，而SCS能最大限度地增強(qiáng)迷走神經(jīng)活動(dòng)并抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，進(jìn)而改善胰高血糖素誘導(dǎo)的胃排空延遲及胃動(dòng)力［56］。

4 小結(jié)與展望

現(xiàn)有研究表明，胃輕癱患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素包括體質(zhì)指數(shù)升高或肥胖、吸煙史、使用疼痛調(diào)節(jié)劑、中重度腹痛、重度胃食管反流病及中重度抑郁［57］；而在IGP患者中，女性和超重者預(yù)后欠佳［58］。近年來，多種新興技術(shù)的涌現(xiàn)和發(fā)展為胃輕癱的診斷和治療提供了新思路，其中內(nèi)鏡技術(shù)、GES的發(fā)展更是為藥物治療反應(yīng)差的難治性胃輕癱患者提供了新選擇?，F(xiàn)有證據(jù)表明，多種新興胃輕癱診療技術(shù)可通過改善胃動(dòng)力、提高胃底容受性、降低內(nèi)臟高敏感性、促進(jìn)胃排空等而緩解胃輕癱患者臨床癥狀，減輕患者精神心理障礙，提高患者生活質(zhì)量，但由于相關(guān)研究樣本量較小、異質(zhì)性較高且多中心研究數(shù)量有限，因此對新興胃輕癱診療技術(shù)的評估還不夠完善，還需進(jìn)一步開展更多大樣本、多中心的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，并逐步統(tǒng)一相關(guān)評價(jià)指標(biāo)，最終實(shí)現(xiàn)胃輕癱的規(guī)范診療。

作者貢獻(xiàn)：姜亞負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思、文獻(xiàn)收集與整理，并撰寫論文；林琳負(fù)責(zé)論文的修訂、對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

（1）檢索 PubMed、EMBase、Web of Science、Wiley Online Library，檢索時(shí)間限定為1990—2020年；關(guān)鍵詞包括“gastroparesis”“etiology”“pathophysiological mechanism”“gastric emptying”“test”“diagnosis”“treat ment”“therapy”“diet”“dietary adjustment”“prokinetic drug”“endoscopy”“botulinum neurotoxin”“immunothera py”“surgery”“neurotransmitter”；主要納入與本文主題相關(guān)的文獻(xiàn)，并側(cè)重于胃輕癱檢查、診斷和治療的新方法，排除無法獲取全文、與胃輕癱臨床診斷和治療相關(guān)性較弱、非英文或中文文獻(xiàn)及內(nèi)容、觀點(diǎn)有重疊的文獻(xiàn)。