超聲診斷肝細(xì)胞肝癌術(shù)后5年復(fù)發(fā)情況的預(yù)測(cè)指數(shù)模型

阿曼·瑪克沙提，莊國(guó)梅，楊小萍，鄒 媛，劉 濤，王淑霞

新疆醫(yī)科大學(xué)健康管理院健康體檢部，新疆 烏魯木齊830011

肝細(xì)胞肝癌(HCC)為全球第五大常見(jiàn)惡性腫瘤，目前肝癌根治術(shù)以及肝移植術(shù)仍是HCC最有效的治療方法，但肝癌極易侵犯血管導(dǎo)致肝內(nèi)復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移［1-2］。研究表明HCC患者術(shù)后1、3、5年累計(jì)肝內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為44.66%、73.79%、89.32%，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)極大影響了肝癌切除術(shù)后的遠(yuǎn)期療效［3-5］，而影響HCC術(shù)后復(fù)發(fā)有諸多因素。甲胎蛋白（AFP）、Child-Pugh分級(jí)、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、分化程度以及微血管侵犯等均被認(rèn)為是影響HCC患者術(shù)后無(wú)病生存時(shí)間和總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［6-8］。但目前還沒(méi)有一種有效的方法對(duì)影響HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行全面的評(píng)估及預(yù)測(cè)HCC術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。彩色多普勒超聲具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，是診斷肝癌以及監(jiān)測(cè)HCC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要影像學(xué)檢查，有研究認(rèn)為肝癌患者術(shù)后的肝動(dòng)脈血流量明顯增加及肝動(dòng)脈比門(mén)靜脈流量的驟然增加提示肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的可能，并且把肝動(dòng)脈流量大于900 mL/min、肝動(dòng)脈比門(mén)靜脈流量大于0.33作為診斷肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的參考值［9］。但是目前還沒(méi)有研究通過(guò)術(shù)前多普勒超聲影像學(xué)表現(xiàn)來(lái)全面地評(píng)估和預(yù)測(cè)HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。本研究主要應(yīng)用超聲檢查觀察HCC的聲像圖特征，了解其與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系，在此基礎(chǔ)上建立超聲診斷預(yù)測(cè)HCC術(shù)后5年復(fù)發(fā)情況的預(yù)測(cè)指數(shù)（PI）模型，評(píng)價(jià)超聲診斷在預(yù)測(cè)HCC術(shù)后復(fù)發(fā)中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究基于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病案信息科的原始資料以及肝癌二級(jí)預(yù)防的隨訪數(shù)據(jù)的臨床研究，收集2011～2013年新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院術(shù)前超聲科診斷并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為HCC的患者的病例資料共178例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均為初次確診肝癌并在我院行肝癌切除術(shù)患者；肝功能儲(chǔ)備分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；腫瘤≤10 cm；腫瘤數(shù)目≤3個(gè)；門(mén)脈內(nèi)無(wú)癌栓、無(wú)肝內(nèi)肝外轉(zhuǎn)移、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝功能儲(chǔ)備分級(jí)為C級(jí)；嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙者；合并有其他惡性腫瘤者；術(shù)后大出血死亡、失訪、意外死亡的患者。所有患者術(shù)后均隨訪5年，隨訪終點(diǎn)為術(shù)后5年內(nèi)肝癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。178例患者術(shù)前行常規(guī)超聲檢查，術(shù)后經(jīng)病理診斷為HCC。其中男性123例（69.1%），女性55例（30.9%），年齡36～65歲（52.7±2.8歲）。全組患者HCC術(shù)后1、2、3、5年累計(jì)復(fù)發(fā)率為36.5%、44.3%、55.2%、63.8%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間25.8±3.2月。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 儀器與方法 采用GELOGIC9、GES6等彩色超聲診斷儀，探頭頻率3.5～5 MHz，患者取平臥位及左側(cè)臥位，位于肝區(qū)進(jìn)行多切面掃查。記錄原發(fā)病灶的部位、大小、邊界及血供等聲像圖特征；超聲發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶后，經(jīng)再次術(shù)后病理及腹部CT血管成像等聯(lián)合確診［4］。

1.2.2 超聲診斷腫瘤部位 依據(jù)Couinaud分段法，將肝臟分成5葉、8段，腫瘤位于肝第Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ段者稱為外周型；腫瘤位于肝第Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段者稱為中央型，若腫瘤同時(shí)位于外周及中央型肝段，則將其歸于中央型組［3］。腫瘤大小：?jiǎn)伟l(fā)腫瘤取腫瘤最大橫截面直徑，多發(fā)腫瘤取所有腫瘤最大橫截面直徑之和。彩色多普勒血流信號(hào)分級(jí)：參照乳腺癌Adler分級(jí)［3］，共分為0～Ⅲ級(jí)：腫塊內(nèi)無(wú)血流為0級(jí)；有1～2個(gè)點(diǎn)狀血流為I級(jí)；3～4個(gè)點(diǎn)狀血流、1～2條血管為Ⅱ級(jí)；＞4個(gè)點(diǎn)狀血流或＞2條以上血管為Ⅲ級(jí)。將上述0～I(xiàn)級(jí)定性為少血供型，Ⅱ～Ⅲ級(jí)定性為富血供型。

1.2.3 術(shù)后超聲觀察隨訪 術(shù)后1年內(nèi)每2月復(fù)查1次，第2～4年每3月復(fù)查1次，第5年每半年復(fù)查1次。復(fù)查指標(biāo)包括肝臟超聲、AFP、肝功能等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS19.0軟件進(jìn)行處理，將178例患者的基本資料和超聲診斷結(jié)果分組，應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析中的壽命表法計(jì)算1、2、3、5年累積復(fù)發(fā)率，采用Log-rank法檢驗(yàn)各組間差異，將單因素分析所有指標(biāo)代入Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，采用最大似然比前進(jìn)法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，得出獨(dú)立預(yù)測(cè)因子以及回歸系數(shù)。根據(jù)預(yù)測(cè)因子以及回歸系數(shù)建立超聲診斷預(yù)測(cè)HCC術(shù)后5年復(fù)發(fā)情況的PI模型，對(duì)PI模型進(jìn)行有效性檢驗(yàn)和多因素校正，繪制PI模型預(yù)測(cè)此類患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)情況的ROC曲線，取約登指數(shù)（敏感度+特異度-1）最大時(shí)所對(duì)應(yīng)的最佳分界點(diǎn)為界值，結(jié)合陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，陰性預(yù)測(cè)值和靈敏度、特異度等評(píng)價(jià)PI模型對(duì)HCC術(shù)后5年復(fù)發(fā)情況的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 Kaplan-Meier和Log-rank單因素分析

Kaplan-Meier 生存分析和Log-rank 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，腫瘤邊界、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目與HCC術(shù)后5年復(fù)發(fā)情況明顯相關(guān)（P＜0.05，表1），而年齡、性別、肝硬化、腫塊回聲、腫瘤血供與復(fù)發(fā)無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。

2.2 多因素Cox回歸分析

將單因素分析中的所有指標(biāo)代入多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析，校正和控制混雜變量后，篩選出對(duì)此類患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)情況有顯著性影響的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子有4個(gè)：腫瘤邊界（β=0.14，OR=1.23）、腫瘤部位（β=0.36，OR=1.58）、腫瘤大小（β=0.59，OR=2.42）、腫瘤數(shù)目（β=0.41，OR=1.79）是增加HCC術(shù)后5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表2）。

2.3 PI模型的建立以及有效性檢驗(yàn)

采用向前逐步回歸LR法建立回歸模型，經(jīng)3步回歸，腫瘤邊界、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目依次被選為預(yù)測(cè)因子。根據(jù)以上預(yù)測(cè)因子結(jié)合β值建立超聲診斷預(yù)測(cè)HCC術(shù)后5年復(fù)發(fā)情況的PI模型：PI=0.14×X1（邊界清=0，邊界不清=1）+0.36×X2（周?chē)?0，中央型=1）+0.59×X3（cm）+0.41×X4（單發(fā)=0，多發(fā)=1），方程中的變量X1、X2、X3、X4分別對(duì)應(yīng)腫瘤邊界、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目，PI值范圍為0.76～5.42，PI值越大，預(yù)測(cè)HCC術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越大，反之風(fēng)險(xiǎn)越小。模型有效性檢驗(yàn)：χ2=12.43，P＜0.05。

2.4 PI模型的多因素校正

將PI值代入Cox回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析，多因素校正的指標(biāo)為所有相關(guān)影響因素，在校正相關(guān)影響因素后，PI模型成為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（β=1.08，OR=2.91），PI值每增加1個(gè)單位，此類患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)將增加1.91倍（P＜0.05，表3）。

2.5 PI模型預(yù)測(cè)價(jià)值的驗(yàn)證

PI模型及腫瘤大小預(yù)測(cè)HCC術(shù)后5年復(fù)發(fā)情況的ROC曲線顯示（圖1），PI模型的受試者工作特征曲線下面積（AUROC）為0.812（0.765～0.957）（P＜0.05），提示預(yù)測(cè)模型的分類能力達(dá)81.2%，預(yù)測(cè)水平達(dá)中等以上，取約登指數(shù)最大時(shí)（0.883～0.124=0.759）所對(duì)應(yīng)的最佳分界點(diǎn)為界值，界值為1.66，以PI≥1.66作為判斷HCC術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)的標(biāo)志，PI＜1.66作為判斷HCC術(shù)后5年內(nèi)未復(fù)發(fā)的標(biāo)志。本研究在PI≥1.66的105例患者中有90例5年內(nèi)復(fù)發(fā)，可根據(jù)PI值正確判斷出，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為85.7%，靈敏度為79.6%；在PI＜1.66的73例患者中有50例5年內(nèi)未復(fù)發(fā)，陰性預(yù)測(cè)值為68.5%，特異度為76.9%，總體準(zhǔn)確度為78.7%（表4）。

表1 超聲診斷預(yù)測(cè)HCC術(shù)后5年復(fù)發(fā)情況的Kaplan-Meier單因素分析Tab.1 Kaplan-Meier univariate analysis of ultrasound diagnosis to predict the recurrence of HCC after 5 years

表2 超聲診斷預(yù)測(cè)HCC術(shù)后5年復(fù)發(fā)情況的Cox多因素分析Tab.2 Cox multivariate analysis of ultrasound diagnosis to predict the recurrence of HCC after 5 years

表3 PI模型預(yù)測(cè)HCC術(shù)后5年復(fù)發(fā)情況的Cox回歸分析Tab.3 Cox regression analysis of PI model to predict the recurrence of HCC after 5 years

表4 PI模型預(yù)測(cè)價(jià)值的驗(yàn)證Tab.4 Verification of PI model predictive value

圖1 I 模型預(yù)測(cè)HCC 術(shù)后5 年復(fù)發(fā)情況的ROC曲線Fig.1 The ROC curve of PI model to predict the recurrence of HCC after 5 years.

3 討論

由于傳統(tǒng)超聲對(duì)于HCC的診斷主要集中于對(duì)腫瘤本身的形態(tài)學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)信息進(jìn)行描述，可以直接或間接反映腫瘤負(fù)荷和固有生物學(xué)特性［10-11］，因此推測(cè)某些超聲影像學(xué)診斷指標(biāo)可能在預(yù)測(cè)HCC切除術(shù)后復(fù)發(fā)中具有潛在價(jià)值。本研究從超聲聲像圖方面研究與腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性，可在術(shù)前輔助判斷患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性，從而指導(dǎo)臨床早期預(yù)防HCC術(shù)后復(fù)發(fā)。

既往研究發(fā)現(xiàn)位于不同部位的肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率差異顯著，外周型明顯低于中央型［12-13］。而我們的多因素分析結(jié)果也顯示中央型肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是周?chē)透伟┑?.58倍，再次證實(shí)了以上結(jié)論，其可能原因?yàn)?，從肝臟解剖的角度，中央型腫瘤距離第一、第二肝門(mén)較近，腫瘤周?chē)侵匾?、較粗大的門(mén)靜脈，術(shù)中的擠壓和損傷易引起癌細(xì)胞從門(mén)靜脈的轉(zhuǎn)移,致使癌瘤于術(shù)后短期內(nèi)復(fù)發(fā)［14］。

腫瘤大小和腫瘤數(shù)目是影響HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的主要因素之一［15-16］。一項(xiàng)Logistic多因素分析顯示腫瘤直徑是預(yù)測(cè)肝癌微血管侵犯的獨(dú)立因素，腫瘤直徑越大越容易出現(xiàn)微血管侵犯［17］；且腫瘤越大復(fù)發(fā)時(shí)間就越早，另有研究發(fā)現(xiàn)微血管侵犯、腫瘤最大徑≥5 cm、多發(fā)性腫瘤是肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)最主要的原因，因?yàn)樗鼈兺崾净颊呔哂休^大的腫瘤負(fù)荷和較強(qiáng)的腫瘤血管侵襲能力［18］。我們的單因素分析顯示，腫瘤直徑5～10 cm組以及多發(fā)腫瘤組術(shù)后各階段累計(jì)復(fù)發(fā)率顯著高于腫瘤直徑＜5 cm組和單發(fā)腫瘤組，多因素分析也提示其為影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究報(bào)道一致。

腫瘤形態(tài)不規(guī)則、邊界不清晰，往往提示腫瘤包膜不完整或缺如或腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)有研究認(rèn)為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)影響最大的是腫瘤包膜不完整或缺如，其次為微血管侵犯、病灶大小和病理切緣陽(yáng)性［19-20］。我們的單因素和多因素分析結(jié)果也顯示腫瘤邊界不清晰術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯高于形態(tài)規(guī)則、邊界清晰的病變。但用眾多的因素評(píng)估肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)情況需要一個(gè)客觀、統(tǒng)一的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，因此基于多因素分析結(jié)果我們建立了超聲診斷預(yù)測(cè)HCC術(shù)后5年復(fù)發(fā)情況的PI模型，經(jīng)多因素校正，PI模型進(jìn)入最后的回歸模型中，也成為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，OR值為2.91，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)值最大，預(yù)測(cè)能力最強(qiáng)，且PI值每增加1個(gè)單位，此類患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)將增加1.91倍。以PI=1.66作為作為最佳診斷截點(diǎn)來(lái)預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后5內(nèi)復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度分別為79.6%和76.9%，AUROC為0.812，提示此模型具有良好的區(qū)分度和診斷效能。因此，相較既往研究得出的單個(gè)因子去預(yù)測(cè)將來(lái)某結(jié)局事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，我們將HCC的各個(gè)超聲學(xué)聲像圖特征以及它們各自的量化權(quán)重均體現(xiàn)于模型中，綜合反映了腫瘤負(fù)荷以及其生物學(xué)特性和侵襲潛能，其預(yù)測(cè)水平以及預(yù)測(cè)價(jià)值比單個(gè)因子更高更強(qiáng)，具有前瞻性。

綜上所述，我們的研究首次提出了超聲診斷預(yù)測(cè)肝細(xì)胞肝癌術(shù)后5年復(fù)發(fā)情況的PI模型，并結(jié)合有效性檢驗(yàn)，多因素校正及ROC曲線驗(yàn)證此模型具有良好的區(qū)分度和預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床HCC術(shù)后復(fù)發(fā)情況的精準(zhǔn)評(píng)估提供依據(jù)。對(duì)于被模型判斷為術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極高的患者，臨床醫(yī)生可根據(jù)超聲提供的資料，采取對(duì)應(yīng)的治療及措施，安排相應(yīng)的術(shù)后隨訪的時(shí)間、頻率，及時(shí)早期的發(fā)現(xiàn)HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，進(jìn)而提高患者的術(shù)后生存率。