超聲聯(lián)合血清HE4、D-二聚體檢測對卵巢癌診斷價值

李梅芬，何燕蓮，舒 婷

儋州市人民醫(yī)院超聲科，海南 儋州571799

卵巢癌是發(fā)病率最高的婦科惡性腫瘤之一，但由于疾病早期表現(xiàn)不明顯，多數(shù)患者初次就診時疾病已發(fā)展為晚期［1］。目前疾病的診斷多依靠影像學(xué)手段與血清腫瘤標志物水平進行判斷。超聲是盆腔疾病常見的影像學(xué)方法，超聲在提示盆腔腫瘤中的靈敏度極高，但在描述腫瘤性質(zhì)中的特異性較低，既往研究證實了超聲診斷卵巢癌的特異性不高［2］。血清腫瘤標志物血清人附睪蛋白4（HE4）是一種表達在卵巢上皮性癌中的糖蛋白，在診斷卵巢癌中的特異度優(yōu)于傳統(tǒng)標志物癌抗原125（CA125），但其靈敏度不高［3］。D-二聚體（D-D）是反映機體凝血及纖溶系統(tǒng)狀態(tài)的指標，有研究發(fā)現(xiàn)，血漿中D-D水平升高是患者卵巢癌患者預(yù)后不良的危險因素，提示D-D可能在診斷卵巢癌中也可能具有良好的應(yīng)用價值［4］。但目前尚無超聲聯(lián)合血清HE4與D-D在診斷卵巢癌中的關(guān)于研究?；谝陨媳尘?，我院開展如下研究，探索超聲聯(lián)合血清HE4、D-D檢測在診斷卵巢癌中的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集我院2016年1月～2020年6月接收的70例卵巢占位患者及20例健康志愿者作為研究對象。卵巢占位患者納入標準：卵巢占位患者均經(jīng)病理檢查證實占位性質(zhì)；患者均行超聲檢查與血清HE4 及D-D 水平檢測。卵巢占位患者排除標準：臨床資料不全者；未獲得確切病理檢查結(jié)果者。健康志愿者納入標準：同齡；女性；患者知情同意。健康志愿者排除標準：臨床資料不全者及合并卵巢疾病及惡性腫瘤者。將卵巢占位患者按腫瘤良惡性分為卵巢癌組（惡性組，n=44）和卵巢良性病變組（良性組，n=26）。惡性組患者年齡29～61 歲（42.26±11.24歲），卵巢癌分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期14例，Ⅲ期13例，Ⅳ期6例；良性組患者年齡30～64歲（41.69±11.25歲）；健康對照組女性年齡22～63歲（41.15±12.06歲）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有參與者知情且同意。

1.2 方法

1.2.1 血清HE4及D-D水平檢測 3組患者入組后，采集其空腹靜脈血5 mL，3000 r/min離心10 min，分離上層血清，備用于血清HE4及D-D檢測。HE4試劑盒（瑞典CanAg），D-D試劑盒（SIEMENS）。所有實驗步驟均嚴格按照試劑盒相關(guān)要求進行。

1.2.2 超聲檢查 超聲檢查儀器為mindrayresona7、GE-8、philipsIU22型彩色多普勒超聲診斷儀，經(jīng)腹探頭頻率為2～4 MHz，經(jīng)陰道探頭頻率5～9 MHz。經(jīng)腹超聲檢查前，患者檢查前飲用充足的水充盈膀胱，分別對盆腔內(nèi)子宮及雙側(cè)卵巢各切面進行掃查，依次清晰顯示子宮及雙附件區(qū)有無腹水，腹膜、大網(wǎng)膜及其他臟器有無結(jié)節(jié)及轉(zhuǎn)移灶。經(jīng)陰道超聲檢查前排空膀胱，將腔內(nèi)探頭置入陰道內(nèi)，觀察卵巢狀況，測量其長徑及厚度，轉(zhuǎn)動探頭，觀察盆腔內(nèi)是否有腫瘤，并觀察其位置、大小、形態(tài)等信息。彩色多普勒血流顯像觀察腫瘤血供，明確瘤體周邊及內(nèi)部血管形態(tài)，血流分布特點，測量阻力指數(shù)（RI）及搏動指數(shù)（PI）。

1.2.3 超聲診斷標準 采用改良的Lerner評分系統(tǒng)對卵巢超聲圖像進行評分（表1）。各項得分相加得到Lerner總分，Lerner總積分≥4分診斷為惡性，＜4分為良性。

表1 Lerner評分標準Tab.1 Lerner score

1.3 觀察指標

（1）比較惡性組、良性組及健康組間血清HE4及DD水平；（2）比較不同腫瘤分級的卵巢癌患者血清HE4及D-D水平；（3）繪制ROC曲線，分析血清HE4、D-D及HE4聯(lián)合D-D在診斷卵巢癌中的價值；（4）以病理診斷為“金標準”，分析單獨應(yīng)用血清HE4、D-D及超聲，及三者聯(lián)合應(yīng)用在診斷卵巢癌中的價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示；計數(shù)資料以率形式表示，行χ2檢驗，繪制ROC曲線，分析血清HE4與D-D在診斷卵巢癌中的價值，其曲線下面積（AUC）超過0.70～0.75，即可認為診斷試驗價值加高，以病理檢查結(jié)果作為金標準，采用McNemar檢驗，計算超聲、血清HE4及D-D水平在診斷惡性卵巢腫瘤中的靈敏度、特異度及準確度，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組血清HE4及D-D水平比較

對照組、良性組及惡性組間血清HE4及D-D水平均具有顯著性差異（P＜0.05），其中惡性組及良性組血清HE4水平均顯著高于對照組，且惡性組血清HE4水平顯著高于良性組（P＜0.05），惡性組血清D-D水平顯著高于良性組與對照組，而良性組與對照組間血清D-D水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 三組血清HE4及D-D水平比較Tab.2 Comparison of serum HE4 and D-D levels among three groups (Mean±SD)

2.2 惡性組不同分期患者血清HE4及D-D水平比較

隨著腫瘤分期的上升，惡性組患者血清HE4及DD水平均呈依次上升趨勢，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表3 惡性組不同分期患者血清HE4及D-D水平比較Tab.3 Comparison of serum HE4 and D-D levels among patients in malignant group at different stages(Mean±SD)

2.3 血清HE4及D-D診斷卵巢癌的價值分析

當(dāng)HE4 及D-D 分別取臨界值97.12 pmol/L 與0.45 mg/L時，兩物質(zhì)在診斷卵巢癌中的效能最高，但兩者聯(lián)合可有效提高各物質(zhì)單獨診斷效能，其在診斷卵巢癌中的效能最高，AUC=0.933，95%CI：0.859～1.000，診斷靈敏度、特異度分別為93.2%和88.5%（表4、圖1）。

2.4 良惡性卵巢癌超聲評分判斷

以病理檢查結(jié)果作為“金標準”，比較發(fā)現(xiàn)，卵巢良性病變組超聲評分低于惡性組（1.32±0.32 vs 4.49±1.13），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=13.138，P＜0.05）。

2.5 不同性質(zhì)卵巢癌聲像圖及血流特點

超聲檢查提示，良惡性卵巢病變成分、分隔、厚度RI及PI等征象差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表5）。

2.6 超聲診斷卵巢癌典型病例分析

患者49歲，經(jīng)手術(shù)病理證實左側(cè)卵巢粘液性囊腺癌，其手術(shù)前后超聲檢查圖像展示（圖2）。

2.7 超聲、血清HE4及D-D在診斷卵巢癌中的價值研究

超聲聯(lián)合血清HE4及D-D診斷卵巢癌的敏感度、特異性及準確率最高（表6）。

3 討論

經(jīng)腹部超聲能較為清楚地顯示盆腔器官及卵巢占位病變，但其顯示效果可能因患者腹部脂肪厚、腹內(nèi)腸氣等因素受到干擾［5-7］。經(jīng)陰道超聲將探頭置入陰道內(nèi)部，有效彌補腹部超聲的不足，并提高圖像分辨率，更易發(fā)現(xiàn)小型病灶，結(jié)合超聲多普勒血流成像，進一步探查病灶內(nèi)部血供情況，可有效提高超聲診斷價值。卵巢良性病變在超聲眾多表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則、邊界清楚、包膜完整的包塊，呈實質(zhì)性低回聲，而惡性病灶多為浸潤性生長，生長迅速，腫塊形態(tài)不規(guī)則、包膜不完整，呈混合回聲或強回聲，且惡性腫瘤內(nèi)部血管分布豐富，血流信號多［8-10］。以上特征為超聲鑒別卵巢良惡性病變提供了可靠參考。但由于卵巢組織成分復(fù)雜，病理結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不同的病變可能產(chǎn)生相似的超聲圖像，且超聲診斷受醫(yī)生主觀意識影響大，臨床診斷依舊有較高的誤診率［11-12］。本文中，超聲診斷惡性腫瘤的敏感度、特異性及準確度分別為73.08%、63.64%與67.14%。

表4 血清HE4及D-D診斷卵巢癌的價值分析Tab.4 Value of serum HE4 and D-D in the diagnosis of ovarian cancer

圖1 血清HE4及D-D診斷卵巢癌的價值分析Fig.1 Value of serum HE4 and D-D in the diagnosis of ovarian cancer.

HE4是抑蛋白家族中的一員，正常卵巢上皮細胞不分泌該物質(zhì)，而發(fā)生卵巢漿液性癌及卵巢內(nèi)膜樣癌時，卵巢上皮細胞將產(chǎn)生大量HE4，血清中HE4水平大幅度上升［12］。HE4 已成為目前卵巢癌的腫瘤標志物之一。有研究得出血清HE4單獨應(yīng)用在診斷卵巢癌中的特異度為92.86%，高于CA125［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，血清HE4單獨應(yīng)用時，診斷卵巢腫塊良惡性中的靈敏度、特異度及準確度分別為65.38%、81.82%、75.71%，HE4診斷效能與之前的研究有所不同，可能由研究對象個體差異及HE4檢測方法不同所致。進一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清HE4超過97.12 pmol/L時，其在診斷卵巢癌中的AUC為0.829，95%CI為0.722～0.936。

D-D是纖維蛋白原講解后的特異性產(chǎn)物，血清D-D含量異常升高常提示機體凝血與纖溶系統(tǒng)被激活，是血栓性疾病中常見的檢測指標［14-16］。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷進展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，機體異常凝血狀態(tài)將促進惡性腫瘤細胞遷移及侵襲，故血清D-D 水平在診斷惡性腫瘤中也具有一定的價值［17-18］。我院研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組及卵巢良性病變組患者相比，惡性病變組患者D-D水平異常升高，且隨著腫瘤分級的升高，患者D-D水平呈現(xiàn)依次上升趨勢，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，當(dāng)D-D取臨界值0.45 mg/L時，其在診斷卵巢惡性腫瘤中的價值最高，其AUC為0.821，95%CI為0.716～0.926）。蘇媛媛等［19］研究結(jié)果顯示，單獨應(yīng)用D-D在診斷卵巢癌中的敏感度及特異性分別為64.89%和79.76%，而血清CA125+HE4+D-D 在診斷卵巢癌中的敏感度及特異性分別為94.78%、75.91%，可見應(yīng)用多種血清腫瘤標志物在診斷卵巢癌中的價值也有限。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)超聲聯(lián)合血清HE4、D-D診斷卵巢惡性腫瘤中的敏感度、特異性及準確度分別為92.31%、93.18%、92.86%，提示超聲+血清HE4+D-D在診斷卵巢癌中臨床應(yīng)用價值較高。

表5 不同性質(zhì)卵巢癌聲像圖及血流特點Tab.5 Ultrasound signs and blood flow characteristics of benign and malignant ovarian cancer(n=70,Mean±SD)

圖2 典型個例手術(shù)前后超聲圖像Fig.2 Ultrasound images of typical cases before and after operation.

表6 超聲、血清HE4及D-D在診斷卵巢癌中的價值研究Tab.6 Value of ultrasound,serum HE4 and D-D in the diagnosis of ovarian cancer(n=70)

綜上所述，超聲、血清HE4及D-D在診斷惡性卵巢腫瘤中均具有一定的價值，而三者聯(lián)合能有效提高診斷效果，為臨床診斷提供更可靠的參考。