葛根芩連湯加味聯(lián)合低FODMAP飲食對潰瘍性結(jié)腸炎患者的療效影響

陳 燕 章小艷 黃益倩 童曉清 鄭培奮 汪 濤 束 龍

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種慢性特發(fā)性結(jié)直腸炎癥性疾病，好發(fā)于青壯年，其在全球范圍的發(fā)生率和病死率均呈持續(xù)性增高的趨勢[1]。近20年來，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，UC在我國發(fā)生率也呈明顯上升趨勢[2]。由于UC病程遷延易復(fù)發(fā)，發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險顯著高于一般人群，嚴(yán)重危害患者身體健康，影響其生活和生存質(zhì)量[3]。研究發(fā)現(xiàn)，低可發(fā)酵低聚糖、二糖、單糖和多元醇(fermentable oligo-, di-, mono-saccharides, and polyols, FODMAPs)飲食可改善UC患者的腹痛、腹瀉、排便習(xí)慣改變等胃腸功能紊亂癥狀[4]。此外，多項國外的隨機對照試驗研究也證實，低FODMAP飲食與正常飲食組比較，能顯著改善UC患者腹痛、腹脹等癥狀[5]。UC屬于中醫(yī)學(xué)的“痢疾”、“腸癖”、“泄瀉”、“便血”、“臟毒”等范疇，多因感受疫毒、濕熱之邪所致[6]。葛根芩連湯出自《傷寒論》，具有清熱解毒、涼血止痢之功效，被用來治療濕熱所致的腹瀉和痢疾[7]。然而，葛根芩連湯聯(lián)合低FODMAP飲食在國內(nèi)UC的臨床治療未見相關(guān)文獻報道。為此，本研究選取筆者醫(yī)院消化內(nèi)科就診的輕中度UC患者為研究對象，旨在探討葛根芩連湯聯(lián)合低FODMAP飲食對輕中度UC患者的療效影響。

對象與方法

1.對象：將2018年10月～2020年7月來筆者醫(yī)院消化內(nèi)科就診的輕中度活動性UC患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2018年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會制定的UC診斷標(biāo)準(zhǔn)，疾病活動性的嚴(yán)重程度參照改良Truelove和Witts疾病嚴(yán)重程度分型標(biāo)準(zhǔn)[8]；②年齡≥18歲；③Mayo評分≤10分；④可自行進行飲食控制；⑤愿意參與研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合診斷或納入標(biāo)準(zhǔn)；②重度UC患者；③合并有心血管、肝臟、腎臟和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重性原發(fā)性疾??；④妊娠及哺乳期、精神異?；颊?；⑤對5-ASA及其衍生物等藥物過敏；⑥正在參加其他藥物臨床研究者或近1個月內(nèi)有使用激素、抗生素、免疫抑制劑或益生菌治療者；⑦不能配合控制飲食者；⑧不愿意參與研究或簽署知情同意書。最終符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的輕中度活動性UC患者共97例，患者年齡18～68歲，平均年齡為47.15±14.81歲，患者病程1～15年，平均病程為8.4±3.0年。本研究方案通過浙江醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審核批準(zhǔn)，審查批件號：2020臨審第(50K)號，所有入組患者均簽署了知情同意書。

2.分組：將入組的輕中度UC患者按照數(shù)字表法隨機分為3組，A組為辨證使用葛根芩連湯+低FODMAP飲食+美沙拉嗪30例,B組為低FODMAP飲食+美沙拉嗪35例,C組為常規(guī)治療組(普通飲食+美沙拉嗪)32例。辨證的臨床表現(xiàn)符合寒熱錯雜者，證見瀉下黏液膿血便或稀爛便，排便不盡感或里急后重，腹脹腹痛，或伴發(fā)熱，或心煩，胃納欠佳，脘腹喜溫喜按，舌淡紅苔黃膩或白膩，脈滑數(shù)，或滑數(shù)而無力。

3.UC癥狀基線評估(0周)：排便習(xí)慣評估包括排便次數(shù)、糞便性狀。癥狀嚴(yán)重程度評估包括24h內(nèi)最嚴(yán)重的腹痛及腹部不適(采用視覺模擬評分法)。UC活動性評估參照改良的Mayo評分系統(tǒng)，包括大便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡評估和醫(yī)師整體評價。

4.治療方法：臨床治療6周，隨訪6周，觀察每周UC患者癥狀變化。在治療期內(nèi)根據(jù)分組情況給予不同的干預(yù)措施。A、B兩組由經(jīng)過培訓(xùn)的營養(yǎng)師對患者進行飲食指導(dǎo)，提供需要規(guī)避的食物清單及制定每天食譜，其中A組受試者增加服用葛根芩連湯1劑/日(基本處方為葛根15g，黃芩9g，黃連3g，甘草6g，干姜6g，木香6g，白術(shù)12g，白芍15g)。UC以腹瀉、黏液膿血便、腹痛、里急后重為主要表現(xiàn)，急性發(fā)作可有發(fā)熱惡寒等表現(xiàn)，病程纏綿，易反復(fù)發(fā)作。呈脾虛與濕熱夾雜的證候，故以葛根芩連湯，清濕熱而升清，佐白術(shù)干姜以健脾燥濕，白芍緩解止痛、和血，木香行氣而除后重，又干姜與黃芩黃連配伍，辛開苦降以消痞結(jié)；干姜辛溫，制約芩連之苦寒，以防寒涼傷脾。C組為常規(guī)治療組，包括經(jīng)驗性的飲食指導(dǎo)及藥物治療。給予美沙拉嗪緩釋顆粒(法國愛的發(fā)制藥公司，進口藥品注冊證號H2010006，規(guī)格：0.5克/包)，用量為：急性發(fā)作期1.0克/次，每日4次；緩解期 0.5克/次，每日3次，持續(xù)6周。隨訪期間A、B組放開飲食控制，C組繼續(xù)給予常規(guī)藥物治療。

5.體格檢查：身高和體重的測量：由受過培訓(xùn)的護士利用通過校準(zhǔn)的身高體重測量儀進行測量，測量前讓被測量者脫去厚外套和鞋子，結(jié)果分別精確到0.1cm和0.1kg。根據(jù)測量結(jié)果，計算體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高(m)2。

6.實驗室測量：受試者空腹12h后，由經(jīng)過培訓(xùn)的專職護士抽取外周靜脈血，送至筆者醫(yī)院檢驗科，檢測腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、C反應(yīng)蛋白、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PAL)、血紅蛋白(Hb)等指標(biāo)。所用儀器為日立全自動生化分析儀(Hitachi 7120，日本株式會社日立制作所)。

結(jié) 果

1.基本情況：本研究對象共納入97例輕中度活動性UC患者，其中A組男性13例，女性17例，患者年齡26～67歲，平均年齡為47.57±8.94歲。B組男性16例，女性19例，患者年齡31～64歲，平均年齡為48.60±10.51歲。C組男性18例，女性14例，患者年齡18～68歲，平均年齡為45.28±10.16歲。3組患者的基本情況和UC癥狀基線評估資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 3組患者基本情況及UC癥狀基線評分比較

2.3組患者治療前后Mayo評分比較：經(jīng)過臨床治療后，3組患者的Mayo評分較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中A、B組患者的Mayo評分要明顯低于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 3組患者治療前后Mayo評分比較

3.3組患者治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較：經(jīng)過臨床治療后，3組患者TNF-α、C反應(yīng)蛋白水平較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后A組患者TNF-α和C反應(yīng)蛋白水平明顯低于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后B組患者TNF-α水平明顯低于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 3組患者治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較

4.3組患者營養(yǎng)指標(biāo)的比較：治療前，3組患者ALB和Hb比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)臨床治療后，3組患者營養(yǎng)指標(biāo)較治療前均未發(fā)生明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 3組患者治療前后營養(yǎng)指標(biāo)比較

5.臨床治療效果的比較：3組患者經(jīng)臨床治療后，身體狀況較治療前均明顯好轉(zhuǎn)，其中對照組(C組)總有效率為78.1%，A組(葛根芩連湯+低FODMAP飲食+美沙拉嗪)總有效率為93.3%，B組(低FODMAP飲食+美沙拉嗪)總有效率為91.4%，A、B兩組總有效率明顯高于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.025,P=0.030)，詳見表5。

表5 3組患者臨床治療效果的比較

討 論

UC是一種確切病因尚未明確的慢性非特異性炎性疾病，主要累及結(jié)腸黏膜，常以腹瀉、黏液膿血便為主要癥狀，易反復(fù)發(fā)作，需長期維持治療。UC患者疾病遷延反復(fù)容易引起多種并發(fā)癥，UC相關(guān)性結(jié)直腸癌是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，約占結(jié)直腸癌的1%～2%[9]。目前，臨床治療輕中度活動期UC的主要治療藥物包括5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑，緩解率相對較低，僅起到維持治療的作用，且復(fù)發(fā)率高[10]。近年來，腸道菌群與UC癌變之間的密切關(guān)系也越來越引起人們的重視。大量研究認(rèn)為，腸道菌群、腸黏膜屏障與UC的發(fā)病和進展之間存在密切關(guān)系[11]。因此，尋找一種高效治療UC具有重要的臨床意義。

UC常規(guī)治療的臨床效果不太理想，本研究在其臨床治療基礎(chǔ)上，分別加用低FODMAP飲食和葛根芩連湯，并根據(jù)患者的實際情況，適當(dāng)加減藥味，辨證治療UC。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，采用低FODMAP聯(lián)合美沙拉嗪的治療方式可以明顯降低UC患者的炎性水平，有效改善輕中度活動性UC患者的臨床癥狀，這與相關(guān)文獻報道相一致[4, 12]。FODMAP是指可發(fā)酵的短鏈碳水化合物，主要包括可發(fā)酵低聚糖、雙糖、單糖和多元醇。該飲食到達遠端小腸和近端結(jié)腸后，被腸道微生物酵解生成氣體(氫氣、甲烷、二氧化碳)，從而導(dǎo)致患者腹痛、腹脹。此外，F(xiàn)ODMAP類食物還可以導(dǎo)致腸道通透性增加，進而誘發(fā)或加劇腸道炎性反應(yīng)[13]。Zhan等[14]在Meta分析中表明，低FODMAP飲食有益于減輕緩解期IBD患者的腹瀉、腹脹、腹痛、惡心等胃腸道癥狀。當(dāng)前，低FODMAP飲食對UC的確切機制尚未明確，一般認(rèn)為可能是通過下列機制誘發(fā)胃腸功能紊亂癥狀：低FODMAP飲食可以減少腸腔內(nèi)液體分泌和結(jié)腸發(fā)酵產(chǎn)氣，從而改善胃腸道癥狀；低FODMAP飲食可以減少腸道代謝物，如短鏈脂肪酸(乙酸、丙酸、正丁酸)和組胺的生成，從而減輕內(nèi)臟的高敏感度。既往研究證實，內(nèi)臟高敏感度與UC癥狀的發(fā)生密切相關(guān)[15]。

研究發(fā)現(xiàn)，辨證使用葛根芩連湯聯(lián)合低FODMAP飲食明顯降低UC患者血清中炎性細(xì)胞因子(TNF-α、C反應(yīng)蛋白)水平。這一結(jié)果與張理順等[7]和崔茜等[16]的研究報道相一致。此外，本研究結(jié)果也顯示，辨證使用葛根芩連湯聯(lián)合低FODMAP飲食及美沙拉嗪組患者在炎性細(xì)胞因子水平明顯低于B組(低FODMAP飲食+美沙拉嗪)，而在臨床治療的總有效率卻高于B組(93.3% vs 91.4%)。中醫(yī)學(xué)一般認(rèn)為，UC的發(fā)病機制主要是由濕邪入侵導(dǎo)致腸腑氣血失調(diào)，血液瘀滯，導(dǎo)致腸絡(luò)受損，進而誘發(fā)該病的發(fā)生[7]。本研究小組中醫(yī)師認(rèn)為治療應(yīng)以益氣健脾，清熱祛濕為主，佐以理氣調(diào)滯，收澀止瀉。而本研究采用的葛根芩連湯，始載于張仲景《傷寒論》，其基本處方是由葛根、黃連、黃芩、甘草4味藥組成，方中葛根升津潤燥，除內(nèi)熱；黃芩、黃連苦寒燥濕泄熱；甘草甘緩和中。諸藥合用，具有清熱解毒、涼血止痢之功效，被用來治療濕熱所致的腹瀉和痢疾[6]。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，辨證使用葛根芩連湯聯(lián)合低FODMAP飲食可以有效改善輕中度活動性UC患者的臨床癥狀，提高臨床治療效果，具有廣泛的臨床推廣意義。然而，考慮本研究僅在單一研究中心開展，且樣本量小。因此，還需開展大樣本量、多中心的隨機對照試驗進行驗證。