EGFR突變型肺癌患者引起吉非替尼耐藥的危險(xiǎn)因素分析及列線圖模型建立

吳芬 趙繼京 曾武章 周勇*

肺癌（Lung cancer，LC）指原發(fā)于肺、氣管及支氣管的惡性腫瘤，又稱為原發(fā)性支氣管肺癌，常發(fā)生肝、腦、骨等臟器轉(zhuǎn)移，尤其是腦轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重危害人類生命健康。LC 是目前已知病死率最高的惡性腫瘤［1-3］?；瘜W(xué)治療是多數(shù)LC 患者的主要治療方法之一，目前化療藥物主要包括鉑類、紫衫類、吉西他濱和長春堿類，通常是以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療。近年來，腫瘤的靶向治療已成為生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)，如表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑，包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?、奧希替尼等。臨床結(jié)果表明，吉非替尼針對非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）可以明顯延長EGFR 突變的中晚期，提升對疾病的治療效果［4］。然而，作為經(jīng)典的靶向抗癌藥物，吉非替尼在多數(shù)臨床治療中會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，其耐藥機(jī)制被認(rèn)為與EGFR 的另外突變有關(guān)［5］，嚴(yán)重影響了臨床治療。因此，找出引發(fā)EGFR 突變型NSCLC 患者服用吉非替尼耐藥的危險(xiǎn)因素對NSCLC 的臨床治療具有深遠(yuǎn)的指導(dǎo)意義。而目前我國有關(guān)吉非替尼耐藥的危險(xiǎn)因素分析研究仍然較少，因此，本文利用Logistic 回歸分析篩選出NSCLC患者發(fā)生吉非替尼耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨后納入篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立列線圖預(yù)測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年7 月至2019 年7 月收治入院的360 例中晚期NSCLC 患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理診斷和TNM 分期明確的NSCLC Ⅲ期或Ⅳ期患者；（2）有單獨(dú)的吉非替尼治療史，無聯(lián)合用藥史；（3）存在EGFR 基因位點(diǎn)突變。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有抗癌藥的聯(lián)合用藥史；（2）無其他腫瘤相關(guān)病史者；（3）缺乏基本信息資料或不全。

1.2 觀察指標(biāo) 調(diào)出患者的所有基本資料和疾病相關(guān)信息資料，并進(jìn)行回顧分析?；颊咭话闩R床資料包括年齡、性別、BMI 指數(shù)、凝血異常、吸煙史、家族腫瘤遺傳史、職業(yè)接觸、組織學(xué)類別、PS 評分、飲食口味、呼吸系統(tǒng)疾病史、心理適應(yīng)力等，以上危險(xiǎn)因素發(fā)生于耐藥發(fā)生前。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。選用Logistic 回歸方程篩選出獨(dú)立危險(xiǎn)因素，采用R（R3.6.0）軟件包和rms 程序包建立列線圖預(yù)測模型。隨后用程序包c(diǎn)aret 進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，利用rms 程序包計(jì)算出一致性指數(shù)（C-index），制作ROC 曲線圖。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本信息資料單因素分析 見表1。

表1 兩組基本信息資料單因素分析（n）

2.2 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果 根據(jù)發(fā)生吉非替尼耐藥和未發(fā)生耐藥組的基本信息及相關(guān)資料統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，對性別、吸煙史、家族腫瘤遺傳史、職業(yè)接觸、組織學(xué)類別、PS 評分、呼吸系統(tǒng)疾病史以及心理適應(yīng)力作相應(yīng)的二元Logistic 回歸分析。結(jié)果表明：職業(yè)接觸、心理適應(yīng)力分析結(jié)果，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），因此將其剔除。篩選出性別（OR=0.796，95%CI：0.467～1.358）、吸煙史（OR=0.836，95%CI：0.489～1.428）、家族腫瘤遺傳史（OR=0.453，95%CI：0.265～0.775）、組織學(xué)類別（OR=0.070，95%CI：0.040～0.123）、PS 評分（OR=0.365，95%CI：0.214～0.621）以及呼吸系統(tǒng)疾病史（OR=0.940，95%CI：0.549～1.608）為EGFR 突變型LC 患者發(fā)生吉非替尼耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與EGFR突變型LC 患者發(fā)生吉非替尼耐藥高度相關(guān)，并且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 預(yù)測EGFR 突變型LC 患者引起吉非替尼耐藥的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立 在本研究確立的性別、吸煙史、家族腫瘤遺傳史、組織學(xué)類別、PS 評分以及呼吸系統(tǒng)疾病史等6 項(xiàng)影響EGFR 突變型LC 患者發(fā)生吉非替尼耐藥的危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，建立了預(yù)測EGFR 突變型LC患者發(fā)生吉非替尼耐藥的風(fēng)險(xiǎn)因素列線圖模型，見圖1。對該列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證結(jié)果見圖2，由圖可知預(yù)測與實(shí)測值基本一致，表明本研究建立的列線圖模型具有較好的預(yù)測能力。同時(shí)內(nèi)部驗(yàn)證法對EGFR 突變型LC患者發(fā)生吉非替尼耐藥的列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果見圖3，C-index 指數(shù)達(dá)到0.826（95%CI：0.798～0.864）。結(jié)果表明該列線圖模型具有較好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度。

圖1 預(yù)測EGFR突變型肺癌患者引起吉非替尼耐藥的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立

圖2 列線圖模型EGFR突變型LC患者引起吉非替尼耐藥的列線圖風(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證

圖3 列線圖模型EGFR突變型LC患者引起吉非替尼耐藥的ROC曲線

3 討論

吉非替尼是建立在傳統(tǒng)化療基礎(chǔ)上開發(fā)出來的新型EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）。多數(shù)NSCLC 患者體內(nèi)高表達(dá)EGFR 突變，約占40%～80%，使得TKI抑制劑的靶向治療可以特異性地結(jié)合EGFR的活性區(qū)段并抑制EGFR的磷酸化及向下游的信號傳導(dǎo)，從而拮抗了EGFR 的生物學(xué)效應(yīng)，對各種實(shí)體瘤的存活和生長均產(chǎn)生抑制作用［6］。臨床研究表明，吉非替尼可以顯著改善EGFR 突變型NSCLC 患者的無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS）、總生存期（Overall survival，OS）和生活質(zhì)量，治療緩解率明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥，有效率高達(dá)70%～80%［7-8］。然而，靶向治療在給NSCLC 患者帶來了福音的同時(shí)，耐藥性問題卻也逐漸成為了這一領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。研究表明，吉非替尼在治療EGFR 突變型NSCLC 患者后6～12 個(gè)月后無法避免的出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，稱之為EGFR-TKI 獲得性耐藥，發(fā)生率約為50%［9-10］。目前對于吉非替尼治療EGFR 突變型NSCLC 患者耐藥性機(jī)制仍不明確，主要認(rèn)為可能與以下因素有關(guān)［9-10］：（1）EGFR 基因位點(diǎn)的突變，尤其在T790M 位點(diǎn)，晚期突變發(fā)生率較高，并且在治療過程中的突變發(fā)生率呈逐漸增高的趨勢；（2）K-Ras 基因位點(diǎn)突變；（3）EGFR 發(fā)生了內(nèi)化現(xiàn)象；（4）腫瘤微環(huán)境的改變等。本資料中360 例LC 患者，發(fā)生了吉非替尼耐藥現(xiàn)象患者有191 例，耐藥性發(fā)生率約占53.1%，耐藥率發(fā)生較高，與文獻(xiàn)中報(bào)道的吉非替尼易發(fā)生耐藥現(xiàn)象一致。

引起EGFR 突變型NSCLC 患者耐藥的危險(xiǎn)因素較多，文獻(xiàn)報(bào)道主要與吸煙史、性別、肺腺癌病史、地域因素、遺傳、大氣環(huán)境以及職業(yè)接觸等密切相關(guān)［11-13］。本研究主要根據(jù)以往研究報(bào)道與NSCLC 患者吉非替尼耐藥存在的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，通過調(diào)出研究對象的一般信息資料以及用藥相關(guān)信息資料，篩選出影響EGFR 突變型NSCLC 吉非替尼耐藥的危險(xiǎn)因素。研究結(jié)果顯示：性別、吸煙史、家族腫瘤遺傳史、組織學(xué)類別、PS 評分以及呼吸系統(tǒng)疾病史為EGFR 突變型NSCLC 患者發(fā)生吉非替尼耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與EGFR 突變型NSCLC 患者發(fā)生吉非替尼耐藥高度相關(guān)。性別、吸煙史、家族腫瘤遺傳史、組織學(xué)類別、PS 評分以及呼吸系統(tǒng)疾病史均與EGFR 突變型NSCLC 患者耐藥發(fā)生密切相關(guān)。因此，在對NSCLC患者進(jìn)行治療前須充分考慮到患者性別、家族腫瘤遺傳史、肺腺癌史、呼吸系統(tǒng)疾病史對吉非替尼耐藥性的影響因素，治療前進(jìn)行EGFR 基因檢測、降低PS 評分，提醒患者盡早戒煙等，上述影響因素在EGFR 突變型NSCLC 患者耐藥性治療方面具有重要的指導(dǎo)意義。

本研究中吸煙史作為EGFR 突變型NSCLC 患者耐藥性的危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)不同吸煙史對吉非替尼治療晚期NSCLC 患者生存情況的多中心研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙史短或吸煙量少患者的肺癌治療緩解率和疾病控制率均明顯優(yōu)于具有較長吸煙史或吸煙量較大的患者［14］。另有研究表明非吸煙NSCLC 患者的吉非替尼治療有效率為38%，明顯優(yōu)于具有吸煙史NSCLC 患者的8%有效率，可能與患者長期、反復(fù)、大量地接觸煙草成分中的致癌物有關(guān)，從而引起了EGFR 相應(yīng)位點(diǎn)的突變［15］。性別作為EGFR 突變型NSCLC 患者耐藥性的另一危險(xiǎn)因素。研究表明，女性NSCLC 患者吉非替尼治療后的疾病進(jìn)展時(shí)間顯著延長［16］，可能與性別對EGFR 突變有一定的影響有關(guān)。肺腺癌史是EGFR 突變型NSCLC患者發(fā)生耐藥的又一危險(xiǎn)因素，具有肺腺癌史的患者對TKI 的治療敏感性很差，表明肺腺癌患者體內(nèi)存在EGFR 病理性的過表達(dá)，也有推測肺腺癌的發(fā)生可能與NSCLC 患者K-Ras 基因位點(diǎn)突變有關(guān)，突變發(fā)生率約為7%～40%［17］。PS 評分是針對NSCLC 患者是否具有獨(dú)立的功能，其是評定患者是否具有正常生活和工作能力的指標(biāo)。臨床多根據(jù)PS 評分指標(biāo)對患者實(shí)施個(gè)體化用藥方案，PS 評分為0 或者1 的NSCLC 患者對吉非替尼治療后耐藥率發(fā)生的可能性較PS＞1 耐藥率更高［18］。家族遺傳史也是影響EGFR 突變型NSCLC 患者發(fā)生耐藥的重要因素之一，具有腫瘤家族史的EGFR 突變型NSCLC 患者更易發(fā)生吉非替尼耐藥，可能與家族遺傳基因中EGFR 突變敏感性有關(guān)［19］。

列線圖是一種建立在多因素回歸分析基礎(chǔ)上將多個(gè)可能性的因素指標(biāo)進(jìn)行整合分析后繪制在同一平面上的圖形來建立和表達(dá)模型中各變量間關(guān)系的一種工具［20］。通過本研究中篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，醫(yī)務(wù)人員或患者可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因素積極控制吸煙史、改善PS 評分和呼吸系統(tǒng)疾病，從而降低EGFR 突變型NSCLC 患者發(fā)生吉非替尼耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。