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    硫酸對甲酚在慢性腎臟病心血管并發(fā)癥中的研究進展

    2021-11-29 14:18:11竇可云李先法包自陽朱彩鳳
    浙江臨床醫(yī)學 2021年2期
    關(guān)鍵詞:尿毒癥內(nèi)皮毒素

    竇可云 李先法 包自陽 朱彩鳳*

    心血管疾?。–VD)仍然是慢性腎臟病(CKD)患者的主要并發(fā)癥及死亡原因,闡明CKD 背景下的CVD 發(fā)病機制有助于為防治尋找新靶點。硫酸對甲酚(PCS)是腸道食物來源的蛋白質(zhì)結(jié)合類尿毒癥毒素,主要通過腎臟清除。在慢性腎臟病發(fā)展過程中,PCS 可隨著尿毒癥毒素清除能力的下降而在體內(nèi)蓄積,造成對機體的多種損害,尤其是在CKD 患者并發(fā)CVD 中起著重要作用。本文就PCS 在CKD 并發(fā)CVD發(fā)展過程中所起的作用機制,從PCS 的生成與代謝、PCS 在CKD-CVD 中的臨床研究、PCS 在CKD-CVD 中的實驗研究等方面進行總結(jié)分析。

    1 PCS的產(chǎn)生、代謝研究

    尿毒癥毒素根據(jù)其生化和物理特性可分為水溶性物質(zhì)、中間分子和蛋白質(zhì)結(jié)合物質(zhì)。PCS 屬于第三種,是腸道食物來源的蛋白質(zhì)結(jié)合類尿毒癥毒素。腸道厭氧菌將膳食中的酪氨酸或苯丙氨酸代謝為4-羥基苯乙酸,然后脫羧為對甲酚(p-cresol,PC),再通過肝臟進行硫酸化后形成PCS[1]。體內(nèi)循環(huán)中>90%的PCS 是以與白蛋白非共價結(jié)合的形式存在的,游離形式PCS 在健康受試者中維持在非常低甚至檢測不到的水平。PCS 可通過有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OATs)在近端小管細胞中攝取后被分泌[2],最后在尿液中排出。腎功能減退會導致PCS 排泄障礙,并隨著尿毒癥毒素清除能力的下降在體內(nèi)蓄積,且結(jié)合形式的PCS 不能被傳統(tǒng)的透析液有效清除。

    2 PCS的毒理學研究

    近年研究新發(fā)現(xiàn)PCS 能引起腎臟、肺臟、骨骼、神經(jīng)以及心血管等多器官系統(tǒng)機能損害。PCS 經(jīng)過腎臟排泄,CKD分期越晚期,PCS 水平的進行性增加越明顯[3]。積累的PCS能直接調(diào)控蛋白基因的表達來抑制小管上皮細胞的增殖、通過促進腎間質(zhì)單核/巨噬細胞浸潤,誘導白細胞向損傷的腎組織浸潤、同時促進腎小管上皮細胞上皮-間質(zhì)過渡樣轉(zhuǎn)變致使腎損傷和纖維化。CKD 被認為是一個獨立的心血管危險因素,一方面PCS 可通過加重腎臟病變引起CVD,另一方面對心血管系統(tǒng)具有直接毒性作用。

    3 PCS在CKD-CVD中的臨床研究

    3.1 PCS 加重心血管病變 長期以來,CVD 一直被認為是CKD 患者死亡的主要原因,而動脈粥樣硬化(AS)是心血管疾?。–VD)的危險因素。PCS 與AS 密切相關(guān)。PCS 引起的病理生理改變導致動脈重塑,最終導致動脈粥樣硬化和血管內(nèi)病變的發(fā)展。動脈重塑主要包括動脈壁成分的改變和動脈鈣化。有研究通過測量頸動脈-股動脈脈搏波速度(cfPWV)來評估血管功能,發(fā)現(xiàn)血清PCS 水平可作為中央動脈硬化的預測因子[4]。臨床數(shù)據(jù)亦表明患主動脈鈣化(AVC)的患者血漿PCS 濃度顯著高于無AVC 的患者,在校正了其它危險因素后PCS 濃度與AVC 呈獨立正相關(guān)。血清中游離與結(jié)合部分的PCS 是保持動態(tài)平衡的,目前臨床中分別有關(guān)于游離PCS、結(jié)合PCS、總PCS 及PCS 前體與心血管事件之間的關(guān)系的研究,部分顯示僅游離部分PCS 與CKD 患者血管鈣化、動脈硬化程度相關(guān),進一步評估不同類型PCS 分布及何種類型PCS 成分占優(yōu)勢時與終點事件的發(fā)生更具相關(guān)性值得進一步探索。

    3.2 PCS 與心功能不全密切相關(guān) VELASQUEZ 等[5]在一項對499 例輕度至中度腎病患者的前瞻性研究中報告較高的PCS 基線濃度與心血管事件的發(fā)生率直接相關(guān),這種關(guān)聯(lián)獨立于腎小球濾過率(GFR)和弗明漢(Framingham)風險因素。事實上,PCS 水平與CKD 患者的心血管事件發(fā)生風險以及全因死亡率獨立相關(guān)[6]。臨床上主要通過對心功能的評估研究PCS 與心血管事件之間的關(guān)系。CHINNAPPA 及其團隊首次證明了PCS 和亞臨床心功能障礙之間的關(guān)系,亞臨床心功能障礙是慢性腎病患者出現(xiàn)心臟衰竭的先兆[7]。后來研究亦證實PCS 增加是CKD 患者心力衰竭相關(guān)事件的唯一獨立預測因子。心力衰竭最常見的原因是左心室收縮功能不全(LVSD),有研究顯示,每搏量、左心室收縮末期容積指數(shù)、左心室射血分數(shù)(LVEF)與PCS 水平獨立相關(guān)[8]。降低PCS濃度可能成為阻止LVSD 進展的新的治療靶點。

    4 PCS在CKD-CVD中的實驗研究

    PCS 所致CKD 背景下的CVD 有其獨特的特點,以動脈硬化,以及左室肥厚伴有廣泛的心臟間質(zhì)纖維化和鈣化等非梗阻性心血管疾病為主。有關(guān)其病理機制的研究既往多停留在PCS 致氧化應激產(chǎn)生及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活上,近年來研究發(fā)現(xiàn),PCS 能通過促進炎癥反應、誘導細胞因子表達及損傷血管內(nèi)皮細胞等多種途徑導致心血管疾病的發(fā)生。

    4.1 PCS 加重氧化應激、炎癥反應和血管內(nèi)皮功能障礙 氧化應激是慢性腎臟病的特征之一,其作為心血管疾病的介質(zhì)引起許多關(guān)注。既往研究發(fā)現(xiàn)PCS 通過增加腎素、血管緊張素原AT1 受體表達,降低血管緊張素原AT2 受體的體內(nèi)外表達,可激活腎內(nèi)RAAS 系統(tǒng)。CKD 條件下積累的PCS 通過增強NADH 氧化酶(NADPH oxidase,NOX)的表達,使活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生增加,而在RAAS 系統(tǒng)的上調(diào)介導下可放大此種效應,加上CKD 患者本身促氧物質(zhì)清除減弱和抗氧化防御功能受損,促使氧化應激的產(chǎn)生。氧化應激可促進循環(huán)脂質(zhì)和脂蛋白的酶促修飾、蛋白質(zhì)氨甲?;?、再通過破壞一氧化氮途徑引起內(nèi)皮功能障礙和炎癥的激活,從而加速動脈粥樣硬化。研究亦發(fā)現(xiàn)PCS 通過NOXROS 途徑在人臍靜脈內(nèi)皮細胞和主動脈平滑肌細胞中表現(xiàn)出促氧化特性[9],從而證實PCS 可通過誘導血管毒性在心血管疾病中發(fā)揮重要作用。大鼠腹膜毛細血管微靜脈活體鏡檢實驗[10]發(fā)現(xiàn)PCS 對白細胞的刺激作用:在尿毒癥濃度的PCS溶液與腹膜超融合后,血管內(nèi)皮上滾動的白細胞數(shù)量增加,說明PCS 能促進白細胞和血管之間的相互作用,導致炎癥反應。除此之外,PCS 能通過促進炎癥因子單核細胞趨化蛋白1 的表達[11]放大此種反應,炎癥反應不僅導致腎臟本身的損害,相關(guān)介質(zhì)通過吞噬NOX 釋放額外的超氧化物會導致全身炎癥反應,從而引起多器官功能障礙,如心血管系統(tǒng)。根據(jù)2020 年一項[12]應用免疫球蛋白G 的內(nèi)皮滲漏來評估CKD 患者動脈內(nèi)膜的內(nèi)皮障功能障礙研究,發(fā)現(xiàn) Toll 樣受體4 能通過介導VE-鈣粘蛋白磷酸化破壞內(nèi)皮粘附連接,參與PCS 誘導的內(nèi)皮細胞通透性增加過程。除了抑制內(nèi)皮細胞增殖和干擾損傷修復,誘導內(nèi)皮細胞損傷標志物內(nèi)皮微粒的釋放,PCS也能通過上調(diào)髓系細胞觸發(fā)受體-1 損傷血管內(nèi)皮細胞[13]。PCS 作為促進上述反應的關(guān)鍵物質(zhì),使氧化應激、炎癥反應及血管內(nèi)皮功能障礙相互交織,共同參與CKD-CVD 的發(fā)生,其中血管的病變起著關(guān)鍵作用。

    4.2 PCS 對心肌細胞的直接毒性作用 同步的心臟機械和電活動依賴于完整的心肌細胞閏盤(intercalated discs)。在PCS 形成過程中其中間產(chǎn)物可對閏盤產(chǎn)生影響:體外試驗證實PCS 前體(對甲酚)能通過誘導鈣離子內(nèi)流,激活蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)導致AJs 裂解而影響心肌細胞結(jié)構(gòu)和功能[14]。除此之外,對甲酚還能破壞閏盤上的間隙連接,致使心肌細胞的自發(fā)收縮率降低,引起不規(guī)則的心臟搏動。通過體外實驗和計算機模擬研究PCS 的致心律失常作用,發(fā)現(xiàn)PCS 引起的電流減少延長了動作電位持續(xù)時間(APD),并加速了再入波(re-entrant wave),這被認為是CKD 患者出現(xiàn)致死性心律失常的觸發(fā)機制[15]。CKD 患者在尿毒癥毒素的作用下發(fā)生房顫、室上性心律不齊等異常心律是其產(chǎn)生心源性猝死的重要原因之一。PCS 對心肌細胞的直接毒性還能引起心功能障礙:PCS 上調(diào)蛋白p22 和p47 的表達以及NADPH氧化酶和活性氧(ROS)的產(chǎn)生[16],這是氧化應激的重要體現(xiàn),不僅直接促進心臟細胞凋亡,導致舒張功能障礙,還可以間接上調(diào)TGF-β 的表達。后者與細胞外基質(zhì)產(chǎn)生,膠原合成和降解之間的失衡、以及白細胞介素-6(IL-6)介導的炎癥反應等病理機制共同介導心臟纖維化的形成,誘導心肌重構(gòu)。

    4.3 PCS 促進血管鈣化 VC 是血管平滑肌細胞向成骨表型分化及炎癥參與的生物學過程。PCS 可誘導動脈平滑肌細胞中成骨細胞特異性蛋白(如ALP,OPN 和Cbfa1)的表達致使動脈鈣化[17]。也有研究顯示以PCS 為代表的尿毒癥毒素可通過抑制具有抗VC 作用的Klotho 的表達及促進RUNX2(又稱:Cbfα1)的磷酸化促使平滑肌細胞鈣化[18]。PCS 長期積累可促進CKD 小鼠的胰島素抵抗和高血糖。葡萄糖代謝途徑的改變刺激主動脈中層鈣化,高血糖會促發(fā)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)亞基p65 啟動的蛋白賴氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶家族成員set7/9 介導的表觀基因變化,促進炎癥基因的過度表達。通過對暴露在高濃度PCS 水平的CKD 大鼠主動脈組織的蛋白組學分析顯示,凝血通路(內(nèi)外凝血酶原激活通路)在動脈鈣化中起中心作用[19]。除炎癥反應外,由PCS 觸發(fā)的氧化應激引起的內(nèi)皮功能障礙也參與動脈鈣化的發(fā)生發(fā)展。提示PCS 導致的炎癥反應、骨代謝異常及糖代謝紊亂與其誘導的以VSMC 鈣化為病理特征的血管損傷之間復雜的相互作用,這些病理改變導致動脈重構(gòu)、僵硬、鈣化,從而減少心臟灌注并損害左室功能。

    5 PCS的清除

    殘余腎小管通過有機陰離子轉(zhuǎn)運(OAT)系統(tǒng)攝取和分泌毒素是去除傳統(tǒng)血液透析無法清除的蛋白質(zhì)結(jié)合類尿毒癥毒素的關(guān)鍵[20]。在CKD 發(fā)展過程中,隨著腎單位的丟失,PCS排泌功能下降,目前對于降低PCS 水平的研究主要集中在以下兩個方面。

    5.1 減少PCS 產(chǎn)生 PCS 濃度是由對甲酚的腸攝取、人體對PCS 的代謝和腎清除率共同決定的。限制蛋白質(zhì)是一種公認的干預措施。低蛋白飲食可通過減少氨基酸底物來源,降低慢性腎臟病患者血清總對甲酚的水平。β- 葡聚糖、益生菌等可通過調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境影響毒素濃度,從而降低PCS 水平。

    5.2 提高PCS 清除率 吸附劑的應用是清除PCS 的主要方式。一項體外研究發(fā)現(xiàn)新型樹脂吸附劑二乙烯基苯-聚乙烯吡咯烷酮可平均去除56%的PCS,但其在體內(nèi)是否具有高效吸附作用尚待進一步研究說明[21]。有研究證實使用DHI 或丹參酚酸作為蛋白結(jié)合的競爭劑清除結(jié)合形式的PCS 有顯著效果[22]。AST-120、活性炭等均已應用于臨床。但無論是低蛋白飲食管理、腸道菌群調(diào)節(jié)、還是吸附劑的使用等,這些措施與降低心血管事件間的直接聯(lián)系尚需更大樣本的研究和長期隨訪進一步評估。

    6 總結(jié)

    綜上,PCS 多種途徑造成CKD 患者動脈粥樣硬化、血管鈣化及心肌纖維化的發(fā)生,將尿毒癥毒素與心血管疾病發(fā)展聯(lián)系起來的潛在機制和途徑是復雜的,在PCS 的治療上也存在諸多不足。在目前尚缺乏更高效的清除PCS 的方法下,最有效的措施是保護殘余腎功能,我們期待著更廣泛、多中心的前瞻性研究,為PCS 的預治提供新的思路。

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