近10年中藥治療卵巢儲(chǔ)備功能減退用藥規(guī)律研究

張?zhí)鹛?，李紅杰，張文紅

近10年中藥治療卵巢儲(chǔ)備功能減退用藥規(guī)律研究

張?zhí)鹛?，李紅杰1，張文紅2

1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030024； 2.山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山西 太原 030024

分析中藥治療卵巢儲(chǔ)備功能減退的用藥配伍及組方規(guī)律。檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普網(wǎng)）2009年1月1日－2019年6月30日中醫(yī)藥（含中西醫(yī)結(jié)合）治療卵巢儲(chǔ)備功能減退文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)中方劑及藥物信息，統(tǒng)計(jì)藥物使用及性味歸經(jīng)分布情況，對(duì)高頻藥物進(jìn)行二項(xiàng)、三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析及聚類分析。共納入文獻(xiàn)76篇，篩選方劑101首，涉及藥物144味，藥物類別16種，用藥頻次≥10的中藥共36味，使用頻次前3位分別為當(dāng)歸（79）、熟地黃（75）、菟絲子（72），藥物類別頻次前3位分別為補(bǔ)虛藥（50）、活血化瘀藥（20）、清熱藥（11），藥性頻次前3位分別為平（10）、溫（10）、微溫（6），藥味頻次前3位分別為甘（22）、苦（15）、辛（13），歸經(jīng)頻次前3位分別為肝經(jīng)（27）、腎經(jīng)（20）、脾經(jīng)（13）。用藥頻次≥10的36味藥中二項(xiàng)關(guān)聯(lián)18對(duì)，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)12組，聚為5類時(shí)聚類效果較好。卵巢儲(chǔ)備功能減退的治療藥物以平甘溫、歸肝腎經(jīng)者為多，治療方法以調(diào)補(bǔ)肝腎、理氣活血為主。

卵巢儲(chǔ)備功能減退；中藥；用藥規(guī)律；數(shù)據(jù)挖掘

卵巢儲(chǔ)備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）指卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞數(shù)量減少和/或質(zhì)量下降，抗苗勒管激素水平降低、竇卵泡數(shù)減少、促卵泡生成素升高，表現(xiàn)為生育能力下降，但不強(qiáng)調(diào)年齡、病因和月經(jīng)改變[1]。有數(shù)據(jù)顯示，35歲以下的不孕女性中DOR的發(fā)病率約6.3%[2]。DOR、早發(fā)性卵巢功能不全、卵巢早衰是卵巢功能逐漸下降的演變過程，從DOR發(fā)展為卵巢早衰僅需1～6年[3]，嚴(yán)重影響女性生殖健康。西醫(yī)治療多采用激素替代療法及輔助生殖技術(shù)，但存在價(jià)格昂貴、誘發(fā)遠(yuǎn)期并發(fā)癥等缺點(diǎn)[4]。近年來中醫(yī)采用個(gè)體化方案治療優(yōu)勢(shì)突出，相關(guān)研究文獻(xiàn)明顯增加。本研究收集近10年中醫(yī)藥（含中西醫(yī)結(jié)合）治療DOR的相關(guān)文獻(xiàn)，分析組方用藥規(guī)律，以期為DOR的中醫(yī)藥治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普網(wǎng)）2009年1月1日－2019年6月30日中醫(yī)藥治療DOR相關(guān)文獻(xiàn)。檢索式：“卵巢儲(chǔ)備功能”and“中醫(yī)藥”或“DOR”and“中醫(yī)藥”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①含有完整治療方藥的中藥復(fù)方，或在對(duì)照組西藥基礎(chǔ)上加用中藥復(fù)方治療DOR的臨床觀察或臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②具有明確的DOR中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③明確標(biāo)注中藥劑量；④樣本量≥30例且療效確切；⑤同一臨床研究發(fā)表于不同期刊或不同數(shù)據(jù)庫(kù)僅納入最新發(fā)表的一篇。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①信息嚴(yán)重缺失的文獻(xiàn)；②方藥不完整；③結(jié)合針灸、外敷等中醫(yī)治療方法，無法判斷是否為中藥產(chǎn)生療效的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化

參照《中華人民共和國(guó)藥典》[5]、《中藥學(xué)》[6]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，如“山茱萸”改為“山萸肉”，“川斷”改為“續(xù)斷”等。

1.5 數(shù)據(jù)處理及量化

同一證型下附有不同方劑者按數(shù)方統(tǒng)計(jì)；若基本方含有加減用藥者仍按1首方劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。方劑組成基本方及其加減藥物均進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；若同一方劑加減藥物重復(fù)則不予統(tǒng)計(jì)。

采用二值量化和數(shù)值量化相結(jié)合的形式處理中藥字段，此藥物出現(xiàn)計(jì)“1”，未出現(xiàn)計(jì)“0”。參照《中藥學(xué)》[6]對(duì)藥物性味、歸經(jīng)進(jìn)行規(guī)范，具有某一特征即賦值“1”，余各項(xiàng)賦值“0”；藥味的某一特征較強(qiáng)計(jì)1.5，較弱計(jì)0.5。如性寒者在寒項(xiàng)下賦值“1”，性微寒者在寒項(xiàng)下賦值“0.5”，其余各項(xiàng)賦值“0”，依此類推。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel2019建立數(shù)據(jù)庫(kù)并對(duì)中藥使用頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。使用SPSS Modeler 18.0軟件，采用Apriori算法[7]進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)分析。使用SPSS25.0對(duì)使用頻數(shù)較高的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

共檢出文獻(xiàn)239篇，排除163篇，最終納入76篇。

2.1 用藥頻次

76篇文獻(xiàn)中共納入101首方劑，涉及中藥144味，其中當(dāng)歸使用次數(shù)最多（79次，54.86%），熟地黃次之（75次，52.08%）。用藥頻次≥10的中藥共36味，詳見表1。

表1 76篇中藥治療DOR文獻(xiàn)高頻藥物（頻次≥10）

2.2 藥物類別

對(duì)144味中藥的功效進(jìn)行分類，涉及藥物類別16種，其中補(bǔ)虛藥最多（50味），其次為活血化瘀藥（20味）。詳見表2。

表2 76篇中藥治療DOR文獻(xiàn)藥物類別

2.3 藥物性味歸經(jīng)

對(duì)用藥頻次≥10的36味中藥進(jìn)行分析，其藥性頻次（頻率）分布：平10（27.78%），溫10（27.78%），微溫6（16.67%），微寒6（16.67%），寒3（8.33%），涼1（2.78%）；藥味頻次（頻率）：甘22（61.11%），苦15（41.67%），辛13（36.11%），酸4（11.11%），微甘2（5.56%），咸2（5.56%），淡1（2.78%），微苦1（2.78%），澀1（2.78%）；歸經(jīng)頻次（頻率）：肝27（75%），腎20（55.56%），脾13（36.11%），心10（27.78%），肺8（22.22%），膽3（8.33%），胃3（8.33%），心包2（5.56%），三焦1（2.78%），膀胱1（2.78%）。

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4.1 二項(xiàng)關(guān)聯(lián)

將用藥頻次≥10的36種藥物分別進(jìn)行二項(xiàng)關(guān)聯(lián)，設(shè)置最小支持度20%、最小置信度80%，結(jié)果見表3。

表3 76篇中藥治療DOR文獻(xiàn)中頻次≥10藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析（支持度≥20%，置信度≥80%）

2.4.2 三項(xiàng)關(guān)聯(lián)

將用藥頻次≥10的36種藥物分別進(jìn)行三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置最小支持度20%、最小置信度90%，結(jié)果見表4。

表4 76篇中藥治療DOR文獻(xiàn)中頻次≥10藥物三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析結(jié)果（支持度≥20%，置信度≥90%）

2.4.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則

對(duì)36味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，對(duì)置信度＞60%的鏈接進(jìn)行描繪，顏色越深代表關(guān)聯(lián)性（置信度）越強(qiáng)，見圖1。

2.5 系統(tǒng)聚類分析

對(duì)36味藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，對(duì)不同類間的距離測(cè)量選用WARD法，距離指標(biāo)選擇歐氏距離平方，聚類分析樹狀圖見圖2。

當(dāng)截距為10、聚為5類時(shí)聚類效果較好。

類1：鹿角膠、紫河車、巴戟天、杜仲、續(xù)斷、枸杞子、淫羊藿、熟地黃、龜甲、女貞子。

類2：黨參、山藥、黃芪、甘草、白術(shù)、黃精、菟絲子、茯苓。

類3：牡丹皮、生地黃、赤芍、知母。

類4：柴胡、川芎、川牛膝、雞血藤、丹參、益母草、紅花、澤蘭。

類5：陳皮、香附、白芍、當(dāng)歸、山萸肉、酸棗仁。

圖1 76篇中藥治療DOR文獻(xiàn)中頻次≥10藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)（置信度＞60%）

圖2 76篇中藥治療DOR文獻(xiàn)中頻次≥10藥物系統(tǒng)聚類分析樹狀圖

3 討論

本研究用藥頻次≥10的中藥共36味，補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥使用頻率較高，其中當(dāng)歸、熟地黃、菟絲子頻次高于其他藥物。頻次≥10的36味中藥涉及6種藥性、9種藥味、歸屬10經(jīng)。藥性以平和、溫?zé)崴帪橹鳎赜诤疀鏊?；藥味中甘味藥占半?shù)以上；藥物歸經(jīng)屬肝、腎經(jīng)占半數(shù)以上。可見，中藥治療DOR以甘、平、溫藥物為主，甘溫可滋養(yǎng)補(bǔ)虛，補(bǔ)益肝腎；肝腎同源，以肝腎二經(jīng)的藥物為主，可直達(dá)病所。

本研究顯示，治療DOR常用藥對(duì)為當(dāng)歸配伍黨參、淫羊藿、川芎、巴戟天、杜仲、柴胡、熟地黃、白術(shù)、香附，熟地黃配伍山萸肉、枸杞子，菟絲子配伍女貞子、枸杞子、柴胡，以補(bǔ)益肝腎、疏肝理氣為主，精血得養(yǎng)，肝氣得疏，沖任得充，月事得下，故能有子。三項(xiàng)關(guān)聯(lián)如熟地黃、枸杞子、山藥，熟地黃、山萸肉、當(dāng)歸，熟地黃、枸杞子、山萸肉，補(bǔ)腎填精，滋養(yǎng)先天之本；當(dāng)歸、淫羊藿、菟絲子，當(dāng)歸、川芎、熟地黃，溫陽(yáng)補(bǔ)腎，活血祛瘀，使補(bǔ)而不滯?？梢钥闯鯠OR的治療用藥以調(diào)補(bǔ)肝腎、理氣活血為主。

聚類分析結(jié)果顯示，類1為鹿角膠、紫河車、巴戟天、杜仲、續(xù)斷、枸杞子、淫羊藿、熟地黃、龜甲、女貞子，以補(bǔ)益肝腎為主。鹿角膠、紫河車、龜甲為血肉有情之品，鹿角膠補(bǔ)肝腎、益精血，可使陽(yáng)生陰長(zhǎng)，紫河車、龜甲養(yǎng)陰力強(qiáng)，使陰長(zhǎng)陽(yáng)生，陰陽(yáng)互根互用，以養(yǎng)先天之精。熟地黃質(zhì)潤(rùn)入腎，善滋補(bǔ)腎陰，為補(bǔ)腎陰之要藥，枸杞子、女貞子可滋肝腎之陰；杜仲、續(xù)斷性溫，歸肝、腎經(jīng)，可補(bǔ)益肝腎；淫羊藿辛甘性溫燥烈，長(zhǎng)于補(bǔ)腎壯陽(yáng)；巴戟天性微溫，甘潤(rùn)不燥，可補(bǔ)腎助陽(yáng)。以上諸藥陰陽(yáng)共補(bǔ)，補(bǔ)益肝腎，填精養(yǎng)血，故常用于治療DOR腎陰虛證。類2為黨參、山藥、黃芪、甘草、白術(shù)、黃精、菟絲子、茯苓，多為補(bǔ)氣藥，能補(bǔ)腎健脾益氣。腎主生殖，腎中精氣的盛衰決定人體的生長(zhǎng)、發(fā)育、生殖。氣能生津，津能載氣，此類藥物可補(bǔ)氣生津，同時(shí)補(bǔ)腎健脾，先后天同補(bǔ)，故常用于治療DOR腎虛證。類3為牡丹皮、生地黃、赤芍、知母，為清熱藥，能清熱涼血活血、滋陰潤(rùn)燥。腎所藏之陰精稱為天癸，其充盛與衰竭具體表現(xiàn)為月經(jīng)的來潮與絕經(jīng)，及生殖能力的開始與喪失，是影響卵巢儲(chǔ)備功能的關(guān)鍵因素。腎陰虧虛，陰精不足，血海不充，沖任不養(yǎng)，發(fā)為本病，臨床可見潮熱汗出等陰虛燥熱癥狀[8]，故此類藥物常用于治療DOR腎陰虛證。類4為柴胡、川芎、川牛膝、雞血藤、丹參、益母草、紅花、澤蘭，多為活血藥，可理氣活血調(diào)經(jīng)。精血同源，腎精虧虛，致使化髓生血無源，血虛而致瘀；腎精虧虛，腎氣不足，血行不暢致使血脈瘀阻，沖任阻滯，血不歸經(jīng)，瘀血阻滯胞宮，月經(jīng)不行，故此類藥可常用于治療DOR腎虛血瘀證。類5為陳皮、香附、白芍、當(dāng)歸、山萸肉、酸棗仁，多為理氣藥，可疏肝理氣、養(yǎng)血斂陰。女子以肝為先天，故多因情志不調(diào)而病，且肝腎同源，腎主封藏，肝主疏泄，肝氣郁結(jié)，藏瀉不調(diào)，血海蓄溢失調(diào)，胞宮失養(yǎng)而發(fā)為本病，故此類藥物常用于治療DOR腎虛肝郁證。

本研究運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法及聚類分析，對(duì)中藥治療DOR的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)中藥治療DOR以調(diào)補(bǔ)肝腎、理氣活血為主，為臨床治療DOR提供參考。

[1] 謝幸,孔北華,段濤.婦產(chǎn)科學(xué)[M].9版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2018：358.

[2] HU S, XU B, JIN L. Perinatal outcome in young patients with diminished ovarian reserve undergoing assisted reproductive technology[J]. Fertil Steril,2020,114(1)：118-124.

[3] 李力,喬杰.實(shí)用生殖醫(yī)學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2012：7.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組.早發(fā)性卵巢功能不全的激素補(bǔ)充治療專家共識(shí)[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2016,51(12)：881-886.

[5] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：一部[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2015.

[6] 周禎祥,唐德才.中藥學(xué)[M].北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2016.

[7] 薛薇,陳歡歌.基于Clementine的數(shù)據(jù)挖掘[M].北京：中國(guó)人民大學(xué)出版社,2012：435-450.

[8] 張巖,談?dòng)?夏桂成.夏桂成調(diào)心補(bǔ)腎治療卵巢早衰經(jīng)驗(yàn)[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2015,32(5)：934-936.

Study on Medication Laws of TCM for Treatment of Diminished Ovarian Reserve in Recent 10 Years

ZHANG Tiantian1, LI Hongjie1, ZHANG Wenhong2

To summarize the compatibility and prescription laws of TCM for the treatment of diminished ovarian reserve.Literature about TCM (including integrated traditional Chinese and Western medicine) for the treatment of diminished ovarian reserve was retrieved from Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Database and VIP Journal Database from January 1, 2009 to June 30, 2019. Prescriptions and drug information were extracted, and medication, taste and property, and meridians were collected. Binomial and trinomial association analysis and cluster analysis were conducted for high-frequency drugs.Totally 76 articles were included and 101 prescriptions were screened, involving 144 kinds of Chinese materia medica and 16 categories. There were 36 kinds of Chinese materia medica with frequency ≥10, among which the top 3 were Angelica Sinensis (79), Rehmanniae Sinensis Radix (75) and Cuscuta Semen (72). The top three appeared frequently in drug categories were tonifying deficiency medicine (50), activating blood-circulation and dissipating blood-stasis medicine (20), and heat-clearing medicine (11), respectively. The top three of its drug properties were neutral (10), warm (10) and mildly warm (6); the top three drug tastes were sweet (22), bitterness (15) and pungent (13); the top three meridians were liver (27), kidney (20) and spleen (13) meridian, respectively. Among the 36 kinds of Chinese materia medica with medication frequency ≥10 times, there were 18 pairs of binomial associations, 12 groups of trinomial associations, and the clustering effect was good when the clustering was 5 types.The medicine for diminished ovarian reserve is mainly neutral, sweet and warm, and the meridians are mainly liver and kidney. The therapeutic principles are mainly regulating and tonifying liver and kidney, regulating qi and activating blood circulation.

diminished ovarian reserve; TCM; medication laws; data mining

R2-05；R271.917.5

A

1005-5304(2021)02-0035-04

10.19879/j.cnki.1005-5304.201910255

山西省衛(wèi)生廳科技攻關(guān)項(xiàng)目（200701）

張文紅，E-mail：zhangwenhong1964@163.com

（收稿日期：2019-10-17）

（修回日期：2019-12-17；編輯：季巍?。?/p>