奧希替尼成功治療罕見(jiàn)型L861Q基因突變肺腺鱗癌患者1例

吳春莉 劉超 董博 葉貫超 劉亞飛 李世浩 齊宇

如今肺癌發(fā)病率和病死率均位于前列，是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，嚴(yán)重影響了人類(lèi)的健康[1-2]。非小細(xì)胞肺癌是肺癌最主要的病理類(lèi)型，約占肺癌病例的85%[3]。同時(shí)，也存在某些不常見(jiàn)的病理類(lèi)型，它們的臨床特征和預(yù)后因素仍不明確。腺鱗癌就是其中一類(lèi)比較罕見(jiàn)的肺癌病理類(lèi)型，在肺癌患者中占0.4%～4%[4-5]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤必須含有至少10%的腺癌或鱗癌成分時(shí)才能診斷為腺鱗癌[6-8]。目前針對(duì)肺腺鱗癌的治療方法有很多，如手術(shù)治療、放化療、分子靶向治療等。分子靶向治療是目前肺癌患者治療比較熱門(mén)的話題，但目前肺腺鱗癌復(fù)雜的分子機(jī)制和不清楚的病理起源限制了其早期診斷和治療[9]，因此靶向治療方案應(yīng)用于肺腺鱗癌患者的案例并不多見(jiàn)。目前，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer cell，NSCLC）患者EGFR基因突變的標(biāo)準(zhǔn)一線療法是一種針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體的口服酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）[10]。對(duì)于EGFR基因19外顯子缺失或21外顯子L858R突變的肺癌患者，標(biāo)準(zhǔn)的一線治療是第一代（吉非替尼，厄洛替尼）或第二代（阿法替尼）TKI，它可改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存率。事實(shí)上，EGFR基因突變型肺癌患者在服用第一代和第二代TKI治療后的10～14個(gè)月后即出現(xiàn)疾病進(jìn)展[11]。醫(yī)學(xué)上迫切需要一種新的靶向藥物來(lái)解決耐藥問(wèn)題，隨著第三代分子靶向藥物的逐漸應(yīng)用，這種情況似乎得到了好轉(zhuǎn)。

臨床資料

3年前，一名45歲的亞裔男性，無(wú)吸煙史或其他疾病史，因咳嗽、咯血就診，胸部CT提示，左肺上葉及左肺門(mén)片狀軟組織影（圖1）。CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢病理結(jié)果提示肺腺鱗癌。應(yīng)用“順鉑+吉西他濱”新輔助化療1次，1個(gè)月后復(fù)查胸部CT提示：腫塊明顯縮小?；颊吲懦嚓P(guān)手術(shù)禁忌證，于全身麻醉下行“左上肺癌根治術(shù)（左肺上葉切除、淋巴結(jié)清掃術(shù)），胸膜粘連烙斷術(shù)加肺動(dòng)脈成形術(shù)”，術(shù)中可見(jiàn)5 cm × 5 cm × 5 cm腫塊，累及臟層胸膜，腫瘤侵犯左肺動(dòng)脈主干，且可見(jiàn)多枚腫大淋巴結(jié)。術(shù)后病理提示肺腺鱗癌（鱗癌成分約占60%，腺癌約占40%），淋巴結(jié)未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移（圖2）。 術(shù)后采用“順鉑+吉西他濱”的方案進(jìn)行化療，新輔助與術(shù)后化療共4次，恢復(fù)可。自此患者間隔6個(gè)月復(fù)查一次，未見(jiàn)異常。1年前，復(fù)查胸部CT提示：右肺及左下肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，較前部分增大，告知家屬，暫行觀察。半年前患者出現(xiàn)頻繁咳嗽，再次復(fù)查胸部CT提示：兩肺可見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)影，最大者位于右下肺，大小約 25.5 mm × 19.9 mm（圖3）。CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢示：非小細(xì)胞癌，符合腺癌伴鱗狀分化（圖4），并行EGFR，ALK分子檢測(cè)?；颊叻肿硬±頇z測(cè)項(xiàng)目報(bào)告單示：EGFR基因第21外顯子L861Q突變。指導(dǎo)患者規(guī)律服用第3代分子靶向藥物奧西替尼。1個(gè)月后，患者咳嗽癥狀消失，復(fù)查胸部CT提示，右下肺結(jié)節(jié)近乎消失，多發(fā)小結(jié)節(jié)影變化不大。自此規(guī)律復(fù)查，至今腫塊仍控制良好。

討 論

每年全球因癌癥死亡的病例數(shù)中肺癌患者占據(jù)絕大多數(shù)[12]，其中超過(guò)80%為NSCLC[13]。NSCLC患者中EGFR基因突變的有47%～54%[13]，基因突變類(lèi)型主要為19外顯子缺失和21L858R外顯子突變，在所有EGFR基因突變中，19外顯子缺失約占45%，21L858R外顯子基

因突變約占40%[14]，而其他類(lèi)型很罕見(jiàn)。目前，通過(guò)抑制EGFR信號(hào)通路來(lái)控制19外顯子缺失和21L858R外顯子的突變類(lèi)型的發(fā)展及惡化，被認(rèn)為是一種極為有效的治療手段，但對(duì)于第21外顯子L861Q突變的治療效果尚缺乏有效的臨床證明。近年來(lái)，基于基因?qū)用娴姆肿影邢蛩幬镏委煾觾A向于個(gè)體治療、精準(zhǔn)治療、減少不良反應(yīng)等方面，其中在肺癌治療中，以第三代EGFR-TKI為代表的分子靶向藥物的治療效果最為讓人滿意[15]。

圖1 患者首次胸部CT提示，左肺上葉及左肺門(mén)片狀軟組織影，邊緣見(jiàn)分葉及毛刺征

圖2 術(shù)后肺組織（A）和淋巴結(jié)組織（B）病理示，肺腺鱗癌（鱗癌約占60%，腺癌約占40%），淋巴結(jié)未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移（HE，×100）

圖3 影像學(xué)檢查A：一年前復(fù)查胸部CT提示，右肺及左下肺多發(fā)小結(jié)節(jié)；B：半年前再次行胸部CT提示，雙肺可見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)影，最大者位于右下肺，大小約25.5 mm × 19.9 mm；C：奧西替尼使用1個(gè)月后復(fù)查可見(jiàn)，右下肺結(jié)節(jié)影近乎消失。

圖4 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，組織樣本測(cè)量（A）及肺組織鏡下病理（B；HE，×100）示， 非小細(xì)胞癌，符合腺癌伴鱗狀分化

本例患者為一名復(fù)發(fā)型的肺腺鱗癌患者，基因檢測(cè)提示為第21外顯子L861Q罕見(jiàn)型基因突變。除19外顯子缺失和21L858R外顯子的突變，在罕見(jiàn)型突變中，最常見(jiàn)的有外顯子18 G719X突變、外顯子21 L861Q突變及外顯子20 S768I突變。外顯子21 L861Q突變被認(rèn)為是致敏突變。在臨床前研究中，L861Q突變對(duì)第一代TKI耐藥，而對(duì)阿法替尼或奧西替尼可能敏感[16-19]。2015年，Yang等[20]報(bào)道了一項(xiàng)聯(lián)合的回顧性分析，該研究比較了阿法替尼對(duì)G719X/L861Q/S768I突變的患者治療效果，發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI對(duì)含有罕見(jiàn)型EGFR基因突變的NSCLC患者的治療是有效果的。同年，Chiu等[21]收集226例罕見(jiàn)型EGFR基因突變且接受吉非替尼或厄洛替尼治療的患者的臨床數(shù)據(jù)，證實(shí)吉非替尼和厄洛替尼治療G719X/L861Q/S768I突變的患者有效。次年，Xu等[22]收集了123例罕見(jiàn)型EGFR基因突變的NSCLC患者，對(duì)預(yù)后和總體生存情況進(jìn)行分析, 結(jié)果表明EGFR-TKI治療對(duì)L861Q/G719X/Del-19+L858R/Del-19和L858R+突變的患者治療有效?？傮w來(lái)說(shuō), 分子靶向藥物治療可使含有L861Q基因突變的NSCLC患者生存獲益, 但效果不如常見(jiàn)型基因突變。不過(guò)，Chiu等[21]和Xu等[22]報(bào)道的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為8.1個(gè)月和8.9個(gè)月，并未讓人十分滿意。本例患者直接選擇了第三代藥物奧西替尼進(jìn)行治療，并未按照傳統(tǒng)依次使用一代至三代靶向藥物的治療方案。奧西替尼是口服的第三代不可逆EGFR-TKI，可選擇性抑制EGFR-TKI致敏和EGFR T790M耐藥性突變[23]。并且根據(jù)研究顯示，在ⅠB期至ⅢA期EGFR基因突變陽(yáng)性的NSCLC患者中，接受奧西替尼治療的患者無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于接受安慰劑治療的患者[24]。本例患者基因檢測(cè)提示為第21外顯子L861Q罕見(jiàn)型基因突變，并且為復(fù)發(fā)型的NSCLC，在使用奧西替尼1個(gè)月后，腫塊大小由最初的25.5 mm × 19.9 mm縮小至近乎消失，這是臨床上很罕見(jiàn)的情況，并未在其他文獻(xiàn)中見(jiàn)到此類(lèi)報(bào)道?；颊咦源藦?fù)查，至今腫塊仍控制良好，已有半年余，未見(jiàn)復(fù)發(fā)。本病例極為罕見(jiàn)，同時(shí)治療效果極好，更加支持了奧西替尼在外顯子21 L861Q突變的應(yīng)用。