結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的臨床治療決策

高坤 鄭燕

結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移根據(jù)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的先后時間可分為同時性肺轉(zhuǎn)移和異時性肺轉(zhuǎn)移，根據(jù)是否伴有其他轉(zhuǎn)移灶可分為單純性肺轉(zhuǎn)移和非單純性肺轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌在我國發(fā)病率位居第三[1]，病死率位居第五[1-2]，在美國病死率高居第二[3]。結(jié)直腸癌的高發(fā)病率帶來了轉(zhuǎn)移性疾病的高發(fā)生率。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)病率最高，約占80%，約50%患者死于肝轉(zhuǎn)移[4]。結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移僅次于肝轉(zhuǎn)移，發(fā)生率10%～29%[5-7]。肺轉(zhuǎn)移較好的預(yù)后及生物學(xué)行為與肝轉(zhuǎn)移有較大差異。盡管已經(jīng)是轉(zhuǎn)移性疾病，但手術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移瘤并取得5年生存率高于原發(fā)肺癌的報道越來越多。由于前瞻性臨床試驗較少，手術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移瘤的爭論從未間斷。現(xiàn)在我們回顧近年來的相關(guān)文獻，旨在發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移臨床治療存在的問題，并為前瞻性臨床試驗方案制定提供依據(jù)。

一、結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移影像及臨床表現(xiàn)

結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者除非出現(xiàn)胸膜轉(zhuǎn)移或癌性淋巴管炎等，否則一般無咳嗽、咳痰、胸痛等呼吸道癥狀及相應(yīng)體征。因此推薦高分辨率胸部CT（high-resolution CT，HRCT）檢查肺部情況，不推薦胸部X線片和磁共振檢查；并推薦胸部增強CT判斷是否有肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[8]。肺轉(zhuǎn)移瘤在HRCT上往往表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)、邊界清晰、分葉或短毛刺的磨玻璃樣或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)，需要與其他良性及惡性結(jié)節(jié)進行鑒別。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會在2016年的指南中提出了“寡轉(zhuǎn)移”的概念，將其定義為最多有2個偶爾有3個轉(zhuǎn)移部位，最多有5個偶爾更多的轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移部位主要為臟器偶爾包括淋巴結(jié)，并推薦寡轉(zhuǎn)移的患者行R0手術(shù)切除或立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）[9]。對于影像表現(xiàn)為多發(fā)性或彌漫性分布的肺轉(zhuǎn)移，臨床實踐中一般應(yīng)用全身化療為主的綜合治療[10-11]。

二、全身化療

結(jié)直腸癌術(shù)后肺多發(fā)轉(zhuǎn)移治療通常以全身化療或聯(lián)合靶向治療為主。自從5-氟尿嘧啶 （5-FU）合成以來，其一直作為治療結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的一線化療藥物，通常和亞葉酸鈣（LV）聯(lián)用以獲得更好的療效。5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑（FOLFOX）、5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合伊立替康（FOLFIRI）、卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（CAPEOX）通常作為結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的一線治療方案。由于單純肺轉(zhuǎn)移進展較慢，所以臨床上有時單獨應(yīng)用5-FU。為避免不能手術(shù)治療原發(fā)灶的晚期患者對結(jié)果的影響，收集的單純?nèi)砘熁颊呔M行了結(jié)直腸癌手術(shù)。筆者總結(jié)近年來結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移全身化療相關(guān)數(shù)據(jù)見表1。

全身化療的相關(guān)研究并不多，治療過程未詳細(xì)報道，生存情況亦有較大差異?；熁颊邆€體差異性較大，病情輕重不同，導(dǎo)致同一項研究無從制訂統(tǒng)一的治療方案?？傮w來說，化療方案包括5-FU/LV單藥化療、FOLFOX、FOLFIRI、CAPEOX及氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康三藥聯(lián)合化療，化療周期根據(jù)患者耐受情況、家庭條件、治療意愿等情況具體制定，不良反應(yīng)一般控制在可耐受范圍內(nèi)。關(guān)于預(yù)后因素，有報道稱三藥聯(lián)合化療可顯著提高生存率（P＜0.01）[10]；亦有報道稱與化療方案無關(guān)（該化療方案未包括三藥聯(lián)合化療），只與化療的反應(yīng)率有關(guān)，部分緩解、病情穩(wěn)定和病情進展的中位生存時間分別為27個月、16個月和8個月（P＜0.01）[14]。筆者認(rèn)為三藥聯(lián)合化療提高了患者的反應(yīng)率，進而獲得了較長的生存期，所以建議化療過程中及時評估病情，盡量三藥聯(lián)合化療。

三、靶向治療

靶向治療是在細(xì)胞分子水平，對已明確的致癌位點（基因片段或蛋白分子）設(shè)計針對性的藥物，這些藥物進入人體內(nèi)會與致癌位點特異性結(jié)合，殺傷腫瘤細(xì)胞，而不會損傷正常組織細(xì)胞，所以靶向治療又稱為“生物導(dǎo)彈”。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）目前靶向治療階段中，經(jīng)常用原發(fā)灶的基因檢測結(jié)果代替轉(zhuǎn)移灶的基因狀態(tài)。但肺轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶基因表達有較大的差異。Kim等[15]通過研究mCRC患者的KRAS突變狀態(tài)與轉(zhuǎn)移部位之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，肺轉(zhuǎn)移灶的KRAS基因突變陽性率遠(yuǎn)大于原發(fā)灶。El-Deiry等[16]研究表明，肺轉(zhuǎn)移灶比原發(fā)性結(jié)直腸癌具有更高的Her2蛋白表達（4%對1.8%，P＜0.05）。另外，KRAS突變與Her2高表達可能引起抗EGFR靶向藥物治療失敗。因此，在結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移治療中應(yīng)謹(jǐn)慎對待原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間的差異。有文獻報道靶向藥物的療效與原發(fā)灶的部位有關(guān)[4]，即業(yè)界統(tǒng)稱的“mCRC左右半之爭”。相比于右半結(jié)腸，位于左半結(jié)腸的患者應(yīng)用抗EGFR靶向藥物（西妥昔單抗和帕尼單抗等）效果更好，而抗VEGF靶向藥物（貝伐單抗等）在左、右半結(jié)腸的獲益是穩(wěn)定的。這種現(xiàn)象可能因左、右半結(jié)腸胚胎起源不同，進而引起了不同的生物學(xué)特征。

對于mCRC的治療，經(jīng)常應(yīng)用抗EGFR靶向藥物及抗VEGF靶向藥物聯(lián)合全身化療。一項關(guān)于mCRC的隨機對照試驗FIRE-3研究表明[17]，在RAS野生型人群中（n＝400），F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗的中位生存期優(yōu)于FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗 （33.1個月比25.0個月，P＜0.05）。另一項關(guān)于mCRC的隨機對照試驗PEAK研究[18]表明，在RAS野生型人群中mFOLFOX6聯(lián)合帕尼單抗相比貝伐單抗取得了較好的PFS（P＜0.05），但兩組的中位生存期相似（41.3個月比28.9個月，P＞0.05）；另外在KRAS野生型人群中，兩組的PFS相似，但相比貝伐單抗，帕尼單抗取得了較好的中位生存期（34.2個月比24.3個月，P＜0.05）。這似乎表明抗EGFR靶向藥物更適合應(yīng)用于mCRC，但相關(guān)研究較少，而將探討的結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的亞組研究更少。對于初治不可切除的mCRC而言，隨機對照試驗VOLFI研究[19]表明，相比FOLFOXIRI單純化療，mFOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗可以顯著增加客觀緩解率，不良反應(yīng)未見明顯增加。這表明對于可耐受的患者進行強烈的三藥化療聯(lián)合靶向治療可以更好的殺傷腫瘤細(xì)胞，達到轉(zhuǎn)化性化療的效果，為手術(shù)切除提供機會。

表1 結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移全身化療

事實上，自從十多年前抗EGFR靶向藥物被NCCN指南推薦應(yīng)用于可切除的mCRC以來，每年NCCN指南都會對mCRC的治療方案進行較大的更新。對于mCRC的治療，一方面缺乏前瞻性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，另一方面在臨床實踐中已經(jīng)達成了業(yè)內(nèi)共識。結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移一般參照肝轉(zhuǎn)移的治療方案，但是肝轉(zhuǎn)移的治療仍有較多爭論，且肝、肺轉(zhuǎn)移灶的治療有較大差異，這愈發(fā)突出前瞻性臨床試驗的重要性及急迫性。總之，在靶向藥物聯(lián)合化療的治療方案中，如何選擇才能讓結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的患者得到更好的生存獲益，這值得進一步探討。

四、全身化療聯(lián)合手術(shù)治療

自從第一例結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移手術(shù)實施以來，盡管沒有隨機對照研究，大多數(shù)相關(guān)的文章都來自登記數(shù)據(jù)、回顧性分析和病例分析，但對手術(shù)帶來的益處仍然被廣泛接受[20]。經(jīng)過長期的臨床實踐及科技的發(fā)展，肺轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)適應(yīng)證不斷發(fā)生變化，現(xiàn)在可以概括為：①原發(fā)腫瘤必須已被控制或可被控制；②無胸外疾病或胸外疾病可被控制；③肺部病灶可徹底切除，且保留足夠的肺功能；④無有效的可替代治療方案[21]。筆者總結(jié)了近年來結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移全身化療聯(lián)合手術(shù)切除，相關(guān)數(shù)據(jù)見表2。

全身化療聯(lián)合手術(shù)切除化療方案與單獨全身化療方案基本一致，但獲得了顯著較長的生存期。2013年一項薈萃分析總結(jié)了結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移手術(shù)治療的情況[27]。該薈萃分析納入了 25項研究共2 925位患者，顯示手術(shù)R0切除患者 5年OS為27%～68%，以下4個方面往往提示預(yù)后較差：①原發(fā)腫瘤切除與肺轉(zhuǎn)移瘤確診之間的時間較短，即無病時間間隔（disease-free interval，DFI）較短（HR＝1.59，95%CI＝1.27～1.98）；②肺轉(zhuǎn)移瘤多發(fā)（HR＝2.04，95%CI＝1.72～2.41）；③肺門和/或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 （HR＝1.65，95%CI＝1.35～2.02）；④肺轉(zhuǎn)移瘤術(shù)前CEA水平較高(HR＝1.91，95%CI＝1.57～2.32），另外結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤切除病史與預(yù)后無關(guān)(HR＝1.22，95%CI＝0.91～1.64）?；诜伍T及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是不良預(yù)后因素，因此有研究指出肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)應(yīng)行淋巴結(jié)清掃或取樣，以實現(xiàn)疾病準(zhǔn)確的分期及預(yù)測預(yù)后[28]，而且可能延長術(shù)后生存期[29]。關(guān)于手術(shù)方式，開胸手術(shù)和胸腔鏡手術(shù)各有優(yōu)勢，但是在生存方面卻無統(tǒng)計學(xué)差異[30]，筆者建議采用胸腔鏡手術(shù)方式，以此減輕患者痛苦并加快術(shù)后康復(fù)。考慮到肺轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)，建議手術(shù)方式以楔形切除為主，避免全肺切除，達到即完全切除肺轉(zhuǎn)移瘤又最大限度保護正常肺組織的目的，為復(fù)發(fā)后再次手術(shù)切除提供條件。

表2 結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移全身化療聯(lián)合手術(shù)切除

隨著放療儀器及醫(yī)學(xué)技術(shù)的改進提升，SBRT對于選定的結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者已成為一種安全、有效的治療方式[9,31-32]。2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者管理的共識指南中推薦SBRT可作為無法手術(shù)或其他原因不能手術(shù)的替代治療方案[9]。相比傳統(tǒng)放療，SBRT定位準(zhǔn)確可以大大提高腫瘤靶區(qū)的照射劑量，而周圍正常肺組織受到的照射劑量快速降低，從而減少正常肺組織的放射性損傷，增加治療依從性及縮短治療時間。對于腫瘤位于肺內(nèi)帶的患者，此時腫瘤靠近主支氣管及肺大血管，為保證R0切除可能要犧牲肺葉甚至全肺，這不僅增大術(shù)中風(fēng)險也降低術(shù)后生活質(zhì)量。SBRT作為體外放射治療，則可避免以上弊端。有研究報道，結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤相比于其他組織來源的肺轉(zhuǎn)移瘤具有抗輻射性，往往局部控制率較低(HR＝2.93，95%CI＝1.93～4.45，P＜0.01 )，但總生存率反而較高(HR＝0.61，95%CI＝0.45～0.82，P＜0.01)[33]，亦可以通過增加治療劑量來實現(xiàn)較高的局部控制[34]。筆者建議腫瘤位于肺內(nèi)帶及無法手術(shù)或不愿意手術(shù)的患者，可以將SBRT作為替代治療方案。關(guān)于手術(shù)聯(lián)合SBRT治療肺轉(zhuǎn)移瘤能否帶來益處，目前只有個案報道，期待后續(xù)更大規(guī)模的研究。

五、現(xiàn)存問題

自從第1例結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移手術(shù)實施以來，手術(shù)適應(yīng)證及預(yù)后因素不斷變化，各項研究顯示的術(shù)后生存情況相差較大，但整體都在提高。據(jù)報道，對于結(jié)直腸癌術(shù)后單純性肺轉(zhuǎn)移而言，全身化療聯(lián)合手術(shù)治療優(yōu)于單純?nèi)砘煟ㄖ形簧嫫冢?2.4個月比31.5個月，P＜0.05）；但是與手術(shù)組比較，化療組肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目較多 （5個比1個）、CEA＞5 ng/mL比率較高（45.8%比37.1%）、雙肺受累比率較高（60.6%比36.0%），而這些均為預(yù)后較差的因素[7]。相比全身化療及靶向治療，手術(shù)帶來益處同時，也存在著一些問題，導(dǎo)致對手術(shù)治療的效果產(chǎn)生質(zhì)疑?，F(xiàn)將手術(shù)存在的相關(guān)問題進行以下討論。

1. 肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)對患者生存是否有益

首先，肺轉(zhuǎn)移瘤進展往往相對緩慢，對于這種惰性的生物學(xué)行為，積極的手術(shù)切除帶來的生存獲益難以判斷[35]。其次，行手術(shù)治療需要滿足極其苛刻的手術(shù)適應(yīng)證。對原發(fā)于結(jié)直腸癌的只有4.1%的同時性肺轉(zhuǎn)移和14.8%的異時性肺轉(zhuǎn)移患者接受了手術(shù)治療[5]；在各類型原發(fā)腫瘤的肺轉(zhuǎn)移患者中，只有2%～3%的患者最終接受了手術(shù)治療[36]?？梢娦惺中g(shù)治療的患者都是經(jīng)過高度的選擇，排除了預(yù)后不良的患者。最后，對于選定的患者，手術(shù)是公認(rèn)的實踐標(biāo)準(zhǔn)，可以提高生存率的證據(jù)大多為回顧性研究。

2. 肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)與前瞻性隨機對照研究

肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)作為一種積極的治療方式，對選定的患者確實帶來了良好的預(yù)后，也被越來越多的外科醫(yī)師認(rèn)可。另外，在選擇手術(shù)患者的時候，患者需要符合手術(shù)適應(yīng)證，有時會根據(jù)病情發(fā)展與治療效果，進一步選擇預(yù)后好的那部分患者進行手術(shù)，而這些人為情感因素很難有效避免。有研究報道，不能沉迷于手術(shù)帶來的益處，而忽略了前瞻性隨機對照的重要性[37-38]。2010年 3月英國癌癥研究所資助的一項隨機對照試驗PulMiCC（Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer）開始招募，該試驗首先招募結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的患者，然后通過MDT的形式將有良好預(yù)后因素的患者進行手術(shù)治療，不良預(yù)后因素的患者進行非手術(shù)治療，將無明確治療意見的中間患者（同時包含良好預(yù)后因素和不良預(yù)后因素）隨機分配到“肺轉(zhuǎn)移切除組”和“積極監(jiān)測組”[39-40]。由此驗證手術(shù)切除相比積極監(jiān)測是否可以帶來顯著的生存獲益。10年之后該試驗結(jié)果顯示，對照組的生存情況比5年生存率幾乎為零的預(yù)期好，其中肺轉(zhuǎn)移瘤切除組的中位生存期為3.5年(95%CI＝3.1～6.6)，對照組為3.8年(95%CI＝3.1～4.6)；5年生存率預(yù)計分別為36.4% (95%CI＝21.3%～53.0%)和29.6% (95%CI＝15.3%～45.7%)[41]。雖然該試驗僅僅只有93例患者，且入組時間長，但是作為全球首項前瞻性研究，得到的結(jié)果無疑是令人震驚。這不僅顛覆了治療觀念，更讓我們反思是否應(yīng)該繼續(xù)進行積極的手術(shù)。

3. 肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)是否需要聯(lián)合全身化療

手術(shù)聯(lián)合全身化療是否可以帶來生存獲益以及化療應(yīng)用于術(shù)前、術(shù)后或者是術(shù)前術(shù)后均應(yīng)用仍有爭議。Park等[24]報道了91例異時性肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)后聯(lián)合全身化療的情況，結(jié)果顯示全身化療帶來了稍微較高的生存率，但未達到統(tǒng)計學(xué)意義。Shiomi等[22]報道了100例肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)后聯(lián)合全身化療的情況，多因素分析全身化療較單獨手術(shù)帶來了顯著較高的生存率OS（HR＝0.35，95%CI＝0.14～0.81，P＜0.05)。Chao Zhang等[42]報道了一篇薈萃分析，該分析共納入了 18項關(guān)于單純手術(shù)與術(shù)后聯(lián)合全身化療對比研究的3 885例患者，顯示術(shù)后全身化療并未提高患者術(shù)后生存率OS（HR＝0.78，95%CI＝0.60～1.03，P＞0.05）。Li等[43]報道了一篇薈萃分析，該分析共納入了8項關(guān)于單純手術(shù)與手術(shù)聯(lián)合圍手術(shù)期全身化療對比研究的1 936例患者，顯示圍手術(shù)期全身化療顯著提高了患者術(shù)后生存率OS（HR＝0.83，95%CI＝0.75～0.92，P＜0.05）。上述研究顯示，手術(shù)是否需要聯(lián)合化療及化療的時機存在較大的爭議，我們認(rèn)為不同研究的結(jié)果有較大差異是因為患者及治療過程存在差異性，相關(guān)薈萃分析結(jié)果截然相反是因為文獻納入標(biāo)準(zhǔn)及檢索數(shù)據(jù)庫不同。相關(guān)報道均為回顧性研究，選擇偏倚難以避免，需要前瞻性研究提供可靠的證據(jù)。

六、結(jié)語

綜上所述，結(jié)直腸癌術(shù)后肺多發(fā)轉(zhuǎn)移或具有其他不良預(yù)后的患者往往應(yīng)用全身化療或聯(lián)合靶向治療，但是在具體的治療過程中，由于患者病情、化療方案、化療周期及化療反應(yīng)差異較大，導(dǎo)致不同的研究結(jié)果差異較大；對于結(jié)直腸癌術(shù)后符合手術(shù)適應(yīng)證的患者建議行胸腔鏡手術(shù)，尤其是轉(zhuǎn)移瘤位于肺外帶及中帶可行楔形切除的患者；如腫瘤位于肺內(nèi)帶或有全肺切除風(fēng)險或不愿意手術(shù)治療的患者建議行較大劑量的SBRT以獲得較高的局部控制率及生活質(zhì)量。關(guān)于手術(shù)治療，PulMiCC作為全球首個大型結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移治療的隨機對照研究，雖然存在入組患者少，入組緩慢，隨機性也受到了研究者的影響這些問題，但該研究仍是迄今為止唯一的隨機對照臨床試驗，并得到了初步結(jié)果，值得吸取經(jīng)驗教訓(xùn)。這提示關(guān)于結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的前瞻性研究仍任重道遠(yuǎn)。靶向治療作為新的治療方式，應(yīng)謹(jǐn)慎對待原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間基因的差異性，為個體化治療提供依據(jù)。

肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)需要臨床試驗證實其價值，在全球?qū)W界早已是共識，然而相關(guān)臨床試驗的開展卻面臨巨大挑戰(zhàn)?；颊呔鶠棰羝诓±虢M難度大，入組標(biāo)準(zhǔn)如何制定？治療方案如何選擇？如何設(shè)立對照？如何避免研究者的選擇偏倚？如何隨機？在PulMiCC研究進行的10年中，出現(xiàn)了新的治療方式，SBRT、靶向治療、免疫治療，以及各種治療的組合。這使得臨床試驗的開展更加困難，對試驗的時效性要求更高。多中心協(xié)作臨床試驗，甚至是國際合作臨床試驗顯得尤為重要。相信未來會有高級別的證據(jù)指導(dǎo)結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療。