基于傾向性評分匹配法探討肺外科圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防性抗凝的有效性及安全性

孫益鑫 崔松平 李輝 劉毅 柯立暉

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）通常指肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PE）與深靜脈血栓形成（deep vein thromboembolism，DVT），是可導(dǎo)致肺外科手術(shù)患者圍手術(shù)期不良后果的一類并發(fā)癥，影響患者預(yù)后，是住院患者非預(yù)期死亡的重要原因之一。目前對于胸外科接受肺部手術(shù)的患者，使用預(yù)防性抗凝措施的有效性及安全性問題仍然存在部分爭議及疑慮。國際主流觀點認(rèn)為，圍手術(shù)期使用低分子肝素注射治療及物理輔助抗凝措施，可降低外科惡性腫瘤患者圍手術(shù)期VTE的發(fā)生率[1-3]，但同時也有研究認(rèn)為術(shù)前使用預(yù)防性抗凝措施不能減少VTE相關(guān)死亡，反而增加術(shù)中術(shù)后出血風(fēng)險[1]。而我國目前也缺乏隨機對照實驗及循證醫(yī)學(xué)等高等級證據(jù)支持，雖有研究報道使用預(yù)防性抗凝措施后，PE發(fā)生率和出血發(fā)生率差異并無統(tǒng)計學(xué)意 義[4]，但類似研究多為回顧性研究，難以避免存在組間多種混雜因素相互影響，造成混雜偏倚。而若開展隨機對照研究，風(fēng)險較高且存在倫理問題，因此本研究選擇傾向性評分匹配法（propensity score matching，PSM），以減小當(dāng)前已知混雜因素所造成的混雜偏倚。經(jīng)PSM后，除分組變量和結(jié)局變量以外的兩組組間基線特征差異可在組間達(dá)到分布均衡，此時可使非隨機對照觀察性研究達(dá)到類似隨機對照試驗的效果[5-6]。通過比較暴露因素（分組變量）與患者結(jié)局（結(jié)局變量）的關(guān)系，即考量接受預(yù)防性抗凝措施的肺部手術(shù)患者VTE發(fā)生情況與術(shù)后引流、出血事件、住院時長及費用等情況，可探討預(yù)防性抗凝治療的有效性及安全性，并評估目前予以抗凝措施的療程規(guī)范情況與用藥合理程度，以期為今后的圍手術(shù)期VTE合理預(yù)防提供參考。

對象與方法

一、對象

以2016年7月1日至2017年12月31日于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院胸外科就診并施行手術(shù)的患者作為研究對象，回顧其病歷信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性肺部疾病患者；②接受肺部手術(shù)治療；③術(shù)前及術(shù)后均行雙下肢靜脈多普勒超聲檢查；④術(shù)前具備完善肺功能檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺轉(zhuǎn)移癌或目前合并其他系統(tǒng)腫瘤；②術(shù)前雙下肢超聲檢查明確已患有DVT；③術(shù)后未進行雙下肢超聲檢查；④術(shù)前及術(shù)后雙下肢靜脈超聲檢查結(jié)果存在明顯邏輯矛盾，如術(shù)前檢查陰性，術(shù)后檢查回報既往存在陳舊性血栓患者；⑤術(shù)后開始給予預(yù)防性抗凝時間過晚，術(shù)后＞72 h；⑥臨床資料不完整，缺乏疾病病史、手術(shù)相關(guān)信息或用藥信息等；⑦入院時未簽署知情同意書及患者須知等醫(yī)療文書。

二、方法

1．一般資料：根據(jù)病歷系統(tǒng)信息，收集患者年齡、性別、既往病史、身高、體重、BMI、吸煙指數(shù)等基本信息，白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白計數(shù)、血小板計數(shù)、D-二聚體等實驗室檢查結(jié)果，第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、一秒用力呼氣量占用力肺活量比值（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC）等肺功能檢查結(jié)果，手術(shù)時長、胸腔鏡/開放手術(shù)、手術(shù)切除范圍、術(shù)中出血量等手術(shù)相關(guān)信息，疾病良惡性、腫瘤病理分期等標(biāo)本病理資料。

2．凝血及VTE相關(guān)資料：所有患者于住院時已常規(guī)留取血常規(guī)及凝血化驗，在術(shù)后第1天留取血常規(guī)及凝血，術(shù)后第3天、第5天再次分別留取凝血化驗。所有患者術(shù)前及術(shù)后均行雙下肢多普勒超聲檢查以明確有無術(shù)后新發(fā)DVT。若發(fā)現(xiàn)新發(fā)DVT，則行CT肺動脈血管造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA）明確有無新發(fā)PE。根據(jù)病歷信息，記錄接受抗凝患者所使用藥物種類、用法用量、治療開始與結(jié)束時間，并計算抗凝時長。

3．診斷依據(jù)及相關(guān)指南參考：以術(shù)后病理學(xué)診斷結(jié)果判斷良惡性；惡性腫瘤診斷及分期依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（the Union for International Cancer Control，UICC）第八版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)；DVT診斷由超聲科醫(yī)師依據(jù)雙下肢靜脈超聲結(jié)果為準(zhǔn)；PE診斷依據(jù)影像科醫(yī)師依據(jù)CTPA做出報告為準(zhǔn)；評估患者VTE發(fā)生風(fēng)險選用經(jīng)改良Caprini風(fēng)險評估模型，以Caprini評分≤4分為低危，5～8分為中危，≥9分為高危（表1）；綜合參考《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家共識(2018版)》[7]、《中國普通外科圍手術(shù)期血栓預(yù)防與管理指南》[8]、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2017版《癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞指南》[9]，美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians，ACCP）第9版《靜脈血栓栓塞防治指南》[10]，從用藥指征、高?；颊咦R別、療程長短、用藥方案及劑量選擇等方面對肺術(shù)后患者預(yù)防性抗凝進行合理性評價。

表1 經(jīng)改良Caprini風(fēng)險評估量表

三、統(tǒng)計學(xué)處理

1．統(tǒng)計學(xué)工具：本研究PSM方法的實現(xiàn)通過對SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行升級，下載并安裝R語言軟件R 2.15.3，及SPSS Statistics Essentials for R 22.0.0插件，運行SPSS 22.0，加載ps matching 3.04插件后，可于“Analyse”菜單出現(xiàn)PS Matching子選項，以實現(xiàn)PSM評分計算及匹配等。

2．?dāng)?shù)據(jù)處理：采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料使用構(gòu)成比和率表示，組間比較使用χ2檢驗、連續(xù)性檢驗或Fisher確切檢驗；正態(tài)分布的計量資料使用x±s表示，使用t檢驗進行比較；偏態(tài)分布的計量資料使用中位數(shù)（四分位間距）表示，使用非參數(shù)檢驗（Mann-Whitey U）進行比較；選取P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；傾向性評分卡鉗值Caliper設(shè)定為最優(yōu)值0.2，以最鄰近匹配法進行1:1匹配。

結(jié) 果

一、全組基本情況

1．總體抗凝情況：依據(jù)相關(guān)納入及篩選標(biāo)準(zhǔn)，最終共入組術(shù)前及術(shù)后均行雙下肢靜脈超聲檢查的患者645例，其中男347例（53.8%），女298例（46.2%），年齡13～84歲；接受VATS手術(shù)患者525例（81.4%），接受開放手術(shù)患者120例（18.6%）；惡性腫瘤患者395例（61.2%），良性疾病患者250例（38.8%）。接受肺部手術(shù)的645例患者，進入手術(shù)室時均常規(guī)穿戴抗血栓梯度壓力彈力襪行物理預(yù)防直至術(shù)后首次下床活動。其中共142例患者圍手術(shù)期應(yīng)用預(yù)防性抗凝藥物，總預(yù)防用藥率為22.0%（142/645），設(shè)為預(yù)防組。此142例中，39例于術(shù)前及術(shù)后均接受了預(yù)防性藥物抗凝，6例僅于術(shù)前行藥物抗凝，97例于術(shù)后給予了預(yù)防性藥物抗凝。余503例患者于圍手術(shù)期未行預(yù)防性抗凝藥物治療，設(shè)為對照組。

2．不同Caprini風(fēng)險分層接受抗凝情況：利用經(jīng)改良Caprini評分量表，對納入研究的645名患者發(fā)生VTE風(fēng)險進行評分，低?；颊哳A(yù)防性抗凝比例為6.6%（12/182），中危患者為26.8%（117/436），高危患者為48.1%（13/27）。

3．抗凝藥物使用種類、劑量及抗凝時長：所應(yīng)用的抗凝藥物種類及使用劑量包括達(dá)肝素鈉（5 000 U QN，5 000 U Q12h）、依諾肝素鈉（0.4 mL QN，0.6 mL QN，0.4 mL Q12h，0.6 mL Q12h)、那曲肝素鈣（0.4 mL QN，0.6mL QN， 0.4 mL Q12h，0.6 mL Q12h）。其中，8例患者使用達(dá)肝素鈉，依諾肝素鈉34例，那屈肝素鈣100例，參考相應(yīng)指南[7-10]，達(dá)肝素鈉5 000 U QN、依諾肝素鈉0.4/0.6 mL QN、那屈肝素鈣0.4/0.6 mL QN為預(yù)防劑量，當(dāng)診斷為VTE后，改變?yōu)橹委焺┝浚哼_(dá)肝素鈉5 000 U Q12h、依諾肝素鈉0.4/0.6 mL Q12h、那屈肝素鈣0.4/0.6 mL Q12h。伊諾肝素鈉0.4/0.6 mL與那屈肝素鈣0.4/0.6 mL的具體劑量則依據(jù)患者體重進行調(diào)整及選擇?？鼓龝r長方面，69例患者（48.6%）抗凝1～3天，47例患者（33.1%）抗凝4～6天，16例患者（11.3%）抗凝7～9天，7例患者（4.9%）抗凝10～12天，3例患者（2.1%）抗凝時間＞12天（圖1）。

二、匹配前預(yù)防組與對照組臨床基線特征對比

在進行PSM前，預(yù)防性抗凝患者共142例，未接受抗凝患者共503例，兩組間基線資料比較顯示多個變量存在顯著差異（表2）。

三、匹配后預(yù)防組與對照組臨床基線特征對比

利用SPSS軟件構(gòu)建PSM模型時，需在已知變量中選取設(shè)置協(xié)變量與附加協(xié)變量用于模型構(gòu)建及配平。以單因素分析中P＜0.1的變量作為協(xié)變量選擇初步標(biāo)準(zhǔn)，綜合臨床意義決定是否選取為最終協(xié)變量，同時以P＜0.05為協(xié)變量必須納入標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)建PSM模型。經(jīng)PSM匹配后，兩組間共成功匹配216例患者，即108對接受抗凝與未接受抗凝患者，可見經(jīng)匹配后，兩組間多個變量達(dá)到了組間平衡（P＜0.05， 表3）。依據(jù)模型構(gòu)建結(jié)束后輸出的匹配前后各變量標(biāo)準(zhǔn)差異數(shù)值|d|，檢驗?zāi)Ｐ途庑??？梢姼鲄f(xié)變量及部分附加協(xié)變量|d|值的分布在匹配后更為集中， 均＜10%，提示模型均衡性檢驗良好（圖2）。

圖1 抗凝時長分布

表2 匹配前預(yù)防組與對照組基線特征對比

續(xù)表

續(xù)表

表3 匹配后預(yù)防組與對照組基線特征對比

續(xù)表

續(xù)表

圖2 匹配前后各變量標(biāo)準(zhǔn)差異|d|值分布

四、匹配后預(yù)防組與對照組VTE發(fā)生情況

1．匹配后總體VTE發(fā)生情況：在匹配后的216例患者中，經(jīng)由下肢超聲檢查發(fā)現(xiàn)VTE事件28例，均為未合并PE的無癥狀性DVT。其中預(yù)防組患者發(fā)生VTE共9例，VTE總體發(fā)生率為8.3%（9/108），對照組發(fā)生VTE共19例，VTE總體發(fā)生率為17.6%（19/108），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝4.103，P＝0.043）。

2．Caprini風(fēng)險分層VTE發(fā)生情況：低危組中，預(yù)防組VTE發(fā)生率為0（0/17），對照組VTE發(fā)生率為12.5%（1/8），兩者間差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＝0.471）；中危組中，預(yù)防組VTE發(fā)生率為7.8%（7/90），對照組VTE發(fā)生率為17.6%（16/91），預(yù)防組VTE發(fā)生率明顯低于對照組（χ2＝3.921，P＝0.048）。高危組中，兩組VTE發(fā)生率均為22.2%，兩組間差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝1.000）。

3．良惡性疾病分層VTE發(fā)生情況：將匹配后患者按惡性腫瘤及良性疾病分組，惡性腫瘤患者共172例，預(yù)防組患者VTE發(fā)生率為9.4%（8/85），對照組為19.5%（17/87），差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.060）；良性疾病患者共 44例，預(yù)防組患者VTE發(fā)生率為4.3%（1/23），對照組為9.5%（2/21），兩組間差異不具備統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.599）。

五、預(yù)防性抗凝治療于術(shù)中及術(shù)后的安全性評價

1．經(jīng)匹配后預(yù)防組與對照組術(shù)后相關(guān)情況：納入研究的患者均在術(shù)后第1、3、5天均留取凝血相關(guān)信息，并記錄胸腔引流量數(shù)據(jù)（表4）。所有患者術(shù)后未發(fā)生出血、血色素進行性下降、休克以及胸腔閉式引流瓶長期引流血性液體等。匹配后的抗凝組與未抗凝組患者術(shù)后第1、3、5天D-二聚體水平、胸腔引流量、術(shù)后住院天數(shù)及住院總費用間差異均不存在明顯統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2．未經(jīng)匹配的預(yù)防組及對照組術(shù)中相關(guān)情況：由于手術(shù)時長及術(shù)中出血量已被設(shè)置為協(xié)變量，經(jīng)PSM匹配過后，兩組患者手術(shù)時長及術(shù)中出血量的組間分布呈現(xiàn)均衡，已不再適用于探究術(shù)前給予預(yù)防性抗凝是否造成術(shù)中風(fēng)險增加。由于Caprini中危風(fēng)險患者在總體樣本中含量較多，結(jié)果最具有代表性，遂從整體645例患者樣本中選取手術(shù)前后均接受了預(yù)防性抗凝措施的中危風(fēng)險患者35例，與術(shù)前未接受抗凝的其余283例中危風(fēng)險患者進行比較（表5），單因素分析結(jié)果顯示：兩組間手術(shù)時長（P＝0.056）與術(shù)中出血量（P＝0.061）差異未見顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

表4 匹配后兩組間患者術(shù)后相關(guān)情況

表5 未經(jīng)匹配的Caprini中?？鼓颊吲c未抗凝患者術(shù)中相關(guān)情況

討 論

VTE是胸外科醫(yī)師需要增加關(guān)注及認(rèn)識的一類圍手術(shù)期并發(fā)癥，為圍手術(shù)期患者非預(yù)期死亡的重要原因，可影響患者的短期及長期生存，增加住院時長與相關(guān)費用[11]。研究[12]顯示，一旦罹患VTE，患者住院時間產(chǎn)生延長，不良預(yù)后事件發(fā)生率及病死率均相應(yīng)上升，若在完全不加以預(yù)防的條件下，因患惡性腫瘤而接受手術(shù)的外科患者，VTE發(fā)生率可達(dá)到40%以上的較高水平。對于胸外科手術(shù)患者，肺癌術(shù)后發(fā)生VTE的患者的死亡風(fēng)險為未發(fā)生VTE患者的8.7倍，合并VTE的患者病死率可達(dá)19.8%[13]。目前已證明大量圍手術(shù)期VTE事件為無癥狀性，即不經(jīng)下肢超聲檢查難以發(fā)現(xiàn)的DVT事件；而當(dāng)DVT進展為致死性肺栓塞PE時，才往往表現(xiàn)為呼吸困難、暈厥及心跳驟停等呼吸循環(huán)系統(tǒng)急劇變化癥狀[14-15]。由于起癥隱匿，VTE事件往往難以被患者及醫(yī)師所察覺，但又能夠造成嚴(yán)重的不良預(yù)后與沉重的經(jīng)濟損失[16]。隨著技術(shù)水平與硬件設(shè)施的不斷進步，胸外科醫(yī)師在關(guān)注傳統(tǒng)術(shù)后并發(fā)癥的同時，也需要對VTE這一類常表現(xiàn)為無癥狀性的術(shù)后并發(fā)癥產(chǎn)生警惕。

近三四十年來國際上已有數(shù)部基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并得到更新的VTE指南[9-10,17]，國內(nèi)也有相應(yīng)指南及專家共識可提供指導(dǎo)[8,12,18]，但目前國內(nèi)的VTE防治現(xiàn)狀仍不樂觀，體現(xiàn)在醫(yī)師對于注射藥物預(yù)防VTE多有顧慮、擔(dān)心發(fā)生出血事件[19]、缺乏對高?；颊叩淖R別意識以及治療不夠規(guī)范[20]等。本研究使用PSM，利用現(xiàn)有資料，對非隨機化研究進行均衡性處理，以達(dá)到類似隨機對照實驗的效果，探討患者接受預(yù)防性抗凝治療的有效性和安全性。

構(gòu)建PSM模型時，需要在當(dāng)前的已知變量中選取適當(dāng)?shù)膮f(xié)變量與附加協(xié)變量，其中選取的協(xié)變量進入傾向性評分計算模型，附加協(xié)變量則不進入傾向性評分計算模型，而只參與模型平衡性的計算[21-22]。目前相關(guān)研究[23-26]認(rèn)為，變量可分為：①與分組因素及結(jié)局因素均相關(guān)的變量；②與分組因素相關(guān)，同結(jié)局因素?zé)o關(guān)的變量；③與分組因素?zé)o關(guān)，同結(jié)局因素相關(guān)的變量；④與分組因素及結(jié)局因素均無關(guān)的變量。應(yīng)將①②③類變量設(shè)置為協(xié)變量進入模型以計算傾向性評分，剔除的變量設(shè)置為附加協(xié)變量，僅參與平衡性驗證。并應(yīng)充分納入足夠多的已知混雜因素，來減小未知混雜因素潛在影響。故設(shè)置PSM模型協(xié)變量時，除單因素分析中兩組間分布差異顯著的變量外，同時還應(yīng)納入同產(chǎn)生VTE相關(guān)的變量。由于嚴(yán)重的肺部疾病（1個月內(nèi)）、BMI、臥床＞72 h、惡性腫瘤病史、中心靜脈置管、化療等均為已證實的VTE危險因素[27]，雖不符合單因素分析P＜0.1的初步篩選標(biāo)準(zhǔn)，但也應(yīng)設(shè)置為協(xié)變量。最終選取年齡、BMI值、手術(shù)方式、切除術(shù)式、手術(shù)時長、術(shù)中出血、病理良惡性、合并支架房顫腦梗病史、合并高血壓、合并冠心病、合并糖尿病、罹患COPD、惡性腫瘤病史、嚴(yán)重的肺部疾病、靜脈曲張、臥床≥72 h、中央靜脈導(dǎo)管、化療、ASA評分、Caprini分層、肌間靜脈擴張及吸煙指數(shù)等變量作為協(xié)變量，其余變量為附加協(xié)變量，卡鉗值設(shè)置為0.2，以1:1比例構(gòu)建PSM模型。

應(yīng)用最鄰近匹配法，經(jīng)PSM模型配對并檢驗均衡性后，成功匹配108例圍手術(shù)期接受低分子肝素皮下注射的肺部手術(shù)患者與108例未接受抗凝患者。結(jié)果表明，216例患者中發(fā)生VTE共 28例，其中預(yù)防組VTE發(fā)生率為8.3%，對照組為17.6%，預(yù)防組VTE發(fā)生率明顯低于對照組，提示給予恰當(dāng)抗凝措施可有效降低VTE的發(fā)生率。目前骨科、普外科及婦科盆腔外科的相應(yīng)研究已證實，給予低分子肝素預(yù)防性抗凝相對完全不給予任何預(yù)防措施，可使骨科術(shù)后90天內(nèi)VTE累積發(fā)生率從4.5%下降至1.5%[10]。全髖術(shù)后VTE發(fā)生率（20.6%～47.1%）降至2.4%～6.49%，全膝術(shù)后VTE發(fā)生率（30.8%～50.2%）降至3.19%[28]。在應(yīng)用低分子肝素為主的預(yù)防性抗凝措施后，普外科及婦科手術(shù)患者可降低約50%～60%的VTE發(fā)生風(fēng)險，以及2/3的PE發(fā)生風(fēng)險[8,29]。本研究結(jié)果同骨科、普外及婦科等應(yīng)用低分子肝素進行預(yù)防性抗凝的研究較為一致。

進一步分層分析，Caprini風(fēng)險評估模型為一種經(jīng)典的VTE風(fēng)險評估工具，可綜合考量患者存在的多種危險因素，并賦以不同分值，以總分對患者進行風(fēng)險分層[30]。目前經(jīng)改良過的Caprini風(fēng)險評估量表已被認(rèn)為適合用于胸外科手術(shù)患者中VTE高?；颊叩暮Y選[31-33]。Caprini低危風(fēng)險患者中，預(yù)防組VTE發(fā)生率為0，對照組為12.5%，但兩者間差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義；中危風(fēng)險患者中，預(yù)防組VTE發(fā)生率為7.8%，對照組為17.6%，具有統(tǒng)計學(xué)意義；高危風(fēng)險兩組VTE發(fā)生率均為22.2%，相比不具有統(tǒng)計學(xué)意義?？紤]為經(jīng)PSM匹配后，雖可探討分組因素（給予抗凝）同結(jié)局變量（產(chǎn)生血栓）之間的關(guān)系，但匹配過程中可能丟失部分未能滿足匹配卡鉗閾值的個體。匹配時，中危組人數(shù)達(dá)433人，可供匹配的空間更大；而低危組患者及高危組患者人數(shù)則相對較少，最終成功匹配數(shù)量也較少，再經(jīng)Caprini分層，低危組及高危組患者組內(nèi)總體樣本量不足20，差異未具有統(tǒng)計學(xué)意義。若能在本研究基礎(chǔ)上進一步擴大可供配對的樣本量，以1:2或1:3比例進行配比，再分析各Caprini分組內(nèi)VTE發(fā)生率，推測可以解決低危組及高危組數(shù)據(jù)失真的問題。理論上Caprini高危風(fēng)險患者應(yīng)與中危風(fēng)險患者一致，在接受預(yù)防性抗凝后VTE發(fā)生情況得到改善。在良惡性疾病分層中，考慮預(yù)防組患者構(gòu)成主要為惡性腫瘤患者，接受抗凝的良性患者相對較少，最終匹配結(jié)果受樣本量條件制約；而在惡性腫瘤患者中，由于惡性腫瘤已被公認(rèn)為VTE危險因素之一[9,27]，推測對惡性腫瘤患者進行預(yù)防性抗凝，應(yīng)可降低VTE發(fā)生率，但本研究雖觀察到惡性腫瘤患者接受預(yù)防性抗凝后，VTE發(fā)生率存在下降趨勢，但發(fā)生率差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，考慮為受未觀察到的潛在混雜偏倚及選擇偏倚影響，如患者抗凝時長隨術(shù)后拔管出院時間不同，且未能統(tǒng)計患者出院后的VTE產(chǎn)生情況。既往研究[34-37]顯示，患者VTE發(fā)生率在術(shù)后1周內(nèi)達(dá)到高峰，在術(shù)后7～30天內(nèi)也仍有可能發(fā)生VTE事件，部分指南推薦抗凝可延長至術(shù)后30天。但目前國內(nèi)對患者出院后VTE產(chǎn)生情況的相關(guān)研究較少，也缺乏對患者出院后延長抗凝的指導(dǎo)，今后對胸外科術(shù)后患者延長抗凝時間及門診復(fù)查下肢靜脈超聲了解血栓情況，仍待進一步研究[38]。

本中心前期研究結(jié)果表明，若為完全未經(jīng)預(yù)防性抗凝的肺部手術(shù)患者，術(shù)后總體VTE發(fā)生率為12.6%，肺良性疾病患者術(shù)后VTE發(fā)生率為7.5%，肺惡性腫瘤患者術(shù)后VTE發(fā)生率為16.4%[39]。有薈萃分析納入多項國際性研究后認(rèn)為，肺術(shù)后VTE發(fā)生率波動于0.2%～19%之間[40]。本研究中未接受抗凝的肺部手術(shù)患者VTE總體發(fā)生率為17.6%，結(jié)果與類似研究較為一致。接受抗凝后，肺部手術(shù)患者總體VTE發(fā)生率可降至8.3%，Caprini中危風(fēng)險的手術(shù)患者，VTE發(fā)生率可降至7.8%，改善最為顯著。

本研究結(jié)果顯示，納入研究的預(yù)防組與對照組，均未在術(shù)后觀察到主要出血事件、血色素進行性下降、失血性休克以及胸腔閉式引流瓶長期引流血性液體等事件。經(jīng)匹配后的預(yù)防組與對照組在術(shù)后D-二聚體水平、胸腔引流量、術(shù)后住院時長、住院總費用、主要出血事件方面未存在統(tǒng)計學(xué)差異。初步考慮當(dāng)前所給予的低分子肝素預(yù)防性抗凝措施未增加術(shù)后風(fēng)險。同國內(nèi)探討低分子肝素抗凝安全性的類似研究結(jié)論較為一致。

經(jīng)匹配過后的預(yù)防組患者及對照組患者，由于手術(shù)時長及術(shù)中出血量已納入了傾向性評分協(xié)變量的選擇，手術(shù)時長及術(shù)中出血量組間分布呈現(xiàn)均衡，已不再適用于探究術(shù)前給予預(yù)防性抗凝是否增加術(shù)中風(fēng)險。故選取未經(jīng)匹配的患者數(shù)據(jù)進行比較，結(jié)果顯示手術(shù)前后均接受抗凝患者同未在術(shù)前接受抗凝的患者相比，術(shù)中手術(shù)時長及出血總量未見統(tǒng)計學(xué)差異，可推斷術(shù)前予以預(yù)防性抗凝措施，未明顯增加術(shù)中相關(guān)風(fēng)險。

參考《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家共識（2018版）》[7]，推薦方法為，使用改良Caprini評分量表，對患者進行危險分層，根據(jù)不同風(fēng)險予以不同的預(yù)防措施。對于VTE低危風(fēng)險患者，可給予物理預(yù)防；中危風(fēng)險而大出血低?；颊?，使用低分子肝素加以物理預(yù)防7～10天；高危風(fēng)險患者若出血風(fēng)險較低，推薦低分子肝素30天加機械性預(yù)防；中危及高?；颊叱鲅L(fēng)險較高時，先用機械性預(yù)防，待出血風(fēng)險消失后予以藥物預(yù)防。

本研究中所有患者常規(guī)于術(shù)前穿戴抗血栓梯度壓力彈力襪行物理抗凝，直至術(shù)后首次下床活動；藥物性預(yù)防措施則為低分子肝素皮下注射治療。在低危風(fēng)險患者中，接受藥物抗凝者占6.6%，中危風(fēng)險患者接受藥物抗凝者占26.8%，高危風(fēng)險患者中，接受藥物抗凝者占48.1%。雖然中高危VTE風(fēng)險組患者相較低危組患者，得到抗凝的比例相對較高，但仍可觀察到半數(shù)中高危風(fēng)險患者未能得到應(yīng)有的抗凝措施，對臨床醫(yī)師的VTE風(fēng)險教育及規(guī)范化治療，仍需進一步加強。

對于低分子肝素藥物使用劑量，對照《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家共識（2018版）》[7]、《中國普通外科圍手術(shù)期血栓預(yù)防與管理指南》[8]及《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)腫瘤與血栓專家共識委員會》[12]推薦，本研究中除1例患者使用低分子肝素劑量為5 000 U Q12h屬于超量預(yù)防性給藥外，余患者抗凝方案均為指南及共識推薦劑量范圍內(nèi)，依據(jù)體重調(diào)整的合理預(yù)防劑量。

對照《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家共識（2018版）》推薦[7]，本研究資料顯示，約81.7%的術(shù)后抗凝治療未滿1周，推測可能同患者7天內(nèi)已拔除胸腔引流管并已出院有關(guān)。多項研究[34-38]認(rèn)為，出院后患者的抗凝治療也應(yīng)當(dāng)?shù)玫街匾?。而針對患者出院后的延長抗凝方案，目前已有多種新型口服抗凝藥（Novel Oral Anticoagulants，NOAC），如Xa因子拮抗劑利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等，以及間接Xa因子抑制劑達(dá)比加群酯等，具有起效快、口服方便、與進食的關(guān)系較小、無需監(jiān)測INR等優(yōu)點，并已在骨科、腫瘤內(nèi)科等科室得到了應(yīng)用[41-42]。相比仍然需要進行皮下注射的低分子肝素以及傳統(tǒng)口服抗凝藥阿司匹林等，新型口服抗凝藥可為患者出院后抗凝用藥提供新的選擇。

本研究局限之處在于，PSM雖已盡可能納入更多的已知混雜因素，但仍可能受未被觀測到的潛在混雜因素干擾，此類潛在混雜因素造成的混雜偏倚依然可能存在；其次在篩選入組患者時，因少量患者未完善術(shù)后超聲檢查便已出院，未能納入研究，并且本研究對患者出院后VTE產(chǎn)生情況未能進行觀察記錄，不能反映出院后患者VTE發(fā)生率。為進一步增加觀察性研究的證據(jù)等級，今后應(yīng)進一步完善病例數(shù)據(jù)資料，增加總體樣本量，將更多的混雜因素納入考量，考察1:n（n≤4）數(shù)個匹配比例之內(nèi)的結(jié)果，以便使結(jié)論具備更佳的外推性和更高的論證等級。

經(jīng)本研究初步驗證，對肺部手術(shù)患者進行圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝治療可降低VTE發(fā)生率，特別是Caprini評分中危風(fēng)險組患者可從中受益；予以圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝治療措施未增加相應(yīng)術(shù)中與術(shù)后風(fēng)險。建議按照指南推薦使用改良Caprini評分量表，對VTE中高危風(fēng)險的肺部外科手術(shù)患者加以篩選，及時予以預(yù)防性抗凝治療，以預(yù)防圍手術(shù)期VTE事件的發(fā)生。