新輔助化療、靶向治療聯(lián)合手術治療臨床 Ⅲ期EGFR陽性肺腺癌

趙晨 張輝 劉冬 張淼 武文斌 周悅

肺癌目前是全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的病理類型[1]。早期肺癌以手術治療為主，晚期肺癌（Ⅳ期）以化療、靶向治療等內科保守治療為主。據統(tǒng)計，臨床上約1/3的NSCLC就診時已處于臨床Ⅲ期（cⅢ）[2]，目前對于cⅢ期的最佳治療模式仍存在較大爭議，手術、化療、靶向治療，包括近期新出現的免疫治療等都能使特定人群患者獲益。聯(lián)合治療模式也有很多臨床試驗在開展及案例報道，包括新輔助化療聯(lián)合手術、新輔助放化療聯(lián)合手術及靶向聯(lián)合化療等[3]。

針對可手術切除的cⅢ期NSCLC，雖然近年來胸腔鏡手術技術的快速進步使圍手術期并發(fā)癥明顯降低，但單純手術患者術后5年生存率仍較低，約20%～35%[4]，且術后易出現復發(fā)和遠處轉移，因此目前國內外指南均推薦采用包含手術在內的多學科治療模式，基本治療策略已經從手術切除聯(lián)合術后輔助[5]逐漸過渡到新輔助治療后再行根治性手術等綜合治療方案[6]。本研究旨在探討cⅢ期且EGFR陽性的患者行新輔助化療、靶向治療后再行外科手術這一新的綜合治療模式的安全性及有效性。

對象與方法

一、對象

觀察組：收集徐州市中心醫(yī)院2019年9月至2020年9月收治的12例臨床病理診斷為cⅢ期肺腺癌的NSCLC患者。納入標準：①根據國際肺癌研究協(xié)會（International Association of Lung Cancer，IASLC）第8版標準，cTNM為T3N1M0、T1～3N2M0（ⅢA～ⅢB）；②EGFR陽性，既往無其他腫瘤病史；③年齡≤75周歲，功能狀態(tài)評分（Performance status ，PS）0～2；④無遠處轉移，無放療化療病史，無胸部手術史；⑤骨髓造血功能、肝腎功能正常，心、肺功能無明顯異常。剔除標準：①腫瘤無法完整切除；②伴發(fā)糖尿病、高血壓等基礎疾病、控制不佳；③病歷資料不完整。

對照組：同期我院肺癌數據庫中術前無新輔助治療，匹配觀察組入組條件單純接受外科手術的20例患者。

二、方法

觀察組采用培美曲塞+卡鉑方案行新輔助化療，即：培美曲塞500 mg/m2，靜脈滴注，d1；卡鉑AUC＝5靜脈滴注，d1；21天為1個周期，共行2個周期化療，同時給予VB12、葉酸及地塞米松預處理；化療同時口服第一代靶向藥吉非替尼 250 mg/d；化療方案結束后3～4周行手術治療， 10例患者順利接受手術治療（A組），手術方式均為標準肺葉切除+系統(tǒng)淋巴結清掃術，手術方式首選胸腔鏡手術，根據術中情況可選擇中轉開胸。

對照組（B組）手術方式同觀察組。

三、觀察指標

采用門診隨診及電話形式隨訪，末次隨訪時間為2020年12月。①觀察組的不良反應評價依據美國國立癌癥研究所（Nation Cancer Institute，NCI）標準[7]，包括消化道反應、皮疹、骨髓抑制、周圍神經炎等，嚴重程度分為Ⅰ～Ⅳ級；②手術相關臨床指標包括手術切除率、淋巴結清掃枚數、術中出血量及引流管拔除時間、術后住院時間；③術后嚴重并發(fā)癥類型包括肺部感染、胸腔感染、支氣管胸膜瘺、乳糜胸、呼吸衰竭、神經損傷、30 d死亡病例等；④記錄患者總生存時間。

四、療效評價

根據實體瘤療效反應評價（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST）標準評價術前新輔助的療效[8]，包括完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進展（progression disease，PD），緩解例數=CR+PR；組織學評價依據《臨床腫瘤內科學學》[9]分為Ⅰ～Ⅳ級，有效＝Ⅰ級+Ⅱ級。

五、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。計量資料均以x±s表示，兩組間的各觀察指標均采用獨立樣本t檢驗，因樣本量較小兩組間率的比較采用Fisher精確檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、A、B兩組患者一般資料比較

兩組患者性別、年齡、吸煙史、手術方式（胸腔鏡/開放手術）、TNM分期差異均無明顯統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

二、兩組患者術中、術后臨床指標比較

A、B兩組術中出血量、術后住院時間及術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。A組腫瘤分化程度優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

表1 兩組患者臨床病例資料情況比較

表2 兩組患者術中、術后臨床指標比較

三、觀察組近期療效

12例患者行新輔助化療+靶向治療方案，1例出現PS評分下降且病灶SD，1例出現PD，總體耐受較好（11/12），總體有效率約83.3%（10/12）；術后病理4例pⅠ，5例pⅡ，1例pⅢ，與治療前臨床分期比較，降期率達75%（9/12）。

討 論

流行病學調查[9]顯示，臨床工作中，85%以上肺癌患者是NSCLC，而這類患者5年生存率不到20%。目前臨床對于NSCLC可切除患者仍首選手術治療，但Ⅲ期患者直接切除術后5年生存率不足15%；另一方面新輔助治療后Ⅲ期NSCLC患者手術R0切除率[10]提高至75%以上，pCR率接近15%，并且5年生存率接近25%[11-12]。針對Ⅲ期NSCLC的最佳治療模式存在較大爭議，臨床仍在積極探索中[13-16]。

相關臨床研究[17-18]顯示，針對肺癌的新輔助化療有效率25%～74%，病理降期率達20%～60%。新輔助化療具有以下優(yōu)點[15]：①新輔助化療能夠縮小原發(fā)病灶，降低腫瘤的臨床與病理分期；②增加腫瘤與正常組織以及轉移淋巴結和血管及周圍組織間隙，從而提高手術切除率；③通過減少和消滅微轉移灶而提高長期生存率；④能夠評價機體對化療藥物敏感性及為后續(xù)最佳化療藥物選擇提供幫助。隨著分子藥物研究的進展，近年來以EGFR-TKIs為代表的靶向藥物已被廣泛用于存在基因突變的NSCLC患者的臨床治療。EGFR屬于跨膜糖蛋白，其表達與細胞分裂、凋亡、遷移及組織黏附等多種功能密切相關，而EGFR-TKIs則與EGFR結合充分發(fā)揮抑制腫瘤生長效應，針對EGFR突變型患者療效非常顯著[19]。多項臨床隨機對照研究[20-21]顯示，晚期EGFR基因突變型NSCLC一線治療采用EGFR-TKIs后患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）均取得較好結果，中位生存期（median overall survival，mOS）亦接近30個月。

本研究觀察組參考日本NEJ009 Study[22]的試驗設計，采用一代靶向藥吉非替尼口服，聯(lián)合培美曲塞+卡鉑方案化療的術前新輔助方案。觀察組總體耐受較好，總體有效率達83.3%，治療后降期率高達75%。既往研究[23]報道，新輔助化療后患者因組織水腫、纖維化及粘連往往導致腫瘤區(qū)域解剖層次變差，血管鞘增厚，同時血管壁脆性增高，引起滲血增多進而導致手術操作難度增加。靶向藥物更多局部作用于腫瘤組織，對組織層次和血管鞘影響較少。但本研究中A組術中出血量、引流管拔除時間、術后住院時間均多于B組，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與納入樣本量較少、個體差異較大相關。A組的腫瘤高-中分化比例明顯高于B組，有文獻報道，腫瘤分化與患者遠期預后密切相關[24]，但本研究隨訪時間較短，遠期預后有待后續(xù)繼續(xù)隨訪。對于新輔助治療后手術時機的選擇，國內外有研究[12,25]報道新輔助治療結束30天內手術可以達到最佳預后，同時口服靶向藥9周可以達到較好的腫瘤學治療效果，所有本研究選擇新輔助化療結束3～4周后手術。

綜上所述，對于EGFR陽性、健康狀態(tài)較好（PS 0～2）的cⅢ期肺腺癌患者，術前行新輔助化療、靶向治療后再行外科手術可達到術前降期、改善腫瘤分化的效果，并有助于延長生存時間，并且這一新的綜合治療模式安全、有效。但所得結論有待繼續(xù)隨訪，有待更大規(guī)模的前瞻性研究論證。