兒童口服給藥液體劑型研究進展

孟 月，張自強，何淑旺，姚 靜*

（1中國藥科大學藥學院，南京210009；2南京澤恒醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，南京210046；3山東達因海洋生物制藥股份有限公司，榮成264300）

目前兒童用藥劑型少、規(guī)格不全，兒童用藥可及性較低。兒童口服給藥固體制劑具有方便攜帶、穩(wěn)定性好等優(yōu)點［1］，但對于兒童來說容易出現(xiàn)吞咽困難的情況。兒童口服給藥液體劑型分散度大，吸收快，可以提高部分藥物的生物利用度，且易于調(diào)配、服用方便，患兒用藥依從性好，具有較大的開發(fā)前景和臨床應用價值。因此，本文將著重闡述適合于兒童的口服液體制劑以及在開發(fā)、使用方面的研究進展，為進一步設計出更優(yōu)異、更安全的兒童口服液體制劑提供相關(guān)理論依據(jù)。

1 我國兒童口服給藥液體劑型發(fā)展現(xiàn)狀

目前，我國兒童專用口服給藥液體制劑主要以中藥制劑為主。在《中華人民共和國藥典》（2020年版）中，兒童專用制劑共55種，其中口服液體制劑共19種，占比35%，主要種類為糖漿劑和口服液，其中糖漿劑有7 種，口服液有12 種，具體收載藥物如表1 所示，可見藥典中收載的口服給藥液體制劑均為中藥制劑，且藥物治療的疾病病種也較為單一，主要用于治療消化道疾病及感冒發(fā)熱等。

表1 《中華人民共和國藥典》(2020年版)收載的兒童專用口服液體制劑

臨床上，我國兒童專用口服給藥液體劑型也較為單一，主要以口服溶液和口服混懸劑為主。《中國國家處方集·兒童版》（2013 年版）收載的口服液體制劑中，口服溶液占30%，干混懸劑占25%，其次為混懸液和糖漿劑，具體液體制劑的分類如圖1 所示。2016 年至2019 年，我國先后發(fā)布3 次《鼓勵研發(fā)申報兒童藥品建議清單》，3 次清單中共收載了109 種藥物，其中口服液體制劑共有42種，占比39%。

圖1 《中國國家處方集·兒童版》（2013年版）中口服液體制劑分類

近年來，我國有關(guān)部門愈發(fā)重視兒童用藥的開發(fā)。2018年，將22種臨床急需、療效確切的兒童用藥納入《國家基本藥物目錄》（2018 年版）新增品種，更加全面地覆蓋了兒童臨床主要疾病病種?！吨腥A人民共和國藥品管理法》也強調(diào)要鼓勵兒童用藥的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥新品種、劑型和規(guī)格，并對兒童用藥予以優(yōu)先審評審批。2020 年6 月12 日，我國藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《兒童用藥（化學藥品）藥學開發(fā)指導原則（征求意見稿）》，填補了我國兒童用藥藥學開發(fā)指導原則的空白，為今后兒童藥物的開發(fā)提供了有效的技術(shù)支持和理論指導。2020 年8 月31 日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心為使ICH E11（R1）指南能夠更好地在我國落地實施，幫助藥物研發(fā)者和臨床研究者更好地理解《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》在兒童藥物研發(fā)中的應用，發(fā)布了《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導原則（試行）》。

2 兒童口服給藥液體劑型

2.1 臨時配制口服液體制劑

臨時調(diào)配（extemporaneous preparation）是指在臨床上，為滿足個體化的用藥需求，醫(yī)院藥劑師在正規(guī)的操作標準下，將醫(yī)生處方中的市售藥物重新調(diào)配成合適劑型以滿足臨床需求的操作。因兒科制劑缺乏，對于尚未有商品化產(chǎn)品的兒科制劑，臨時配制制劑能夠有效地彌補兒科專用劑型的不足，可以作為現(xiàn)有劑型的補充。臨時配制口服液體制劑（extemporaneous preparation of oral liquid formulation）可以彌補固體劑型的缺陷，分劑量更加簡單準確、給藥靈活、制備方便，因此具有較好的臨床應用前景。

為簡化口服液體制劑的臨時配制過程，國外已有商品化的即用型載藥介質(zhì)（ready-to-use-vehicles），市售固體制劑研磨成粉或活性藥物成分可以直接加入到產(chǎn)品中形成均勻、穩(wěn)定的制劑，但目前國內(nèi)尚未有商品化的即用型載藥介質(zhì)上市。表2為已上市的即用型載藥介質(zhì)產(chǎn)品，這些產(chǎn)品提高了吞咽能力較差的兒童患者的用藥依從性，并能夠保證液體制劑的穩(wěn)定性。即用型載藥介質(zhì)的上市，為大量藥物提供了穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的同時，也為藥師臨時配制兒童口服液體制劑提供了極大的方便［2］。

表2 商品化即用型載藥介質(zhì)

設計臨時配制口服液體制劑的總體思路是依據(jù)藥物的溶解度及理化性質(zhì)，從原料藥出發(fā)，在處方中加入最少且安全（不含潛在有害物質(zhì)）的輔料，輔料的選擇及配比可以參考已上市的產(chǎn)品，將輔料進行合理配比，從而設計出以患者為中心的高質(zhì)量、低成本且適合兒童臨床應用的臨時配制口服液體制劑。在設計制劑時，尤其要考慮藥物的溶解度以及制劑的適口性、安全性及穩(wěn)定性。

2.2 口服液體緩控釋制劑

口服液體緩控釋制劑是一種將緩控釋藥物顆粒分散在液體介質(zhì)中形成的多相復合體系，可減少患者的服藥次數(shù)，易于吞咽，提高患者用藥依從性；且血藥濃度穩(wěn)定，生物利用度高，有利于增強療效。對于臨床上半衰期短、需要頻繁給藥且不良反應較大的藥物可以考慮制成口服液體緩控釋制劑，尤其適合需要長期用藥的患兒。FDA 批準可用于兒童的口服緩控釋液體制劑均為緩釋混懸液（見表3）?！吨袊鴩姨幏郊和妗罚?013 年版）收錄了對乙酰氨基酚緩釋干混懸劑和右美沙芬緩釋混懸液?？诜后w緩控釋制劑不能靈活地調(diào)節(jié)給藥劑量，如果出現(xiàn)不良反應，往往不能立刻停止治療，故兒童在服用口服液體緩控釋制劑時，應嚴格按說明書服用，注意給藥時間和用藥劑量。目前，離子交換樹脂、緩釋微球、固體脂質(zhì)納米粒等技術(shù)已經(jīng)成功應用于制備兒童口服緩控釋混懸液。

表3 FDA批準可用于兒童的口服液體緩控釋制劑

2.2.1 離子交換樹脂 離子交換樹脂是一種新型藥物載體，以離子交換樹脂為載體制備的兒童口服液體緩控釋制劑穩(wěn)定性好且易于吞服，目前已經(jīng)有商業(yè)化的產(chǎn)品成功上市，如Karbinal ERTM。Yang 等［7］以離子交換樹脂為載體，成功制備出鹽酸溴已新口服緩釋混懸液，該混懸液的沉降體積比為0.99，平均相對生物利用度高達94.50%，能夠延長藥物的作用時間并維持穩(wěn)定的血藥濃度，在兒科用藥方面具有較好的前景。但以離子交換樹脂技術(shù)制備口服液體緩控釋制劑時僅適用于酸性或堿性藥物［8］，且生產(chǎn)工藝也較為復雜。

2.2.2 緩釋微球 緩釋微球是指藥物溶解或分散在可生物降解的高分子材料基質(zhì)中所形成的微小球狀實體，其粒徑尺寸大小分布在5 ～250 μm之間。Oz 等［9］采用S/O/W 乳化-溶劑蒸發(fā)法成功制備出負載雙氯芬酸鈉的兒童用丙烯酸聚合物（Eudragit RS）緩釋微球，并根據(jù)初乳化均質(zhì)速度、初乳化均質(zhì)時間、藥物含量、Eudragit 含量、PVA 含量、二氯甲烷含量、外相種類、外相含量及二次乳化的機械攪拌速度優(yōu)化處方。最優(yōu)處方所制微球的平均粒徑為（43.91 ± 0.65）μm，藥物包封率達（82.40 ± 0.61）%，產(chǎn)率為96.1%，體外可緩慢釋放藥物超過8 h；進而以黃原膠、D-山梨醇、檸檬酸、檸檬酸鈉、苯甲酸鈉及月桂基硫酸鈉為輔料制成兒童用緩釋混懸液，具有較好的緩釋作用。Rauf等［10］將Eudragit RL100 和氨芐西林以2∶1 的比例溶于二氯甲烷、液體石蠟和水中制備氨芐西林緩釋微球，所制微球的平均粒徑為468.49 μm，可成功掩蓋苦味，其釋放行為遵循Weibull 模型，可用于進一步制成兒童口服緩釋混懸液。

2.2.3 固體脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒（solid lipid nanoparticle，SLN）是由具有生物相容性和生物可降解性的材料所制成的納米粒。Cirri 等［11］以氫氯噻嗪為模型藥物，通過將藥物-環(huán)糊精絡合物加入到固體脂質(zhì)納米顆粒中，成功制備出具有良好生物利用度和緩釋特性、適用于兒童高血壓治療的低劑量氫氯噻嗪SLN 液體制劑。但SLN 制劑可能存在藥物泄露問題，研究發(fā)現(xiàn)將液體脂質(zhì)摻入到納米粒子的固體基質(zhì)中構(gòu)成納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（nanostructured lipid carriers，NLC）可以解決上述問題，且NLC 制劑的藥物包封率更高、物理穩(wěn)定性更強［12］。Cirri 等［13］采用均質(zhì)超聲法和微乳法分別制備出以NLC 為載體的氫氯噻嗪兒科口服液體制劑。與氫氯噻嗪SLN 制劑相比（包封率僅57.5%），通過均質(zhì)超聲法和微乳法所制得的NLC制劑的藥物包封率最高分別可達到80%和93%。同時，以微乳法制備的NLC 制劑可延長藥物釋放時間，能緩慢釋藥6 h，并可穩(wěn)定儲存3 個月以上，具有良好的緩釋特性和物理穩(wěn)定性。

2.3 納米混懸劑

納米混懸劑（nanosuspension，NS）的載藥量高、制備工藝簡單、易于工業(yè)化、便于兒童服用，能夠提高兒童用藥的依從性。納米混懸劑適用于難溶性以及生物利用度差的藥物，能夠改善藥物的溶解度、提高生物利用度并改變藥物的藥代動力學，從而提高藥物療效與用藥安全性［14］。另外，采用冷凍干燥技術(shù)或噴霧干燥技術(shù)將納米混懸劑制成固體制劑能夠提高制劑的長期穩(wěn)定性。Gonzalez 等［15］以廣譜抗蠕蟲藥吡喹酮為模型藥物，通過高壓均質(zhì)技術(shù)和噴霧干燥技術(shù)相結(jié)合的方法，成功開發(fā)出適用于兒童且再分散性良好的固體納米混懸劑。

2.4 納米乳劑和自納米乳劑

納米乳劑（nanoemulsion）是熱力學穩(wěn)定體系，能夠改善藥物遞送，是一種具有較好應用前景的藥 物 遞 送 系 統(tǒng)。Manyarara 等［16］以 油 酸 乙 酯（0.156 g/mL）、吐溫-80（0.281 g/mL）、PEG 400（0.187 g/mL）、水（體積分數(shù)37.5%）和奈韋拉平（質(zhì)量分數(shù)3%）為處方，成功制備兒童用奈韋拉平口服納米乳劑。該制劑的平均液滴粒徑為（36.09 ±12.27）nm，極大地改善了藥物的溶解度和生物利用度。Halicki 等［17］以利福平為模型藥物，將蓖麻油作為油相、PEG-660 硬脂酸酯作為乳化劑、大豆卵磷脂作為助乳化劑，成功制得兒童用口服納米乳劑。

此外，還可制成自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)（selfnanoemulsifying drug delivery system，SNEDDS）。Dai 等［18］以油酸乙酯（39.61%）、Cremophor?RH 40（43.18%）、1，2-丙二醇（17.21%）和司替戊醇（50 mg/mL）為處方，制得用于治療小兒癲癇的司替戊醇SNEDDS，其相對口服生物利用度為218.01%。與司替戊醇混懸液相比，給藥0.5 h后，藥物在腦內(nèi)的質(zhì)量濃度由（851.97±263.33）ng/g升 高 至（1 978.69 ± 320.27）ng/g。Abouhussein等［19］基于Capryol 90、Tween 20、PEG 300（5∶45∶50）制備兒童用利伐沙班SNEDDS，藥物溶解度是水中的285.7倍，口服生物利用度是利伐沙班口服混懸劑的1.25倍。

2.5 以牛奶為載體的液體制劑

牛奶基制劑（milk-based formulations）在兒科應用上前景良好。牛奶是一種天然且低成本的乳劑，對藥物具有良好的增溶和掩味作用，對胃也有保護作用，尤其是對于難溶、具有刺激性和味苦的藥物，牛奶是良好的載藥介質(zhì)［20-21］。乳頭保護罩遞送系統(tǒng)（nipple shield delivery system，NSDS）可以在嬰兒母乳喂養(yǎng)期間將多種藥物輸送到母乳中，例如抗病毒藥、抗瘧疾藥等，能夠?qū)崿F(xiàn)以母乳為載體對嬰兒的給藥［22］。圖2為乳頭保護罩裝置示意圖，乳頭保護罩遞送系統(tǒng)能夠解決藥品的無菌性差和穩(wěn)定性差的問題，尤其對于農(nóng)村或資源匱乏地區(qū)的嬰兒用藥具有較好的應用前景［23］。

圖2 乳頭保護罩裝置示意圖[24]

3 開發(fā)以患兒為中心的口服給藥液體制劑對策

3.1 開發(fā)新型掩味/矯味技術(shù)

對于兒童患者，改善掩味、矯味能力，讓患兒服用的液體制劑具有更適宜的口感至關(guān)重要。常見的掩味/矯味技術(shù)有添加矯味劑、環(huán)糊精包合技術(shù)、脂質(zhì)屏障以及離子交換樹脂吸附等方法。近年來，新型掩味/矯味技術(shù)的開發(fā)與應用受到了藥學研究工作者們的關(guān)注。

3.1.1 溶致液晶納米顆粒 溶致液晶納米顆粒（lyotropic liquid crystalline nanoparticle，LLCN）的表面積大，載藥量高［25］。藥物封裝在LLCNs 中可以有效地與味蕾隔離，起到良好的掩味作用。LLCNs的液體劑型易于兒童吞咽，并可以合理且靈活地調(diào)整給藥劑量，因此具有良好的應用前景。Fan等［26］開發(fā)了一種基于LLCNs 的掩味體系，用于掩蓋頭孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil，CFP）的苦味。同時，加入Pluronic F127 作為穩(wěn)定劑避免顆粒聚集，并采用高壓均質(zhì)工藝以獲得可控的粒徑，以防止因膠體不穩(wěn)定性和不可控粒徑導致封裝在內(nèi)的藥物泄露而掩味失敗。

3.1.2 RLBN-SLM 掩味系統(tǒng) 研究發(fā)現(xiàn)，固體脂質(zhì)微球（solid lipid microspheres，SLM）具有掩味作用［27］，但并不適合包封親水性藥物。對于親水性藥物，可利用反向脂質(zhì)納米粒（reversed lipid-based nanoparticles，RLBNs）技術(shù)制備SLM。RLBNs 是一種由極性核和親脂外圍組成的反向結(jié)構(gòu)，在疏水性溶液中具有較強的穩(wěn)定性和溶解性［28］。RLBNs作為載體可以在不使用有機溶劑的條件下，幫助親水性藥物分散在熔融的固體脂質(zhì)中［29］，從而遞送親水性藥物［28］。Zhang 等［29］采用RLBN 技術(shù)成功地制備出鹽酸托莫西?。╝tomoxetine hydrochloride，ATX）SLM（即ATX-RLBN-SLM），其粒徑為（84.10 ± 3.24）μm，藥物包封率和載藥率分別為（98.28±0.59）%和（0.89±0.04）%，ATX-RLBNSLM 可以阻止藥物在口腔內(nèi)快速釋放，有效地掩蓋了ATX 的苦味。同時，該系統(tǒng)還能夠提高藥物的生物利用度，為掩蓋水溶性藥物的不良味道提供了新途徑，在兒童口服給藥液體制劑中具有較好的應用前景。

3.1.3 基于環(huán)糊精的納米海綿 基于環(huán)糊精的納米海綿（cyclodextrin-based nanosponges）也具有良好的掩味作用。Omar 等［30］通過超聲將β-CD 與交聯(lián)劑碳酸二苯酯以物質(zhì)的量比1∶4 進行反應制成納米海綿，再在質(zhì)量分數(shù)為0.25%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP k30）存在下，將灰黃霉素以質(zhì)量比1∶1負載到納米海綿中，制得具有良好掩味作用的灰黃霉素納米海綿，可用作兒童干混懸劑的制備。同時，與灰黃霉素相比，cmax和AUC0-48分別增加了2.13倍和3.78倍，顯著地提高了藥物的生物利用度。

3.2 提高輔料安全性

兒童與成人的藥代動力學過程存在明顯差異，對成人無危害的輔料有可能會對兒童（尤其是新生兒）產(chǎn)生嚴重危害。Hijazi 等［31］對1 年內(nèi)609 名4 歲以下兒童使用的98 種藥物進行評估，發(fā)現(xiàn)有28 種藥物包含至少一種潛在有害賦形劑（包括對羥基苯甲酸丙酯、丙二醇、苯甲酸鈉、山梨醇、乙醇和亞硫酸鹽）。

開發(fā)少含或不含潛在有害賦形劑的兒童口服給藥液體制劑已引起藥學工作者們的關(guān)注。Binson等［32］將地塞米松、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯和苯妥英溶解在不含潛在有害賦形劑的Syrspend?SF-PH4 Dry中，成功制備出更加安全可靠的兒童口服液體制劑，為臨床上減少兒童接觸潛在有害輔料提供了可靠的解決方案。Barbosa 等［33］用Avicel RC581 聚合物成功制備出兒童用不含乙醇的地西泮口服混懸液（0.4 mg/mL），使兒童用藥更加安全。同時，量化潛在有害賦形劑的量，也能夠更好地為臨床使用藥物提供理論基礎，提高兒童用藥的安全性。Valeur 等［34］對在丹麥Rigshospitalet 醫(yī)院不超過5 歲接受治療的患者用藥進行了研究，記錄用乙醇、丙二醇、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、乙?；前匪嵋阴?、阿巴斯甜、甘油、山梨醇和吐溫-80 制成的制劑，并計算累積量。通過量化兒科患者所接觸的有害賦形劑的量，有助于對患兒的用藥標準進行風險/效益評估。

4 結(jié) 語

在相關(guān)法律法規(guī)、技術(shù)指南的基礎上，改進并建立統(tǒng)一的標準，規(guī)定制劑的驗證策略，能夠提高兒童口服給藥液體制劑的均一性、安全性及穩(wěn)定性。Engels 等［35］在美國密西根州創(chuàng)建了一項標準化兒童混合口服液濃度的全州合作計劃，從而提高兒童用藥的安全性。Suárez-González 等［36］制定了一種用于驗證兒童口服液體制劑最終質(zhì)量的高要求策略，驗證過程中充分考慮到制劑的含量均一性、穩(wěn)定性、感官特性、pH、輔料、包裝材料等多方面因素，從而確保兒童能夠使用最高質(zhì)量標準的口服液體制劑，液體制劑驗證流程如圖3所示。

圖3 兒童用口服液體制劑驗證流程[36]

減少用藥錯誤，提高兒童用藥的準確性和安全性也是需要考慮的重要問題。臨床上，建立良好的工作流程管理系統(tǒng)（workflow management system）能夠嚴格控制藥劑師制備藥物制劑時的標準操作程序，減少藥物制劑準備過程中的錯誤，提升兒童用藥安全，并能顯著降低成本，避免醫(yī)療資源浪費［37］。此外，條形碼輔助藥物制劑（barcodeassisted medication preparation，BCMP）技術(shù)可以運用到工作流程管理系統(tǒng)中來檢測兒童口服給藥液體制劑在制備中的錯誤，能夠提高效率，簡化工作流程［38］。