新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療的研究進(jìn)展

金哲豪，沈念慈，朱靜吟

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院眼科，上海200040

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration, AMD）是一種以中心視力喪失為主要癥狀的眼科疾病，主要累及視網(wǎng)膜的黃斑區(qū)[1-2]。AMD 的患病率呈逐年遞增趨勢(shì)，已成為發(fā)達(dá)國(guó)家老年人視力下降的主要原因，影響著10%～13%的65 歲以上老人[3]。新生血管性AMD（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）是引起AMD 患者視力下降的主要原因[4]。其病理特征主要是黃斑下的病理性脈絡(luò)膜新生血管形成（choroidal neovascularization, CNV），導(dǎo)致血液或液體滲入黃斑，最終新生血管組織和相關(guān)滲出物發(fā)展成破壞性的黃斑瘢痕引起中心性失明[5-6]。nAMD 異常新生血管的增生和形成，主要是由于參與血管生成的細(xì)胞因子——血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）上調(diào)所致[7]。其中VEGF-A 是眼部血管生成和血管通透性的重要調(diào)節(jié)因子[8]，它作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）1 和2，通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和存活來(lái)介導(dǎo)血管生成[9]。目前，抗VEGF藥物（如雷珠單抗和阿柏西普）是治療和穩(wěn)定大多數(shù)nAMD病例的一線(xiàn)療法[4]。當(dāng)然，新生血管的形成也與許多其他因子有關(guān)[10-11]，研究新型抗VEGF 及其他靶點(diǎn)的藥物是發(fā)展的必然趨勢(shì)。本文綜述了治療nAMD 的抗VEGF 藥物，重點(diǎn)介紹目前熱門(mén)抗VEGF 藥物及其治療方案，展望新型抗VEGF 制劑及其他非VEGF 靶點(diǎn)制劑。

1 抗VEGF 藥物

1.1 抗VEGF 適配體 哌加他尼是一種抗血管生成藥物，能夠識(shí)別并特異性結(jié)合VEGF-A165亞型[12]，于2004年批準(zhǔn)用于治療nAMD[13]。哌加他尼通過(guò)玻璃體腔注射的方式起效，單次注射劑量為0.3～3 mg 不等，每6 周注射1 次，8 針為1 個(gè)療程。哌加他尼雖能提升患者的視力，但并不能滿(mǎn)足nAMD 患者視力改善的要求[14]。

1.2 以VEGF 為靶點(diǎn)的單克隆抗體

1.2.1 貝伐單抗 貝伐單抗是與VEGF-A 結(jié)合的免疫球蛋白G1（immunoglobulin, IgG1）單克隆抗體，被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、婦科癌癥和肺癌[15-18]。2006年，首次有學(xué)者報(bào)告了貝伐單抗在治療AMD 中的應(yīng)用[19]。在SANA 臨床試驗(yàn)中，貝伐單抗第一次被系統(tǒng)地用于治療nAMD，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明所有患者的視力均有所提高，視網(wǎng)膜中央厚度也較治療前降低[20]。盡管玻璃體腔注射貝伐單抗治療nAMD 和糖尿病視網(wǎng)膜病變已被證實(shí)安全有效，但該藥尚未獲準(zhǔn)用于玻璃體腔注射，沒(méi)有專(zhuān)用的眼內(nèi)注射制劑，使用時(shí)需要調(diào)整濃度，增加了污染的概率和眼內(nèi)炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

1.2.2 雷珠單抗 不同于貝伐單抗，雷珠單抗是與VEGF-A結(jié)合的重組人IgG1 單克隆抗體，可抑制所有已識(shí)別的VEGF-A 亞型，已于2006年被批準(zhǔn)用于治療nAMD[13]。在MARINA、ANCOR、FOCUS、PIER 和PrONTO 等大量臨床試驗(yàn)中，雷珠單抗均被證實(shí)安全有效[22-26]，它可以有效改善視網(wǎng)膜形態(tài)，減少脈絡(luò)膜新生血管，降低視網(wǎng)膜厚度。眼局部的不良反應(yīng)包括眼內(nèi)炎、葡萄膜炎、玻璃體積血、原發(fā)性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜裂孔和晶狀體損傷，均十分罕見(jiàn)。而一過(guò)性的眼壓升高是常見(jiàn)的，還可能導(dǎo)致白內(nèi)障。全身不良反應(yīng)包括主動(dòng)脈瘤、心房顫動(dòng)、頸動(dòng)脈狹窄、冠狀動(dòng)脈疾病、跌倒、股骨骨折、消化道出血和全身免疫系統(tǒng)反應(yīng)等[27]。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者報(bào)道了雷珠單抗的有效性[21,28]，同時(shí)認(rèn)為雷珠單抗的療效和安全性與貝伐單抗無(wú)明顯差異[29]。

1.3 以VEGF 為靶點(diǎn)的重組融合蛋白

1.3.1 阿柏西普 阿柏西普是一種由人VEGFR 胞外結(jié)構(gòu)域與人IgG1 的Fc 結(jié)構(gòu)域融合后形成的融合蛋白[30]，于2009年獲準(zhǔn)應(yīng)用于nAMD 治療[31]。不同于雷珠單抗，阿柏西普是VEGF 的可溶性受體，不僅可以結(jié)合VEGF-A，還能結(jié)合 VEGF-B 和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（placental growth factor,PIGF），從而阻止VEGF 與細(xì)胞VEGFRs 相結(jié)合，抑制血管生成。不論每月1 次或是每2 個(gè)月1 次阿柏西普治療的患者均能與每月1 次雷珠單抗治療的患者獲得相同的臨床效果，這使得nAMD 患者的門(mén)診隨訪(fǎng)及治療頻次降低，提高了患者的依從性[32]。近期，國(guó)內(nèi)外學(xué)者均報(bào)告了阿柏西普治療nAMD 的安全性和有效性[33-34]。

1.3.2 康柏西普 康柏西普是由VEGFR1 的IgG2 區(qū)和VEGFR2 的IgG3、IgG4 區(qū)與Fc 片段融合而成的蛋白，于2013年批準(zhǔn)用于nAMD 的治療?？蛋匚髌湛勺钄郪EGF-A、VEGF-B、VEGF-C 和PIGF 的所有異構(gòu)體，從而抑制新生血管生成[30]。在接受了玻璃體腔注射康柏西普后，nAMD患者的最佳矯正視力、視網(wǎng)膜厚度、滲漏減少程度及視神經(jīng)纖維厚度等各方面指標(biāo)均有所改善[35-37]。見(jiàn)表1。

表1 主流抗VEGF 藥物[4,12-15,21,30,37]

1.4 治療方案 目前抗VEGF 藥物治療的注藥方案尚無(wú)明確的統(tǒng)一共識(shí)，臨床治療方案包括以下4 種。

1.4.1 固定間隔方案 固定間隔方案是指每隔固定時(shí)間給患者玻璃體腔注射抗VEGF 藥物。這種治療方案可以提高患者的最佳矯正視力，且能預(yù)防遠(yuǎn)期視力丟失。但對(duì)于患者而言有很大的治療、隨訪(fǎng)壓力及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此該方案常在臨床研究中使用，臨床實(shí)踐中較少應(yīng)用[38]。

1.4.2 按需治療（PRN）方案 PRN 方案是指患者先進(jìn)行3次玻璃體腔注藥（1 次/月），在此基礎(chǔ)上每月門(mén)診隨訪(fǎng)1 次。如果病情進(jìn)展則再次治療，若病情平穩(wěn)則繼續(xù)隨訪(fǎng)。據(jù)報(bào)道，PRN 方案的患者一般每年只需接受7 次抗VEGF 治療，極大地緩解了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但如若患者每年接受的抗VEGF 治療少于5 次，則不足以維持視力改善。同時(shí)該方案需要患者每月門(mén)診隨訪(fǎng)，對(duì)患者依從性要求較高[38]。

1.4.3 治療-延長(zhǎng)（T&E）方案 T&E 方案是在3 次基礎(chǔ)抗VEGF 治療后，每月隨訪(fǎng)1 次。當(dāng)光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography, OCT）提示黃斑區(qū)病灶穩(wěn)定，則從第3 次抗VEGF 治療后的第4 周起，每月隨訪(fǎng)和治療的時(shí)間延長(zhǎng)1～2 周；反之則縮短1～2 周，治療間隔控制在4～12周之內(nèi)。T&E 方案在保證療效的基礎(chǔ)上減輕了患者門(mén)診隨訪(fǎng)的壓力[38]。

在T&E 方案的基礎(chǔ)上，又有學(xué)者提出了治療-延長(zhǎng)-暫停方案，即在T&E 方案達(dá)到最長(zhǎng)治療間隔12 周后，進(jìn)行2 次間隔為12 周的抗VEGF 治療。隨后每12 周隨訪(fǎng)1 次，若復(fù)發(fā)則重新治療，反之則繼續(xù)維持12 周的門(mén)診隨訪(fǎng)頻率[39]。

1.4.4 三聯(lián)療法（TriPla）方案 TriPla 方案是在2019 新型冠狀病毒病大流行的背景下提出的治療方案，以盡量減少AMD 患者門(mén)診隨訪(fǎng)同時(shí)保持適當(dāng)?shù)闹委煷螖?shù)為目的?；颊咴诮邮艿? 次抗VEGF 治療后，間隔4 周進(jìn)行第2 次治療，再間隔5 周進(jìn)行第3 次治療。這3 次治療稱(chēng)為一個(gè)三聯(lián)治療（0 周-4 周-5 周間隔），每一次三聯(lián)治療的最后一次治療前由醫(yī)師重新評(píng)估患者病情。若OCT 提示病灶穩(wěn)定，則治療間隔再延長(zhǎng)1 周，即5 周-5 周-6 周間隔，反之則縮短1周。TriPla 方案規(guī)定一個(gè)三聯(lián)治療的間隔至少為4 周-4 周-5周間隔，而病情穩(wěn)定的患者最大治療間隔可達(dá)8 周[40]。

2 新型抗VEGF 藥物

通過(guò)分子量更小、半衰期更長(zhǎng)的藥物延長(zhǎng)治療間隔，提高患者的依從性，降低玻璃體腔注藥風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 Brolucizumab（RTH258） Brolucizumab 是人源化的VEGF-A 單鏈抗體，相比于阿柏西普（115 kDa）和雷珠單抗（48 kDa），其分子量更?。?6 kDa），具有更好的眼部組織滲透力[41]。它的有效藥物濃度高達(dá)120 g/L，即使玻璃體腔注射量只有50 L，藥物量仍然可以高達(dá)6 mg，從而達(dá)到了更長(zhǎng)的效應(yīng)時(shí)間。Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明Brolucizumab 與阿柏西普療效相當(dāng)，且在降低治療頻率和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面具有一定優(yōu)勢(shì)[41]。

2.2 Abicipar pegol Abicipar pegol 是一種基于預(yù)設(shè)計(jì)錨蛋白重復(fù)蛋白（designed ankyrin repeat proteins, DARPins）的抗VEGF-A 藥物。具有分子量?。?4 kDa）、效力高、玻璃體腔內(nèi)半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該藥比雷珠單抗的療效更佳，且治療間隔更長(zhǎng)[42-43]。

2.3 OPT-302 OPT-302 是能夠阻斷VEGF-C/D 的VEGFR3與Fc 融合蛋白。I 期臨床試驗(yàn)表明OPT-302 與雷珠單抗聯(lián)合應(yīng)用治療nAMD 有效，能克服nAMD 治療中VEGF-A抑制的逃逸機(jī)制。VEGF-C/D 與VEGF-A 雙重靶向療法可能是今后治療視網(wǎng)膜新生血管性疾病的新策略[44]。

2.4 VEGF-VEGFR 信號(hào)通路外其他靶點(diǎn)藥物

2.4.1 抗血小板衍生生長(zhǎng)因子與抗VEGF 聯(lián)合療法抗VEGF 治療可導(dǎo)致血小板衍生生長(zhǎng)因子（plateletderived growth factor, PDGF）上調(diào)，這可能與周細(xì)胞相關(guān)。周細(xì)胞是新生血管形成和成熟的必須細(xì)胞，也可以通過(guò)旁分泌提供VEGF 等生長(zhǎng)因子，因此抗PDGF 可以剝離周細(xì)胞，輔助抗VEGF。同時(shí)，由于PDGF 和VEGF 的受體均為酪氨酸激酶受體，多靶點(diǎn)酪氨酸蛋白激酶抑制劑能抑制VEGF受體細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)，達(dá)到抑制新生血管的作用[45]。

X-82 是以VEGFR 和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（plateletderived growth factor receptor, PDGFR）為靶點(diǎn)的口服制劑。聯(lián)合抗VEGF 藥物治療后，能在不影響療效的前提下減少注射次數(shù)。但由于耐受性和安全性問(wèn)題，X-82 對(duì)于AMD 患者治療的風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)益處[45]。其余制劑如抗PDGF藥物Pegpleranib 和靶向PDGFR- 的新型抗體Rinucumab也均未在臨床試驗(yàn)中達(dá)到滿(mǎn)意的效果。

2.4.2 抗血管生成素-2 與抗VEGF 聯(lián)合療法 血管生成素-2（angiopoietin-2, Ang-2）可使血管異常增生，增生的血管結(jié)構(gòu)不完整，需要Ang-1 進(jìn)一步加固、穩(wěn)定才能形成正常的血管形態(tài)[46]。抑制Ang-2 可有效抑制CNV 的發(fā)生發(fā)展。RG7716 是同時(shí)結(jié)合VEGF-A 和Ang-2 的雙特異性抗體，目前I 期臨床試驗(yàn)已證實(shí)RG7716 在治療nAMD 時(shí)具有良好的耐受性、安全性及療效[47]。

3 藥物緩釋裝置

3.1 雷珠單抗緩釋釋放系統(tǒng) 抗VEGF 藥物需要高頻次的玻璃體腔注射，促使了緩釋裝置的誕生。緩釋釋放系統(tǒng)是植入于鞏膜、不可生物降解的裝置，能夠通過(guò)更換儲(chǔ)液器而避免玻璃體腔注射[45]。根據(jù)LADDER 研究，更換儲(chǔ)液器的間隔可達(dá)半年，且在整個(gè)研究期內(nèi)緩釋釋放系統(tǒng)的療效與玻璃體腔注射雷珠單抗相比無(wú)明顯差異[45]。

3.2 GB-102 GB-102 是一種新型儲(chǔ)存制劑，它由可降解的納米微粒包裹著能夠抑制PDGF 和VEGF-A 的酪氨酸蛋白激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKI），并隨著納米微粒的降解而逐步起效。在I/II 期ADAGIO 研究中，GB-102 被證實(shí)安全有效[45]。

3.3 抗VEGF 水凝膠 一種由聚乙二醇為載體，可以持續(xù)6個(gè)月輸送抗VEGFA 藥物的系統(tǒng)。這種水凝膠會(huì)逐漸溶解從而釋放藥物，目前第一階段臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[45]。

3.4 Durasert 與GB-102 類(lèi)似，Durasert 也是TKI 的緩釋裝置，其安全性和療效尚有待于臨床研究[45]。

4 展望

nAMD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，CNV 是其主要的病理基礎(chǔ)。目前研究最多的玻璃體腔抗VEGF 療法改變了nAMD 的治療進(jìn)程，能有效改善視功能。常用藥物有雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普。雖然這些藥物都能有效抑制CNV、改善nAMD 患者的視功能、延緩AMD 病程，但患者需多頻次接受玻璃體腔注射以維持藥物的有效濃度，且這些藥物并不能預(yù)防或治愈疾病。目前也有許多針對(duì)非VEGF-VEGFR靶點(diǎn)的藥物正在研究中。調(diào)控血管新生的各種細(xì)胞因子均有可能成為未來(lái)治療nAMD 的靶點(diǎn)。有理由相信，未來(lái)會(huì)有更多靶點(diǎn)、更個(gè)性化的聯(lián)合治療方案出現(xiàn)，為nAMD 的治療帶來(lái)新的思路和希望。