非酒精性脂肪性肝病肝纖維化的無創(chuàng)評估進展

張倩，保志軍

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科，上海200040

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝性肝損傷，已經(jīng)成為慢性肝病的主要原因[1]。年齡是NAFLD 的重要危險因素，隨著我國飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣改變，NAFLD 在老年人中的患病率將會持續(xù)增加[2]。進展期肝纖維化是NAFLD 相關(guān)死亡率最重要的預(yù)測因子，因此診斷及準(zhǔn)確評估肝纖維化分期具有重要的臨床意義[3]。

肝組織活檢是NAFLD 患者肝纖維化分期的最佳方法，但是它存在創(chuàng)傷、難以重復(fù)進行、價格昂貴、老年人不易耐受等缺點[4]。近年來，NAFLD 無創(chuàng)性評估的發(fā)展迅速,如血清學(xué)指標(biāo)、血清學(xué)模型、影像學(xué)檢查等，本文對此作一綜述。

1 血清學(xué)指標(biāo)

NAFLD 患者發(fā)生肝纖維化時，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）會升高，但晚期時水平降低，不足以確定肝纖維化的嚴(yán)重程度[5]。血液細胞角蛋白18 片段（CK-18）可維持肝細胞正常結(jié)構(gòu)，預(yù)防機械和非機械性損傷。有研究表明NAFLD 肝纖維化程度與CK-18 呈正相關(guān)，但目前尚未建立明確的診斷閾值[6]。

肝纖維化過程中，細胞外基質(zhì)（ECM）的成分被釋放到循環(huán)中[7]。肝纖維化4 項(Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、透明質(zhì)酸酶和層粘連蛋白) 是近年來我國常用的血液檢測方法，可以有效評估肝纖維化程度[8]。維生素代謝可以影響脂質(zhì)分布、炎癥狀態(tài)和胰島素抵抗等肥胖相關(guān)因素，促進NAFLD的發(fā)生發(fā)展[9]。周連卉等[10]研究指出血清25 (OH) D 水平越低，老年NAFLD 肝纖維化程度越高。

目前已知有多種血清生物標(biāo)志物與NAFLD 進展相關(guān)，與肝纖維化密切相關(guān)的包括白介素8（IL-8）、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、抵抗素（Resistin）、可溶性IL-1 受體1（sIL-1RI）、可溶性IL-2 受體（sIL2R ）和胰島素樣生長因子2（IGFII）等。盡管這些生物標(biāo)志物和NAFLD 的發(fā)病機制相關(guān)，但它們的血漿水平可能與疾病活動無關(guān)[11]。

2 無創(chuàng)肝纖維化血清學(xué)模型

單一血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測肝纖維化效果有限，根據(jù)多項血液指標(biāo)建立的無創(chuàng)血清學(xué)模型已經(jīng)被廣泛研究和驗證，可提高診斷特異度及靈敏度。

2.1 非酒精性脂肪性肝病纖維化評分（NFS） NFS 是專門為NAFLD 開發(fā)的血清學(xué)模型，評分根據(jù)臨床和實驗室指標(biāo)計算，包括年齡、血糖、BMI、PLT、ALB、AST 與ALT?！斗蔷凭灾拘愿尾》乐沃改?(2018年更新版)》中提到，與其他常用評分相比，NFS 對進展期肝纖維化的診斷效率可能最高[12]。張意蘭[13]等研究表明，NFS 預(yù)測肝纖維化的特異性和陽性預(yù)測值為100%，敏感性（1.92%）和陰性預(yù)測值（26.09%）較低。

2.2 肝纖維化指數(shù)4 (FIB-4) FIB-4 將年齡、ALT、AST 和PLT 簡單計算，不僅可以預(yù)測輕到中度肝纖維化，也可以準(zhǔn)確識別晚期肝纖維化。一項美國研究表明其檢測F≥1、F≥3 患者的AUROC 分別為0.821 和0.866。在固定特異度90%的情況下，F(xiàn)IB-4 優(yōu)于其他模型，對F≥1、F≥3 的敏感度分別為60.2%和70.6%[14]。另外，F(xiàn)IB-4 可以準(zhǔn)確排除F2 肝纖維化患者[15]。

2.3 BARD 評分 BARD 評分將BMI、AST/ALT 和糖尿病所評估的分值簡單相加，在臨床實踐中可以廣泛應(yīng)用。其局限性是高假陽性率。Wong 等[16]研究顯示，BARD 評分預(yù)測晚期肝纖維化時陽性預(yù)測值只有36.1%，遠低于其他臨床模型。

2.4 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值指數(shù)（APRI） APRI 評分的計算僅需要兩項血液指標(biāo)，因為其簡便性，在臨床上較為常用，但在區(qū)分中晚期肝纖維化時作用有限[17]。改良的APRI（m-APRI）在公式中納入了年齡和ALB，在預(yù)測晚期肝纖維化時，診斷效能明顯優(yōu)于FIB-4、NFS、APRI 和BARD[18]。

2.5 穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）HOMAIR 結(jié)合了空腹血糖和空腹胰島素，在臨床上常用來評估胰島素抵抗水平。NAFLD 的發(fā)病機制和疾病進展與胰島素抵抗密切相關(guān)，上海的1 項中老年NAFLD 患者研究提示，肝纖維化程度與HOMA-IR 水平增高呈正相關(guān)[19]。在非糖尿病的NAFLD 患者中，HOMA-IR 也是晚期肝纖維化的獨立預(yù)測因子[20]。

2.6 其他模型 DW/PLT 比值(RPR)、NEUT/LYT 比值（NLR）是血常規(guī)中常見指標(biāo)的比值，由于炎癥及氧化應(yīng)激存在，RPR 可以強烈預(yù)測慢性肝炎患者的肝纖維化和肝硬化程度[21]，晚期肝纖維化患者的NLR 顯著高于輕至中度肝纖維化患者[22]。這幾項指標(biāo)在血液檢測中容易獲取，但與肝纖維化程度是否相關(guān)仍需進一步研究驗證。

3 影像學(xué)檢測

二維超聲可以動態(tài)掃描肝臟，是臨床中經(jīng)濟實用的檢查方法，在我國肝病患者中普遍適用，肝表面結(jié)節(jié)、肝實質(zhì)回聲增強、密度分布不均等顯像提示存在肝纖維化或肝硬化[23]。CT 也是臨床常見的檢測手段，其檢測肝纖維化依賴于操作者處理圖像的方法，例如肝段容積法、CT 紋理分析和肝表面結(jié)節(jié)分?jǐn)?shù)[24]。但是這些成像方法可能無法準(zhǔn)確區(qū)分肝纖維化的各個階段。

瞬時彈性成像(TE)是最廣泛使用的彈性成像技術(shù)，因為方便重復(fù)檢測，可用于長期監(jiān)測肝臟相關(guān)并發(fā)癥和減少心血管事件的發(fā)生，在NAFLD 管理指南中被推薦使用[25]。但其存在一些技術(shù)和患者相關(guān)的局限性，設(shè)備每6 到12 個月需重新校準(zhǔn)以確保技術(shù)穩(wěn)定性，常見的患者相關(guān)限制因素有肥胖、腹水和急性炎癥[26]。

聲輻射力脈沖彈性成像（ARFI）和剪切波彈性成像（SWE）可以在常規(guī)超聲設(shè)備中實行。一項薈萃分析[27]中指出，ARFI 檢測在NAFLD 患者中F≥2、F≥3 的AUROC分別為0.89 和0.94。SWE 常用檢測有點剪切波彈性成像（pSWE）和二維剪切波彈性成像（2D-SWE）。pSWE 對于晚期肝纖維化及肝硬化檢測效果較好，對F2 檢測準(zhǔn)確度不高。2D-SWE 可以將聲能聚焦到肝臟的多個部位，與pSWE相比具有快速和觀察者間系數(shù)（ICC=0.88）高等優(yōu)點[28]。有報道表明，TE、SWE 和ARFI 在亞洲NAFLD 患者中評估肝纖維化的能力不具有統(tǒng)計學(xué)差異[29]。

磁共振彈性成像(MRE) 是一種基于MRI 的技術(shù)，目前是最準(zhǔn)確的非侵入性成像方法，受肥胖、腹水等影響最小[26]。一項比較APRI、FIB-4、BARD、NFS、FibroScan、SWE 和MRE 的實驗中證實，MRE 對NAFLD 患者肝纖維化的診斷準(zhǔn)確性最高（AUROC=0.95）[30]。在各種肝病患者中，MRE 的失敗率約為5%，肝臟中大量鐵沉積、運動偽影（例如心臟搏動）是其常見的失敗原因[31]。

4 結(jié)語

NAFLD 患者肝纖維化的非侵入檢測有助于疾病診斷、監(jiān)測疾病活動情況和評估預(yù)后，其中FIB-4、NFS、MRE和TE 是較準(zhǔn)確的方法。臨床工作中，我們應(yīng)根據(jù)實際需要及老年患者情況制定個體化無創(chuàng)檢查。