酮咯酸氨丁三醇預(yù)防性鎮(zhèn)痛對老年結(jié)腸癌根治術(shù)患者鎮(zhèn)痛效果和免疫功能的影響

潘云松，沈衛(wèi)紅，胡義鳳

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二醫(yī)院麻醉科，江蘇無錫214000

疼痛一直是實(shí)施手術(shù)時(shí)面臨的一大難題，手術(shù)中所產(chǎn)生的疼痛及應(yīng)激反應(yīng)會給患者的內(nèi)分泌及代謝等功能帶來不良的影響，圍術(shù)期并發(fā)癥也顯著提高。對于老年患者而言，術(shù)后疼痛會給患者帶來不良情緒，影響治療效果，研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性鎮(zhèn)痛能為患者手術(shù)的順利進(jìn)行提供相應(yīng)的保障[1-2]。以往使用常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物或術(shù)中持續(xù)微量泵注射鎮(zhèn)痛藥物，但術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果欠佳。因此采用何種方式能有效減輕患者圍術(shù)期的疼痛，加快患者康復(fù)成為了研究熱點(diǎn)[3]。非甾體類鎮(zhèn)痛藥物具有抗炎、解熱等效果，作為預(yù)防性鎮(zhèn)痛類藥物能有效減少炎癥反應(yīng)，緩解疼痛與保護(hù)免疫功能等[4-5]。但酮咯酸氨丁三醇在臨床中是否具有該作用目前并不清楚。因此，本研究將酮咯酸氨丁三醇用于老年結(jié)腸癌根治術(shù)的患者，觀察酮咯酸氨丁三醇對患者鎮(zhèn)痛效果和免疫功能的影響，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月-2019年4月南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二醫(yī)院收治的結(jié)腸癌患者80 例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（=40）及對照組（=40）。觀察組和對照組患者的臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過，患者均簽署知情同意書。見表1。

患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者符合結(jié)腸癌的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）所選患者年齡均大于60 歲；（3）所有患者ASA 分級為Ⅰ～Ⅱ級；（4）患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。符合上述所有選項(xiàng)者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不全者；（2）嚴(yán)重精神疾病患者；（3）對本研究所用藥物過敏者；（4）合并免疫性疾病者；（5）嚴(yán)重心肝腎功能不全者。具備上述任意1 選項(xiàng)者不納入本研究。

1.2 手術(shù)方法 術(shù)前所有患者均進(jìn)行血常規(guī)、肝功能、血壓和心率等常規(guī)檢查，進(jìn)入手術(shù)室后開放靜脈通路，觀察組在麻醉誘導(dǎo)前30 min 使用酮咯酸氨丁三醇60 mg 靜脈滴注，對照組使用等量生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)均采用芬太尼3g/kg（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H42022076）、丙泊酚2 mg/kg（北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J2007007）、咪達(dá)唑侖0.04 mg/kg（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10980025）及羅庫溴銨0.6 mg/kg（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093186）。麻醉誘導(dǎo)后行氣管插管并接麻醉機(jī)，2 組患者初始泵注丙泊酚6 mg/ (kg·h) 維持麻醉，瑞芬太尼0.1～0.25g/ (kg·m in)，間斷靜注順式阿曲庫銨維持肌松效果，根據(jù)腦電雙頻指數(shù)（BIS）及生命體征調(diào)節(jié)鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜深度，所有患者在腹腔鏡下行結(jié)腸癌根治術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 疼痛評分 依據(jù)VAS[7]對2 組患者麻醉誘導(dǎo)前及術(shù)后30 min、1 h 及24 h 進(jìn)行疼痛評分，VAS 由0～10 分表示疼痛程度，0 分表示無痛，10 分表示劇痛，分?jǐn)?shù)越高表明疼痛程度越嚴(yán)重。

1.3.2 炎癥細(xì)胞因子水平 在麻醉誘導(dǎo)前及術(shù)后24 h抽取患者外周靜脈血3 mL，靜置30 min 待血液凝固，經(jīng)2500 r/min 離心10 min 后進(jìn)行分裝，在-80℃冰箱中保存待用。使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）[8]測定IL-10、IL-1 及IL-6 水平，樣本重復(fù)測量3 次，取3 次的平均值作為該樣本的測量值。

1.3.3 T 細(xì)胞亞群細(xì)胞數(shù) 在麻醉誘導(dǎo)前及術(shù)后24 h 抽取患者外周靜脈血2 mL，使用流式細(xì)胞儀全血法測定患者T 細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+及CD8+）細(xì)胞數(shù)，數(shù)據(jù)均由同1 個(gè)人在同1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)下采集，以淋巴細(xì)胞亞群相對計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

1.3.4 觀察患者不良反應(yīng) 觀察并記錄患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示計(jì)量資料，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)與方差齊性檢驗(yàn)后，正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料，2 組間比較行獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對樣本檢驗(yàn)。以例數(shù)和百分率表示計(jì)數(shù)資料，采用2檢驗(yàn)。＜0.05 表示數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者VAS 評分比較2 組患者麻醉誘導(dǎo)前VAS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），術(shù)后30 min及1 h觀察組患者VAS評分明顯低于對照組及同組麻醉誘導(dǎo)前（＜0.05），術(shù)后24 h 觀察組患者VAS 評分低于對照組（＜0.05）。見表2。

表1 2 組患者一般資料比較

2.2 2 組患者炎癥細(xì)胞因子水平比較 術(shù)后24 h觀察組IL-1 及IL-6 水平明顯低于同組麻醉誘導(dǎo)前及對照組，術(shù)后24 h觀察組IL-10 水平明顯高于同組麻醉誘導(dǎo)前及對照組（＜0.05）。見表3。

2.3 2 組患者T 細(xì)胞亞群細(xì)胞數(shù)比較 術(shù)后24 h 觀察組T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+及CD8+明顯高于同組麻醉誘導(dǎo)前及對照組（＜0.05），2 組患者CD4+/CD8+組間和組內(nèi)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。見表4。

2.4 術(shù)后2 組患者不良反應(yīng)情況比較 術(shù)后2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=3.117，>0.05）。見表5。

3 討論

術(shù)后的早期疼痛可引起機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，不僅會給患者帶來極大的身體痛苦，還對機(jī)體康復(fù)及預(yù)后造成不良影響[9]。結(jié)腸癌根治術(shù)患者圍術(shù)期的疼痛管理是保證患者順利康復(fù)的重要條件[10]。傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物多應(yīng)用嗎啡及芬太尼等強(qiáng)效阿片類藥物，但此類藥物缺點(diǎn)在于會產(chǎn)生惡心、嘔吐及嗜睡等不良反應(yīng)[11]。研究表明，非甾體類抗炎藥物能對中樞及外周的神經(jīng)元直接作用產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，對炎癥因素導(dǎo)致的疼痛具有明確的治療效果[12]。據(jù)有關(guān)報(bào)道稱，其可以靶向匯聚在傷口周圍組織，通過抑制局部前列腺素的合成，達(dá)到降低外周痛覺感受器對疼痛等刺激的反應(yīng)[13]。非甾體藥物常見的不良反應(yīng)主要發(fā)生在胃腸道及凝血功能障礙等，但主要是由于長期大劑量用藥等，短期小劑量應(yīng)用不良反應(yīng)較小，在手術(shù)中預(yù)防性鎮(zhèn)痛中應(yīng)用廣泛[14]。酮咯酸氨丁三醇屬于異丁芬酸類非甾體類抗炎藥物，其既可以減輕疼痛又能有效的抑制疼痛刺激產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子，雙重的鎮(zhèn)痛作用疊加，可起到良好的作用，因其不會對患者產(chǎn)生呼吸抑制作用，而成為臨床的首選藥物之一[15]。

本研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)術(shù)后30 min、1 h觀察組患者VAS評分明顯低于對照組及同組麻醉誘導(dǎo)前，酮咯酸氨丁三醇在老年結(jié)腸癌根治術(shù)中具有較好的預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用，且酮咯酸氨丁三醇起效時(shí)間為30 min，維持時(shí)間為6 h 左右，所以術(shù)后24 h 觀察組患者VAS 評分低于對照組，但高于麻醉誘導(dǎo)前。此外，酮咯酸氨丁三醇可有效的抑制血小板聚集，因此，對于有消化道出血傾向的患者應(yīng)禁用此藥。其作為預(yù)防性鎮(zhèn)痛藥物，可有效減輕疼痛且抑制疼痛刺激產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，酮咯酸氨丁三醇與其他非甾體類鎮(zhèn)痛藥相比，其鎮(zhèn)痛作用高數(shù)倍，且其作用持續(xù)時(shí)間較長[16]。與對照組比較，觀察組術(shù)后促炎細(xì)胞因子IL-1 及IL-6 明顯降低，而抗炎細(xì)胞因子明顯增加，且提示麻醉誘導(dǎo)前30 min 應(yīng)用酮咯酸氨丁三醇可以有效的減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)抗炎效應(yīng)，從而阻斷致痛因子引起的疼痛。酮咯酸氨丁三醇屬于非甾體類抗炎藥，其進(jìn)入機(jī)體內(nèi)能靶向分布至手術(shù)切口及炎癥部位，有效降低外周及中樞前列腺素合成、外周環(huán)氧化酶活性及痛覺神經(jīng)對內(nèi)源性炎性細(xì)胞因子的反應(yīng)情況，并一定程度上抑制中樞及外周敏化，還能對阻斷神經(jīng)活性物質(zhì)傳導(dǎo)至神經(jīng)，進(jìn)而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。與對照組相對，觀察組CD3+、CD4+及CD8+T 淋巴細(xì)胞升高，提示酮咯酸氨丁三醇能有效的保護(hù)細(xì)胞免疫功能。酮咯酸氨丁三醇能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子之間的平衡及抑制過度應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到緩解手術(shù)創(chuàng)傷而發(fā)生的免疫抑制及炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)酮咯酸氨丁三醇預(yù)防性鎮(zhèn)痛在乳腺癌根治術(shù)患者中減輕因麻醉及手術(shù)過程對患者造成的免疫功能的抑制作用。術(shù)后組間不良反應(yīng)發(fā)生率差別不大，數(shù)據(jù)提示酮咯酸氨丁三醇預(yù)防性鎮(zhèn)痛應(yīng)用于老年結(jié)腸癌根治術(shù)患者的安全性較好。

表2 2 組患者VAS 評分比較（±s，分）

表2 2 組患者VAS 評分比較（±s，分）

注：與同組麻醉誘導(dǎo)前比較，＊＜0.05；與對照組同時(shí)間點(diǎn)比較，#＜0.05。

組別 麻醉誘導(dǎo)前 術(shù)后30 min 術(shù)后1 h 術(shù)后24 h觀察組（ =40）對照組（ =40）2.89±0.76 2.88±0.81 2.05±0.44＊#3.91±0.83＊1.98±0.12＊#4.51±0.61＊3.14±0.11＊#4.06±0.68＊

表3 2 組患者炎癥細(xì)胞因子水平比較（±s)

表3 2 組患者炎癥細(xì)胞因子水平比較（±s)

注：與同組麻醉誘導(dǎo)前比較，＊＜0.05；與對照組術(shù)后24 h 比較，#＜0.05

組別IL-10（ng/L）麻醉誘導(dǎo)前 術(shù)后24 h IL-1 （ng/L）麻醉誘導(dǎo)前 術(shù)后24 h IL-6（ng/L）麻醉誘導(dǎo)前 術(shù)后24 h觀察組( =40)對照組( =40)1.17±0.15 1.17±0.15 3.27±0.34＊#1.35±0.23＊8.71±0.61 8.75±0.77 3.11±0.73＊#4.91±0.81＊6.54±0.17 6.56±0.16 1.69±0.20＊#2.37±0.26＊

表4 2 組患者T 細(xì)胞亞群細(xì)胞數(shù)水平比較

表5 術(shù)后2 組患者不良反應(yīng)情況比較

多數(shù)結(jié)腸癌確診患者年齡在50 歲以上，而目前臨床上對于老年結(jié)腸癌患者使用酮咯酸氨丁三醇預(yù)防性鎮(zhèn)痛的相關(guān)研究較少，因此通過探討酮咯酸氨丁三醇預(yù)防性鎮(zhèn)痛對老年結(jié)腸癌手術(shù)患者的影響，旨在為臨床鎮(zhèn)痛方式提供參考依據(jù)，這也是本研究的優(yōu)勢所在。但由于本研究中所納入的樣本數(shù)較少，且較為單一，因此在后期的研究中應(yīng)加大樣本數(shù)，進(jìn)行多中心研究以進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)論。

綜上所述，酮咯酸氨丁三醇在老年結(jié)腸癌根治術(shù)中是一種良好的輔助鎮(zhèn)痛藥物，術(shù)前使用該藥物，能有效的減輕圍術(shù)期疼痛，緩解炎癥反應(yīng)及保護(hù)免疫功能，但在應(yīng)用時(shí)應(yīng)考慮其對胃粘膜的損害和對凝血功能的影響并及時(shí)做出相應(yīng)的應(yīng)對措施。