腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)在老年胰腺導(dǎo)管腺癌患者中的腫瘤學療效研究

梁贇，趙麗亭，姜翀弋，王巍，虞先濬

1.復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，上海200032；2.復(fù)旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032；3.復(fù)旦大學附屬華東醫(yī)院普外科，上海200040

腹腔鏡技術(shù)自問世以來，在胃腸道惡性腫瘤中的應(yīng)用價值已經(jīng)得到了廣泛的認同。然而腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)（laparoscopic pancreaticoduodenectomy,LPD）在胰腺惡性腫瘤患者中的手術(shù)安全性及腫瘤根治性上始終存有爭議[1-5]。即使早在1994年Gagner和Pomp 就報道了第一例LPD[6]，但由于LPD 手術(shù)需涉及多臟器聯(lián)合切除和多個吻合口的重建，手術(shù)難度大，技術(shù)要求高，圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均高于其他手術(shù)[7-8]，因此LPD 在胰腺手術(shù)中的推廣受到了一定的限制。近年來，隨著外科技術(shù)以及腹腔鏡器械的發(fā)展，近10年是LPD 在全球范圍的快速發(fā)展期。據(jù)文獻報道，與傳統(tǒng)開放胰十二指腸切除術(shù)（openpancreaticoduodenectomy, OPD）相比，LPD 具有術(shù)中出血少，住院天數(shù)短，術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點[9-13]。

胰腺導(dǎo)管腺癌是美國第4 大腫瘤相關(guān)死亡病因，僅2016年就有超過53 000 例的新發(fā)病例及40 000 例的死亡病例，5年生存率僅8%[14]。手術(shù)聯(lián)合輔助及新輔助化療仍是目前唯一可能治愈該疾病的方法。在胰腺導(dǎo)管腺癌患者中，即使腫瘤較小也可出現(xiàn)腫瘤周圍組織浸潤，因此增加了施行LPD 的難度。此外，與良性腫瘤患者相比，惡性腫瘤患者為達到根治目的，往往需要更大的淋巴結(jié)清掃范圍，增加了手術(shù)操作的難度。因此，對胰腺導(dǎo)管腺癌患者施行LPD 意味著更長的手術(shù)時間，更多的術(shù)中出血量以及更高的圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率。盡管Croome 等[15]對108 例美國梅奧診所完成LPD 的胰腺導(dǎo)管腺癌患者進行了回顧性研究，證實了LPD 對于胰腺導(dǎo)管腺癌患者是安全可行并且在腫瘤根治性方面，與OPD 相比能獲得更長的無疾病生存期。但在大部分的文獻報道中，LPD的腫瘤學療效仍存有爭議并缺乏關(guān)于LPD 遠期腫瘤學治療效果的評價文獻[1-5]。

目前人口老齡化已成為全世界都面臨的問題，而>60 歲的老人則是胰頭及壺腹部癌的高危人群，為老年胰頭導(dǎo)管腺癌患者施行胰十二指腸切除術(shù)將越來越普遍[16]。在既往研究中發(fā)現(xiàn)，對于老年患者來說，LPD 與OPD 相比，具有術(shù)中出血量少以及圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)勢[17]，但在腫瘤的根治性方面是否亦有優(yōu)勢，目前仍是未知。本研究回顧性分析比較自2015年1月—2017年12月于復(fù)旦大學附屬華東醫(yī)院普外科完成LPD 和OPD，且年齡≥60 歲的胰頭導(dǎo)管腺癌的患者的近期和遠期腫瘤學資料，來研究LPD在老年胰腺導(dǎo)管腺癌患者中的腫瘤學療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2015年1月—2017年12月于復(fù)旦大學附屬華東醫(yī)院普外科完成胰十二指腸切除術(shù)，年齡≥60 歲，術(shù)后病理診斷明確為胰腺導(dǎo)管腺癌的患者資料，根據(jù)其手術(shù)方式分為LPD組和OPD組。一共入組46 例患者，其中男性30 例，女性16例。本研究通過復(fù)旦大學附屬華東醫(yī)院倫理委員會審核，所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。所有患者術(shù)后均有專人進行電話及門診隨訪，最后隨訪日期為2019年5月。

1.2 方法 比較2 組的手術(shù)安全性、近期腫瘤學療效及遠期腫瘤學療效。手術(shù)安全性資料包括：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院天數(shù)、圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和圍術(shù)期死亡率，其中將術(shù)后并發(fā)癥Clavin-Dindo 分級≥3 級的患者定義為出現(xiàn)圍術(shù)期并發(fā)癥，將術(shù)后30 d內(nèi)死亡的患者定義為圍術(shù)期死亡。近期腫瘤學資料內(nèi)容包括：腫瘤大小、R0 切除率、淋巴結(jié)清掃個數(shù)、術(shù)后化療開始時間和術(shù)后輔助化療率。遠期腫瘤學資料內(nèi)容包括：復(fù)發(fā)率、1年生存率、18 個月生存率和中位生存時間。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用STATA v.15 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料連續(xù)變量若正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差（±s）表示，否則以中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用檢驗和z 檢驗。計數(shù)變量采用例和百分率表示，組間比較采用卡方檢驗和Fisher 精確檢驗。采用Kaplan-Meier 生存曲線及Log-Rank 檢驗來比較2 組的生存數(shù)據(jù)。以＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 2 組術(shù)前一般資料及手術(shù)資料見表1。在年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）的分布上差異無統(tǒng)計學意義。OPD 組中美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American society of anesthesiologists,ASA）分級3 級及以上的患者多于LPD 組，分別為33.3%和5.3%，＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義，提示OPD 組的患者麻醉風險較大，術(shù)前一般情況與LPD組相比較差。而在手術(shù)資料方面，2 組患者的手術(shù)時間無統(tǒng)計學意義, LPD 組的中位術(shù)中出血量明顯少于OPD 組，且＜0.05，有統(tǒng)計學差異，但在中位術(shù)后住院天數(shù)上，盡管LPD 組亦短于OPD 組（13d17d），但可能由于樣本量較小的關(guān)系，=0.07，差異無統(tǒng)計學意義。在術(shù)后并發(fā)癥方面，Clavin-Dindo 外科手術(shù)并發(fā)癥分級3 級及以上的患者，LPD 組為26.3%，OPD 組為40.7%，差異也無統(tǒng)計學意義。

2.2 腫瘤學資料 2 組患者的腫瘤學資料見表2。2 組患者的腫瘤直徑，中位術(shù)前Ca199 值，聯(lián)合靜脈切除的患者比率，清掃淋巴結(jié)個數(shù)，R0 切除率以及AJCC 分期的分布上差異無統(tǒng)計學意義，其中3 例AJCC 分期IV 期的患者均為術(shù)前影像學檢查未提示遠處轉(zhuǎn)移，術(shù)中探查見肝臟孤立轉(zhuǎn)移，與患者家屬溝通后家屬要求一期聯(lián)合手術(shù)切除。所有患者均采用第八版胰腺癌AJCC 分期標準進行分期。LPD 組中有12 例患者術(shù)后接受了輔助化療，占比63.2%，OPD 組內(nèi)有16 例患者接受了術(shù)后輔助化療，占比59.3%，LPD組術(shù)后開始化療的中位天數(shù)為42 d，OPD 組為41 d，與OPD 組相比，在接受術(shù)后輔助化療方面，LPD 組無明顯優(yōu)勢。在研究隨訪期間，LPD組的14 例患者與OPD組的21 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，分別占比73.7%和77.8%，差異無統(tǒng)計學意義。2 組的1年生存率及18 個月生存率差異也均無統(tǒng)計學意義。

表1 患者術(shù)前一般資料及手術(shù)資料

表2 患者腫瘤學資料

2 組的Kaplan-Meier 生存曲線見圖1。參考Croome 等[15]的研究，中位隨訪時間為15.1～16.5 個月，本研究的中位隨訪時間為18 個月，OPD 組內(nèi)有3 例患者在隨訪過程中出現(xiàn)失訪，因此最終對OPD 組的24例患者與LPD 組的19 例患者進行了生存分析，得出OPD 組的中位生存時間為14.7 個月，LPD 組的中位生存時間為19 個月，Log-Rank=0.29，差異無統(tǒng)計學意義。

圖1 2 組的Kaplan-Meier 生存曲線

3 討論

人口老齡化是全球普遍面臨的問題，而胰腺癌又被認為是一種老年疾病。據(jù)統(tǒng)計，2010年全球新發(fā)胰腺癌315 600 例，其中60%>65 歲，隨著人均壽命的延長，將會有越來越多的老年胰腺癌患者需要接受治療。老年患者由于常伴有多種慢性疾病，組織質(zhì)地與血管條件較差，手術(shù)應(yīng)激能力差，是圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生的高危人群。在的既往研究中發(fā)現(xiàn)，對于老年患者，LPD 與OPD 相比能減少術(shù)中出血，加速康復(fù)，降低圍術(shù)期并發(fā)癥[17-18]，具有一定的優(yōu)勢，但在腫瘤學療效上LPD 是否同樣具有優(yōu)勢，目前仍是未知。有回顧性文獻報道，LPD 在惡性腫瘤患者中與OPD 相比腫瘤學療效相當[10,19]，但這些研究均并未單獨針對老年胰腺導(dǎo)管腺癌患者進行比較。Chapman 等[20]對美國癌癥數(shù)據(jù)庫2010年—2013年行OPD/LPD 治療胰頭癌且年齡>75 歲的患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)與OPD 相比，LPD 的患者中位生存期更長，但對于其他腫瘤學療效指標未進行詳細報道。因此，為研究LPD 在老年胰腺導(dǎo)管腺癌患者中的近遠期腫瘤學療效，本研究回顧了復(fù)旦大學附屬華東醫(yī)院普外科自2015年1月—2017年12月完成OPD/LPD 治療胰腺導(dǎo)管腺癌且年齡≥60 歲的老年患者的臨床資料。

手術(shù)安全性和腫瘤的根治效果是LPD 治療胰腺導(dǎo)管腺癌的兩大核心問題。在手術(shù)安全性方面，PLOT和PADULAP兩項前瞻性隨機對照臨床試驗均顯示了LPD 對比OPD 的優(yōu)越性[21-22]，但在荷蘭的多中心LEOPARD 2 試驗中[23]，LPD 卻顯示出了更高的術(shù)后90 d 內(nèi)死亡率，盡管這一結(jié)果最終被認為是受術(shù)者的操作熟練度影響，但因此目前對于LPD 手術(shù)的安全性仍有一些爭議。在本研究中，LPD 組較OPD 組術(shù)中出血量少，術(shù)后住院天數(shù)短。術(shù)后并發(fā)癥Clavin-Dindo 分級3 級及以上患者，LPD 組為26.3%，OPD組為46.7%，LPD 組要低于OPD 組，但由于樣本量小，未能有統(tǒng)計學差異。此外，OPD 組有1 例在術(shù)后30 d 內(nèi)死亡，而LPD 組為0。因此，本研究認為，對于老年胰腺導(dǎo)管腺癌患者，LPD 能減少老年患者的手術(shù)創(chuàng)傷，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，加速術(shù)后康復(fù)，具有一定的優(yōu)勢。在近期腫瘤學療效方面，秦仁義[24]報道了中國最大樣本量的多中心回顧性研究顯示，LPD 治療胰頭癌的近期腫瘤學療效與開放手術(shù)相當。而在本研究中，2 組患者的腫瘤分期、清掃淋巴結(jié)個數(shù)、R0 切除率均無統(tǒng)計學差異。Croome 等[15]的研究認為，由于LPD 組的患者術(shù)后開始接受化療時間早于OPD 組，因此獲得了更長的無疾病生存期。然而根據(jù)ESPAC-3 臨床試驗的結(jié)果，如果于術(shù)后12 周內(nèi)開始化療，術(shù)后開始化療時間的早晚并不會影響胰腺癌患者的長期生存，但整個化療療程的完成與否則與患者的長期生存有關(guān)[25]。本研究中，LPD 組和OPD組分別有63.2%和59.3%的患者接受了術(shù)后輔助化療，中位術(shù)后開始化療時間分別為42 d 和41 d，差異無統(tǒng)計學意義，化療完成度由于部分外地患者在完成1～2 個療程后回當?shù)乩^續(xù)治療，后續(xù)療程無法明確，因此未納入統(tǒng)計。與Croome 的研究[15]相比，本研究中的LPD 組患者在術(shù)后開始化療天數(shù)上并無優(yōu)勢，這是由于本研究中均為老年患者，在術(shù)后開始化療時，不僅僅需要考慮患者是否已經(jīng)完成從手術(shù)中恢復(fù)，同時也要考慮老年患者的多種慢性疾病因素，所以2 組開始化療時間差異并不大。此外，2 組的中位開始化療時間均在12 周內(nèi)，因此對于遠期生存無很大影響。

在遠期生存方面，LPD 組的復(fù)發(fā)率，1年生存率以及18 個月的生存率分別為73.7%，73.7%和63.2%，而OPD 組則分別為77.8%，66.7%和40.7%。盡管統(tǒng)計學上由于樣本量較小無差異，但總體來說，LPD組長期生存率更高，并且經(jīng)統(tǒng)計LPD 組的中位生存時間為19 個月，而OPD 組則為14.7 個月。本研究認為由于腹腔鏡下的放大效果，在根治性切除時，對于腹膜后、血管周圍、尤其海德堡三角的清掃可能更有優(yōu)勢，因此LPD 組獲得了更好的長期生存，但是由于本研究為回顧性小樣本研究，存在一定的偏倚，后期還需要前瞻性大樣本隨機對照研究來驗證這一結(jié)論。

在老年胰腺導(dǎo)管腺癌患者中，腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)與開放胰十二指腸切除術(shù)相比，近遠期腫瘤學療效相當，甚至在遠期腫瘤學療效上可能會有一定獲益，但仍需要前瞻性大樣本隨機對照研究來證實這一結(jié)論。同時，由于腹腔鏡與開放手術(shù)相比，術(shù)中出血量少，因此對于老年胰頭胰腺導(dǎo)管腺癌患者需行胰十二指腸切除術(shù)，腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)具有一定優(yōu)勢。