雷珠單抗治療老年患者視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的臨床觀察

毛蕾，朱靜吟，武蓉，沈念慈

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院眼科，上海200040

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion, RVO）是常見的視網(wǎng)膜血管病變，以受累的視網(wǎng)膜遠(yuǎn)端靜脈迂曲、擴(kuò)張，并發(fā)視網(wǎng)膜出血、滲出為臨床特征。如果累及黃斑則會(huì)形成黃斑水腫（macular edema,ME），可以影響患者視覺質(zhì)量，甚至導(dǎo)致視力嚴(yán)重下降[1]。RVO 根據(jù)阻塞靜脈的部位能分為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion, BRVO）及視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion,CRVO）。CRVO 通常伴有ME，而BRVO 如累及黃斑也會(huì)出現(xiàn)局部ME，造成患者中心視力下降[4]。老年患者由于合并全身疾病，且視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化情況較中青年患者嚴(yán)重，治療RVO 繼發(fā)ME 的效果需要一定的臨床觀察。

雷珠單抗是一種常見的抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）重組人源化免疫球蛋白G 單克隆抗體藥物。VEGF 能促進(jìn)新生血管形成，引起血管滲漏，加速RVO 和ME 的發(fā)展。而雷珠單抗可以特異性結(jié)合VEGF-A 受體，阻止VEGF-A 與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF 受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）1和2 結(jié)合，從而抑制新生血管的形成，減少視網(wǎng)膜出血和滲出，減輕ME。本研究回顧性分析玻璃體腔注射雷珠單抗對(duì)老年RVO 繼發(fā)ME 患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2018年1月—2019年12月，復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院眼科收治的RVO 繼發(fā)ME 患者37 例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受眼底檢查、光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography,OCT）及熒光素眼底血管造影等眼科常規(guī)檢查確診為RVO 繼發(fā)ME；（2）單眼發(fā)??；（3）無玻璃體腔藥物注射史；（4）年齡≥60 歲；（5）OCT 圖像質(zhì)量佳，可進(jìn)行數(shù)據(jù)測(cè)量。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）青光眼；（2）其他影響視力及眼底的眼科疾病；（3）屈光介質(zhì)不清眼底窺不入，或其他原因影響眼底檢查者（如眼球震顫或患者配合度較差等）。所有患者術(shù)前簽署知情同意書。

1.2 檢查方法 治療前通過國際標(biāo)準(zhǔn)視力表行矯正視力檢查，記錄最佳矯正視力（best corrected visual acuity,BCVA）。通過光學(xué)相干斷層掃描儀Cirrus HD-OCT（德國蔡司）行OCT 檢查，采用黃斑厚度Macular Cube 512×128 模式，水平及垂直方向線性掃描以黃斑中心凹為中心的區(qū)域。測(cè)量直徑1 mm 區(qū)域的黃斑中心凹區(qū)內(nèi)界膜至視網(wǎng)膜色素上皮層的厚度，記錄為黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（central macular thickness,CMT）；測(cè)量黃斑區(qū)立方體內(nèi)界膜至視網(wǎng)膜色素上皮層的視網(wǎng)膜厚度平均值，記錄為黃斑區(qū)平均視網(wǎng)膜厚度（mean retinal thickness, MMT）；測(cè)量黃斑區(qū)立方體視網(wǎng)膜容積，記錄為黃斑中心體積（central macular volume, CMV）。

1.3 治療方案 37 例患者（37 只眼）均采用3+ PRN治療方案。玻璃體腔注射雷珠單抗（注冊(cè)證號(hào)S20170003，Novartis），每月注藥1 次，連續(xù)注藥3 個(gè)月后按需治療。每次治療后行OCT 檢查，若第3 次注藥后OCT提示仍然存在ME 且CMT>300m[5]則繼續(xù)接受治療，治療方法與藥物同前。治療前及治療后1、3 和6 個(gè)月門診隨訪BCVA 和OCT，并記錄檢查結(jié)果。

1.4 治療方法 所有患者均接受雷珠單抗10 g/L玻璃體腔注射治療。手術(shù)前3 d 左氧氟沙星滴眼液（日本參天，J20100046）滴患眼，每次1 滴，4 次/d，抗生素預(yù)防治療。術(shù)前復(fù)方托吡卡胺滴眼液（日本參天，J20110007）充分散瞳患眼，鹽酸奧布卡因滴眼液（日本參天，H20100363）局部表面麻醉。以生理鹽水沖洗結(jié)膜囊后常規(guī)消毒鋪巾，0.05%聚維酮碘消毒結(jié)膜囊。開瞼器開瞼，取18 G 濾過針頭和1 mL 注射器抽取雷珠單抗，替換無菌30 G 針頭后，排空注射器內(nèi)空氣調(diào)整為0.06 mL。無菌棉球蘸濕聚維酮碘消毒液后注射點(diǎn)消毒，于上方距離角膜緣3.5 mm 的球結(jié)膜向玻璃體以垂直方向進(jìn)針注射。針頭拔出后用無菌棉簽進(jìn)行按壓，術(shù)畢以左氧氟沙星滴眼液沖洗結(jié)膜囊并包扎。術(shù)后第2 天行視力、裂隙燈、眼壓及眼底檢查，觀察患者有無并發(fā)癥發(fā)生。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布及近似正態(tài)分布的計(jì)量資料通過均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料通過中位數(shù)（四分位數(shù)）表示。治療前后CMT、MMT 及CMV 比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，治療前后BCVA 比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)的Friedman 檢驗(yàn)，＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入老年RVO 繼發(fā)ME 患者37 例（37 只眼），其中男性17 例、女性20 例，年齡60～88歲，平均（68.1±8.9）歲。所有患者均接受每月1 次的玻璃體腔注射雷珠單抗治療連續(xù)3 個(gè)月，其中8 例接受后續(xù)PRN 治療1～2 針。OCT 顯示玻璃體腔注射雷珠單抗治療后，患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜層間水腫逐漸消退，囊樣低反射信號(hào)減少甚至消失，中心凹形態(tài)逐漸恢復(fù)。見圖1。

2.2 治療前后BCVA、CMT、MMT 及CMV 比較 與治療前比較，治療后1、3 和6 個(gè)月患者的平均BCVA改善（2=37.70，＜0.05），CMT（=22.06，＜0.01）及MMT 變薄（=30.75＜0.01），CMV 減小（=27.57，＜0.01）。見表1。

2.3 并發(fā)癥37 例患者接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療后均未出現(xiàn)眼壓升高、角膜上皮損傷、白內(nèi)障、術(shù)后炎癥反應(yīng)、眼內(nèi)炎、眼內(nèi)出血及視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥，也未發(fā)生與藥物有關(guān)的全身不良反應(yīng)。2 例患者出現(xiàn)球結(jié)膜下出血，經(jīng)冷敷觀察1 周后出血吸收。

3 討論

圖1 3+PRN 玻璃體腔注射雷珠單抗治療前后患者OCT 圖像比較

表1 治療前后BCVA、CMT、MMT 及CMV 比較

RVO 是常見的嚴(yán)重影響視力及視覺質(zhì)量的眼底疾病，其發(fā)病率較高，但具體發(fā)病原因和機(jī)制尚未明確。可能是由于視網(wǎng)膜靜脈內(nèi)血栓形成、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉壓迫等導(dǎo)致視網(wǎng)膜靜脈管腔狹窄、血液瘀滯，或由于內(nèi)皮細(xì)胞受損造成血-視網(wǎng)膜屏障破壞進(jìn)而發(fā)生阻塞[2]。RVO 根據(jù)阻塞的視網(wǎng)膜靜脈部位分為CRVO 和BRVO，根據(jù)缺血情況分為缺血型RVO 及非缺血型RVO。但無論哪種分型，RVO 都是誘發(fā)ME的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，且在具有動(dòng)脈硬化及高血壓的老年人群中發(fā)病率較高。高血壓和視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化時(shí)會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜的小動(dòng)脈玻璃樣變性，增厚動(dòng)脈管壁，繼而壓迫伴行的視網(wǎng)膜靜脈，使其管腔變窄甚至出現(xiàn)血液淤滯，造成視網(wǎng)膜靜脈阻塞[3]。所以50 歲以上患者出現(xiàn)高血壓或視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化，是視網(wǎng)膜靜脈壓迫形成RVO 的主要危險(xiǎn)因素。而RVO 繼發(fā)ME 是由多因素共同作用導(dǎo)致的，目前其具體病因和發(fā)病機(jī)制并未完全闡明[6]。

隨著研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)VEGF 的表達(dá)在RVO 繼發(fā)ME 的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用[7]。隨著VEGF 濃度增加，VEGF 與VEGF 受體大量結(jié)合后可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長及血管增生，改變細(xì)胞外基質(zhì)，一方面加速了新生血管的形成和發(fā)展，同時(shí)也使毛細(xì)血管通透性增加，滲出液增多，引起組織的持續(xù)水腫，是ME 發(fā)生的重要原因之一[8]?？筕EGF 藥物對(duì)所有的人VEGF 異構(gòu)體都有特異性和親和力，可以結(jié)合VEGF 亞型，阻止VEGF 與內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF 受體結(jié)合，抑制VEGF 的生物活性，從而減少新生血管形成、血管滲漏及組織水腫[9]。大量研究表明，VEGF 高表達(dá)導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，是眼部新生血管形成及滲出的重要因素，同時(shí)其濃度高低與ME 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10-12]?？筕EGF 藥物雷珠單抗玻璃體腔注射治療對(duì)RVO 繼發(fā)ME 有較好療效，可以有效提高患者的視力，減輕ME，預(yù)防新生血管類疾病的發(fā)生[13-15]。

盡管老年患者全身情況差，視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈彈性不佳，易受高血壓、糖尿病等全身疾病影響，但此次研究發(fā)現(xiàn)雷珠單抗對(duì)老年RVO 繼發(fā)ME 同樣具有較好的療效。將BCVA 作為指標(biāo)評(píng)價(jià)患者治療后的效果，對(duì)所有患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，患者玻璃體腔注射雷珠單抗后1、3 和6 個(gè)月，BCVA 均有所提高，達(dá)到了治療效果。OCT 檢查也表明，患者治療后的3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)CMT 值均較治療前降低，可見雷珠單抗減少了患者黃斑中心凹的水腫滲出，有效恢復(fù)了中心凹結(jié)構(gòu)形態(tài)。同時(shí)與治療前比較，黃斑區(qū)（包括中心凹及旁中心直徑約6 mm 區(qū)域）MMT 均變薄，該區(qū)域立方體CMV 均減小。提示雷珠單抗治療后，大范圍改善了視網(wǎng)膜層間的水腫情況，并有助于恢復(fù)視網(wǎng)膜的正?？臻g結(jié)構(gòu)，這最終影響了患者的視覺質(zhì)量。所有患者注射后均未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的眼部并發(fā)癥或全身不良反應(yīng)，說明雷珠單抗玻璃體腔注射治療老年RVO繼發(fā)ME 患者的安全性和療效都值得肯定。

綜上所述，老年RVO 繼發(fā)ME 患者通過雷珠單抗玻璃體腔注射治療后，能夠一定程度上改善ME 癥狀，提高患者視力，且能保證治療安全性。但本研究仍然存在一定的局限性。由于本研究主要納入≥60 歲的老年RVO 繼發(fā)ME 患者，而老年人的屈光介質(zhì)混濁，很大程度影響了眼底檢查及OCT 掃描的圖像質(zhì)量，且老年人合并全身疾病情況一定程度上影響了患者的隨訪，因此納入的樣本量有限，今后將繼續(xù)納入符合研究標(biāo)準(zhǔn)的病例完善研究。而在臨床治療中，部分患者不愿意注藥，或未完成連續(xù)3 次的治療從而延遲了后續(xù)注藥，未來將納入這部分患者作為對(duì)照組。此外，隨著眼底檢查設(shè)備不斷更新，OCT 檢查掃描和數(shù)據(jù)分析功能也逐漸強(qiáng)大，后續(xù)研究考慮運(yùn)用最新掃描和分析技術(shù)，從更多方面進(jìn)行數(shù)據(jù)觀察，充實(shí)研究內(nèi)容。