Mrgprs 家族蛋白在疼痛形成中的作用和特點

朱 嬋 王媚媛 唐宗湘

（南京中醫(yī)藥大學，醫(yī)學院·整合醫(yī)學院，南京210029）

疼痛是影響人類健康最普遍的問題，由于病因多、形成機制復雜、治療效果欠佳使許多病人仍忍受著不同程度的折磨。Mrgprs 家族蛋白是一類G 蛋白偶聯(lián)受體，越來越多的研究表明：本家族蛋白中的成員參與了疼痛的產(chǎn)生和發(fā)展，成為了疼痛形成機理研究的新方向和鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的新目標。該文綜述了Mrgprs 家族G 蛋白偶聯(lián)受體的特點，參與疼痛的Mrgprs 家族成員和作用機制，以及該類受體可能成為鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的潛在靶點等內(nèi)容，以期能給疼痛的基礎(chǔ)研究人員和臨床工作者提供參考。

一、Mrgprs 家族G 蛋白偶聯(lián)受體的發(fā)現(xiàn)及特點

機體的外周神經(jīng)系統(tǒng)具有接受外界環(huán)境變化刺激并將信息傳導到中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生各種感覺的功能。分布在外周神經(jīng)系統(tǒng)上的各種受體扮演著重要角色，G 蛋白偶聯(lián)受體是眾多受體中的一類，在嗅覺、味覺、痛覺和癢覺等感覺中起重要作用。Mrgprs受體作為最近發(fā)現(xiàn)的、主要分布在外周神經(jīng)系統(tǒng)上的G 蛋白偶聯(lián)受體家族，其功能越來越受到相關(guān)領(lǐng)域研究者的關(guān)注。Mrgprs 是一類與Mas 基因相關(guān)的G 蛋白偶聯(lián)受體，人類Mas 基因最初于1986 年從人類表皮癌細胞的DNA 中分離得到，因為其能夠誘導NIH3T3 細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，因此，被認為是一種原癌基因；隨后，Young 等[1]通過分析Mas氨基酸序列的疏水性圖，并借助一種可以正確預測多種蛋白質(zhì)跨膜片段的算法，發(fā)現(xiàn)其具有七個疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域，提示該蛋白屬于G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCRs)；然而，后續(xù)的研究卻推翻了Mas 基因是原癌基因這一結(jié)論。Dong 等[2]通過對比正常小鼠與轉(zhuǎn)錄因子神經(jīng)原素1 (Ngn1) 缺失小鼠的cDNA 文庫，發(fā)現(xiàn)Ngn1 缺失小鼠不能發(fā)育出TrkA+神經(jīng)元（其中包括傷害性感受神經(jīng)元），于是推測能夠在正常小鼠中表達但無法在Ngn1 缺失小鼠中表達的基因應當與TrkA+傷害感受器有關(guān)，并成功篩選出與傷害感受功能調(diào)節(jié)相關(guān)的一個全新的GPCR 家族，因為它們與Mas 基因具有同源性，便將其命名為Mas 相關(guān)基因 (Mas-related genes, Mrg)；幾乎同時，Lembo等[3]發(fā)現(xiàn)了一組在人類感覺神經(jīng)元上特異性表達的孤兒受體，將其命名為感覺神經(jīng)元特異性G 蛋白偶聯(lián)受體 (sensory neuron-specific G protein-coupled receptors, SNSR)，并推測SNSR 在疼痛感知中起作用；后來證實，SNSR 與Mrg 受體中的亞家族MrgX 是同一類蛋白，只是命名方式不同[3]；為了解決命名不同帶來的問題，人類基因組機構(gòu)中基因命名委員會 (HGNC) 統(tǒng)一將其命名為Mas 相關(guān)基因G 蛋白偶聯(lián)受體 (Mrgpr)。

Mrgprs 也被稱為感覺神經(jīng)元特異性受體，屬于GPCRs 家族中的一類；在小鼠、大鼠、沙鼠、紅尾猴、獼猴和人類中均發(fā)現(xiàn)了該受體的表達。Mrgprs家族由50 多個成員組成，根據(jù)其基因序列相似性，將Mrgprs 家族成員分為9 個亞類，用大寫字母表示，分別為MrgprA-H 與MrgprX，每個亞家族中的不同成員用數(shù)字表示；其中MrgprA、B、C 和H 為嚙齒類動物所特有，MrgprX 只存在于靈長類動物（獼猴、恒河猴）和人類；而MrgprD、E、F、G 均為只含一個成員的單基因亞家族，在嚙齒類和靈長類均存在，且有明確的同源關(guān)系[2,4]。Mrgprs 家族中除少數(shù)成員在肥大細胞等非神經(jīng)細胞被發(fā)現(xiàn)外，絕大多數(shù)只在痛覺密切相關(guān)的三叉神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)的傷害性小直徑神經(jīng)元中表達；由于這些感覺神經(jīng)元的外周端神經(jīng)末梢廣泛分布于皮膚表皮淺層，中樞端軸突延伸至脊髓背角淺層，因此，Mrgprs 這種高度特異性表達的組織結(jié)構(gòu)，意味著這些受體分子參與了傷害性感覺信息的產(chǎn)生和傳遞。

目前發(fā)現(xiàn)與疼痛相關(guān)的Mrgprs 家族蛋白，主要包括小鼠：MrgprC11 和MrgprB2；大鼠：MrgprC；人：MrgprX1、MrgprX2 以及在小鼠、大鼠和人中均表達的MrgprD 等（見表1），本文將對參與疼痛的Mrgprs家族成員的特點和研究進展進行綜述。

二、Mrgprs 受體與疼痛

1. MrgprC/MrgprC11/MrgprX1 受體主要參與抑制炎癥和神經(jīng)病理性疼痛

MrgprC 亞家族在大鼠和小鼠中均只包含一個編碼基因（大鼠為MrgprC，小鼠為MrgprC11），MrgprC 和MrgprC11 受體可與多個配體結(jié)合，包括：γ2-促黑激素 (γ2-MSH)、牛腎上腺髓質(zhì)8-22 肽 (BAM8-22)、強啡肽-14 和神經(jīng)肽FF (NPFF) 等；該類受體的廣泛結(jié)合譜特性表明：MrgprC 可通過不同信號途徑發(fā)揮生理效應[5]。BAM8-22 能激活大鼠和小鼠初級感覺神經(jīng)元中的MrgprC/MrgprC11 受體；然而，NPFF 激活大鼠MrgprC 的功效遠弱于小鼠的MrgprC11；強啡肽-14 并不激活大鼠MrgprC[6～8]；因此，BAM8-22 被認為是MrgprC/MrgprC11 的特異性配體，并廣泛用于研究MrgprC/MrgprC11 在大鼠或小鼠中的生理功能。

表1 人、小鼠和大鼠中Mrgprs 受體參與疼痛比較

MrgprC 參與了炎性疼痛：鞘內(nèi)給予MrgprC 的特異性激動劑BAM8-22 并不影響正常大鼠的熱痛覺反應[9]；siRNA 技術(shù)沉默大鼠MrgprC 基因的表達，也不改變其傷害性感受閾值，然而，缺失MrgprC 受體的大鼠在完全弗氏佐劑 (CFA) 誘導的炎性痛模型中，其熱痛覺過敏顯著減輕；外周炎癥可上調(diào)背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglion, DRG)中的MrgprC 受體的表達[10]；上述研究表明：MrgprC 受體在生理狀態(tài)下不參與痛覺信息的傳遞，但在誘導炎癥性疼痛中起促進作用；但在鞘內(nèi)注射MrgprC 受體激動劑BAM8-22 后，可明顯抑制由CFA 誘發(fā)的痛覺過敏行為，提示MrgprC受體在炎癥性疼痛中具有保護作用；并且發(fā)現(xiàn)MrgprC 的激活能通過Gq 蛋白依賴的信號通路降低CFA 誘導的DRG 或脊髓背角中CGRP 和nNOS 的表達，抑制興奮性氨基酸的釋放，減輕CFA誘導的熱痛覺過敏[11]。此外，MrgprC 激動劑還能夠減輕福爾馬林誘導的疼痛行為，并抑制脊髓背角c-Fos 表達的增加[12]，這些反應的差異表明了該受體功能復雜的特征。

MrgprC 也參與了神經(jīng)病理性疼痛：周圍神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛歸因于中樞敏化，神經(jīng)損傷后，炎癥介質(zhì)在局部釋放，刺激受損軸突引起初級感覺DRG 神經(jīng)元敏感性和興奮性增加，DRG神經(jīng)元將增強的傷害性信息傳遞給脊髓背角神經(jīng)元，導致中樞敏化[13]；因此，抑制外周和中樞的敏化將能抑制神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和發(fā)展。He 等[14,15]研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射BAM8-22 和JHU58（一種新型MrgprC 激動劑）能夠抑制SNL 和CCI 神經(jīng)病理性疼痛模型中大、小鼠的機械痛覺過敏和熱痛覺過敏，而這種作用能夠被MrgprC siRNA 和MrgprC的選擇性拮抗劑所抑制；鞘內(nèi)注射BAM8-22 還可抑制SNL 誘導的脊髓背角小膠質(zhì)細胞活化，降低SNL 誘導的DRG 神經(jīng)元中nNOS 的上調(diào)；這些變化可能是因為MrgprC 受體激活后，通過抑制周圍神經(jīng)損傷導致的DRG 神經(jīng)元nNOS 增加和脊髓背角小膠質(zhì)細胞的活化所致，結(jié)果使疼痛敏感性降低。

MrgprC 還參與了骨癌痛的發(fā)生和發(fā)展。鞘內(nèi)注射BAM8-22 激活MrgprC 受體能顯著減輕骨癌痛模型鼠的疼痛行為，并上調(diào)脊髓背角MrgprC 和Gi 蛋白，下調(diào)脊髓p-NR2B、t-nNOS 和p-nNOS，其機制可能是通過Gi-NR2B-nNOS 信號通路參與鎮(zhèn)痛[16]；Sun 等[17]研究表明MrgprC11 的泛素化參與了小鼠骨癌痛的產(chǎn)生和維持，可能是通過調(diào)節(jié)小鼠脊髓神經(jīng)元細胞內(nèi)鈣離子濃度來實現(xiàn)的，鞘內(nèi)注射BAM8-22 能夠增強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用并降低嗎啡的慢性耐受，其可能機制是MrgprC11 與阿片受體 (MORs) 形成異源復合物，MrgprC11 的激活促進了MORs 的內(nèi)吞和再循環(huán)，減少了MOR 與β-arrestin-2的偶聯(lián)，增強了嗎啡對cAMP 生成的抑制作用，產(chǎn)生了比單個單價激動劑更強的鎮(zhèn)痛效果；MrgprC11激動劑能夠增強嗎啡的急性鎮(zhèn)痛作用，降低嗎啡耐受性，MrgprC11 通過與MOR 相互作用正向調(diào)節(jié)MOR 的功能[18]。此外，MrgprC11 也參與內(nèi)臟的超敏反應，Van 等[19]和Castro 等[20]發(fā)現(xiàn)BAM8-22 能夠顯著增加小鼠結(jié)腸和直腸的擴張，增強結(jié)腸和直腸疼痛敏感性，在有害刺激發(fā)生時，內(nèi)臟感覺神經(jīng)元激活程度明顯增加。

人類MrgprX1 是大鼠MrgprC，小鼠MrgprC11的同源受體，也都能被BAM8-22 和γ2-MSH 等激動劑激活。因此，可通過研究MrgprC 受體的功能來推斷MrgprX1 的作用；然而，大多數(shù)MrgprX1選擇性激動劑對MrgprC11 作用較弱或沒有作用，且不影響嚙齒動物的疼痛行為[21]。在小鼠和大鼠的神經(jīng)病理性疼痛模型中，MrgprC11 和MrgprC 受體的激動劑Arg-Phe-NH2 和JHU-58 均具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，但并不能激活MrgprX1 受體，說明結(jié)構(gòu)相似的分子在不同物種之間存在著功能的差異，這也容易理解為什么許多對動物模型效果良好的藥物對人的療效較差或沒有作用的原因?；谝訫rgprX1受體為靶點的藥物開發(fā)為目標，Li 等[22]構(gòu)建了細菌人工染色體 (BAC) 轉(zhuǎn)基因MrgprX1 小鼠品系，發(fā)現(xiàn)在人源MrgprX1 小鼠中，BAM8-22 可通過Gαi依賴的途徑抑制DRG 神經(jīng)元N 型高電壓激活 (high voltage-activate, HVA) 鈣電流 (Ica)，而且MrgprX1 受體激動劑BAM8-22 和其正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑PAM (ML-382)主要通過Gαi 依賴的信號通路來抑制DRG 神經(jīng)元中的N 型HVA 鈣電流 (Ica)，減弱高閾值纖維向脊髓背角神經(jīng)元的突觸信息傳遞，起到緩解持續(xù)性疼痛的作用。除了參與疼痛抑制，MrgprX1 也被認為是周圍神經(jīng)末梢的癢覺受體之一，Sikand 等[23]將BAM8-22 注射到15 位健康志愿者的前臂，發(fā)現(xiàn)每個受試者身上均產(chǎn)生瘙癢感覺，并伴隨有灼熱感和刺痛感。

2. MrgprD 參與神經(jīng)病理性疼痛在內(nèi)的傷害性感覺

MrgprD 最初被認為主要分布在靈長類和嚙齒類動物的DRG 和TG 神經(jīng)元中，最新的研究顯示MrgprD 在小鼠主動脈內(nèi)皮細胞、中性粒細胞、心肌細胞、巨噬細胞、T 淋巴細胞和腸道平滑肌層中均有表達[24～26]，其配體包括β-丙氨酸、GABA、Alamandine 等[25,27]。

MrgprD 在DRG 和TG 中表達于IB4+非肽能小直徑傷害性感覺神經(jīng)元上 ，并且MrgprD 陽性感覺神經(jīng)元的外周端支配表皮顆粒層，這種分布特點提示MrgprD 可能在疼痛的感受和調(diào)控中起到一定的作用。Dussor 等[28]采用膜片鉗技術(shù)對分離的小鼠DEG 中MrgprD+陽性神經(jīng)元進行檢測，發(fā)現(xiàn)其具有典型的痛覺感受器特性：長時程動作電位、抗TTX 的Na+電流和mu 阿片類藥物抑制的Ca2+電流；并且，MrgprD 陽性神經(jīng)元幾乎只對細胞外ATP 產(chǎn)生反應，其電流類似于P2X3 受體激活后產(chǎn)生的電流，而該類神經(jīng)元對傷害性激動劑（包括辣椒素、肉桂醛、薄荷醇、pH6.0 或谷氨酸鹽）幾乎不敏感，這些表達分布和生理特性表明：MrgprD 陽性神經(jīng)元是位于皮膚內(nèi)感受傷害刺激的重要單元；Zylka 等[29]已對小鼠MrgprD 陽性DRG 神經(jīng)元的外周和中樞投射進行了詳細研究，發(fā)現(xiàn)MrgprD 陽性神經(jīng)元具有感受傷害性刺激的重要特性，大多數(shù)MrgprD 能夠與ATP 門控通道腺苷受體P2X3 共表達，而小部分MrgprD（大約9%）表達在TRPV1 陽性神經(jīng)元；Shinohara 等[27]也通過原位雜交和免疫染色證實了MrgprD 的 mRNA 與P2X3 和TRPV1 在大鼠和猴子的DRG 中共表達的特性，提示MrgprD 可能與這兩種受體相互作用，共同調(diào)節(jié)機體的疼痛；在與正常小鼠的比較研究中，MrgprD 敲除的小鼠對機械性傷害刺激的敏感性下降，但對冷、熱傷害性刺激的反應則沒有變化[30]；為了解釋MrgprD 基因敲除小鼠對機械刺激的敏感性降低的原因，Crozier 等[31]采用全細胞膜片鉗技術(shù)分析了DRG 中MrgprD 陽性神經(jīng)元的特性，發(fā)現(xiàn)其激動劑β-丙氨酸能夠抑制KCNQ/M-電流，進而增加MrgprD 神經(jīng)元的興奮性，因此，當MrgprD 缺失時，KCNQ/M-電流的抑制效果被解除，神經(jīng)元的興奮性下降，對機械刺激的敏感性降低。

近年來，越來越多的研究證實MrgprD 參與了多種類型的疼痛，Wang 等[32]的研究表明MrgprD參與了CCI 誘導的神經(jīng)病理性疼痛，MrgprD 受體激動劑β-丙氨酸誘導的DRG 神經(jīng)元反應與TRPA1相關(guān)，且MrgprD 與TRPA1 之間的相互作用主要是通過PKA 信號通路完成。此外，單細胞RNA 測序和免疫組化等表明MrgprD 在腸道神經(jīng)元中也有表達[26,33]，基于腸道中的表達特性，推測MrgprD 參與了腸易激綜合征相關(guān)的內(nèi)臟痛覺過敏反應[34]。

3. MrgprB2/MrgprX2 參與神經(jīng)源性炎癥和疼痛

MrgprX2 最初被發(fā)現(xiàn)在人DRG 小直徑傷害性感覺神經(jīng)元中具有高水平表達，推測其在傷害性感受中起關(guān)鍵作用，但由于缺少相應的配體，給其功能研究帶來困難。為此，Robas 等[35]建立了一個1200 個內(nèi)源性GPCR 配體庫，包括藥物樣小分子、肽和生物活性脂類，并通過篩選發(fā)現(xiàn)cortistatin-14為MrgprX2 的高親和力配體，這意味著cortistatin-14 可能通過MrgprX2 在痛覺傳遞中起作用，由于缺乏合適的動物模型，該假設尚未得到證實；隨后，MrgprX2 被發(fā)現(xiàn)除在肥大細胞中存在高水平表達外[36]，還在下丘腦、垂體、甲狀腺、肺、胃腸胰管、睪丸和卵巢中均有不同程度的表達[37]；最新研究表明，MrgprX2 還可在人的嗜酸性細胞和嗜堿性粒細胞中表達并介導其脫顆粒[38]。

肥大細胞作為免疫反應過程中的關(guān)鍵效應細胞之一，是連接神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的重要環(huán)節(jié)，由于肥大細胞能夠非常接近神經(jīng)末梢，相對其他先天性免疫細胞具有明顯的空間優(yōu)勢，能夠最先對感覺神經(jīng)激活做出反應。而肥大細胞-神經(jīng)細胞之間相互作用的失調(diào)被認為是神經(jīng)源性炎癥和疼痛發(fā)病機制的一個主要因素。當肥大細胞被激活時，釋放出廣泛的促炎性細胞因子和趨化因子可作用于感覺神經(jīng)末梢上的特定受體，引起神經(jīng)末梢釋放P 物質(zhì)(SP)和血管活性腸肽(VIP)等神經(jīng)肽，這些神經(jīng)肽又激活肥大細胞上的受體，誘導肥大細胞進一步脫顆粒釋放大量的促炎因子和趨化因子，引起神經(jīng)源性炎癥。除了這種肥大細胞與感覺神經(jīng)的局部相互作用外，痛覺信號也可通過神經(jīng)末梢Ca2+介導的軸突電位放大，引起末梢纖維的興奮，產(chǎn)生的神經(jīng)信號能沿軸突順行到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)；神經(jīng)源性的SP 和VIP等肽類物質(zhì)可通過MrgprX2 受體激活肥大細胞，這表明MrgprX2 有助于神經(jīng)源性炎癥和疼痛的發(fā)展[37,38]。

為了研究MrgprX2 在肥大細胞中的功能，Mc-Neil 等[39]分析了小鼠的同源序列，通過在原代肥大細胞中對Mrgprs 基因進行了嚴格的RT-PCR 篩查，推測小鼠中的MrgprB2 與人類MrgprX2 為同源基因，然后，將MrgprB2異源性表達在HEK293細胞上，發(fā)現(xiàn)MrgprX2 激動劑PAMP 和化合物48/80 同樣能激活表達MrgprB2 的HEK293 細胞，因此，小鼠的MrgprB2 與人類的MrgprX2 被確定為同源性受體。最近，Green 等[40]的研究證實在術(shù)后痛模型和CFA誘導的炎性痛模型中，MrgprB2-/-小鼠的炎癥和痛覺過敏反應較正常小鼠均顯著減輕，MrgprB2-/-小鼠在損傷部位的先天免疫細胞募集明顯減少，并提出了肥大細胞與神經(jīng)細胞之間相互作用的假設：組織損傷后釋放的SP 通過MrgprB2 激活肥大細胞，引起細胞因子和趨化因子的釋放以及免疫細胞的募集，進而參與炎癥和疼痛。

近年來，隨著對MrgprB2/MrgprX2 研究的深入，發(fā)現(xiàn)MrgprB2/MrgprX2 的功能越來越重要，該受體不僅廣泛參與機體非IgE 介導的超敏反應、神經(jīng)源性炎癥、疼痛和抽搐等反應，而且能促進皮膚和腸道對有害刺激或病原體入侵的固有免疫反應[39,41～43]，因此，該受體很可能成為將來抗炎和鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的潛在靶標。

4. MrgprA3 陽性神經(jīng)元具有感受疼痛在內(nèi)的多模感覺編碼特性

MrgprA3 是Mrgprs 家族中最早被確認的一種癢覺受體，其能被氯喹激活，誘導小鼠的抓撓行為[44]，該受體的發(fā)現(xiàn)解釋了抗瘧疾藥物氯喹引起過敏的原因，回答了氯喹產(chǎn)生過敏不良反應的這一長期困惑學界的問題。之后，Han 等[45]通過分子遺傳技術(shù)，結(jié)合成像、電生理和行為學等方法手段，進一步證明MrgprA3 陽性神經(jīng)元是一類癢覺密切相關(guān)神經(jīng)元，這也是第一次確定在外周神經(jīng)系統(tǒng)DRG 神經(jīng)元上存在一類負責癢覺感受的神經(jīng)元；該類神經(jīng)元上除了表達MrgprA3 受體以外，還表達與熱痛相關(guān)的TRPV1 受體，但通過辣椒素誘導該類神經(jīng)元的TRPV1 受體激活，不是產(chǎn)生痛覺而是產(chǎn)生瘙癢的感覺，且MrgprA3 陽性神經(jīng)元可被組胺、BAM8-22、氯喹和牛肝菌素等致癢劑激活，如果缺少MrgprA3 陽性神經(jīng)元的小鼠，其瘙癢行為顯著減少，而疼痛行為不受干擾。然而，近期研究則發(fā)現(xiàn)，將氯喹和BAM8-22 注射到小鼠后肢，30～45 分鐘后，其熱痛敏和機械性痛覺敏感性顯著增加，TRPA1 通道拮抗劑HC-030031 預處理能顯著降低這種痛覺過敏的程度，并縮短氯喹和BAM8-22 引起的疼痛過敏時間[46]。上述兩項研究表明，外周神經(jīng)系統(tǒng)中的MrgprA3 陽性神經(jīng)元，除了主要扮演感受癢的刺激外，還可能參與除辣椒素以外的其他傷害刺激引起的疼痛。Sharif 等[47]采用光遺傳、化學遺傳和藥理學方法選擇性刺激MrgprA3 陽性C 類神經(jīng)纖維，并觀察引起的行為反應，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：激活代謝型Gq相關(guān)的DREADD 受體和MrgprA3 受體誘發(fā)動物的癢覺行為，而激活離子型相關(guān)的ChR2 和P2X3通道則觸發(fā)疼痛行為，它們分別通過干預脊髓背角內(nèi)胃泌素受體 (GRPR) 和阿片受體影響動物的瘙癢和疼痛行為；即MrgprA3 陽性神經(jīng)元傳入到脊髓的GRPR 和阿片受體信號通路分別參與瘙癢和疼痛感覺的形成，然而，阻斷MrgprA3 陽性神經(jīng)元上的TRP 通道能緩解瘙癢但不改變疼痛行為；因此，提出MrgprA3 神經(jīng)元是外周神經(jīng)系統(tǒng)中一類具有多模感覺編碼的神經(jīng)元，該類神經(jīng)元上不同受體激活后產(chǎn)生的信號通過各自的傳導通路形成癢覺和痛覺。

除上述疼痛相關(guān)的Mrgprs 外，MrgprE 還可能參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展，MrgprE 基因敲除小鼠對毒性化學刺激或急性熱刺激表現(xiàn)出正常的疼痛反應，但在慢性壓迫損傷 (CCI) 后，其機械性痛覺過敏行為顯著減輕[48]，由于缺乏相應的特異性配體，其確切的分子機制仍不清楚。此外，其他Mrgprs 成員是否參與調(diào)節(jié)疼痛？目前的數(shù)據(jù)雖然還不是非常清楚，但可能性非常高。

三、展望

Mrgprs 家族蛋白是一類G 蛋白偶聯(lián)受體，主要表達在外周神經(jīng)系統(tǒng)組織中。研究已經(jīng)表明，Mrgprs 家族蛋白中的一些成員參與了疼痛和瘙癢的產(chǎn)生 (MrgprA3, MrgprB2, MrgprC, MrgprD, MrgprC11 以及人類相關(guān)的MrgprX1 和MrgprX2)，但大部分成員的功能目前仍不清楚。因此，分析這些蛋白的功能不僅對闡明該家族蛋白的生理作用具有重要意義，而且能拓展我們在疼痛和其他感覺形成領(lǐng)域方面的知識。機體在辨識外周刺激引起反應的過程中，相同刺激引起不同反應和不同刺激引起相同反應的機制仍不清楚，如疼痛和瘙癢是完全不同的兩種不愉快的感覺，且可以在同區(qū)域皮膚的感受野觸發(fā)，暗示著皮膚可能已經(jīng)具備了能夠區(qū)分這兩種感覺的結(jié)構(gòu)和分子，或表達在外周神經(jīng)末梢上的感受分子在不同刺激下產(chǎn)生興奮后的神經(jīng)編碼差異決定不同的感覺類型，但這些分子或結(jié)構(gòu)的類型和功能還知道得不多。Mrgprs 家族蛋白作為表達在外周神經(jīng)系統(tǒng)的功能分子，參與了外周神經(jīng)系統(tǒng)中DRG神經(jīng)元對外界刺激引起的神經(jīng)信息的編碼。因此，研究者可以利用Mrgprs 分子標記的工具和各種轉(zhuǎn)基因動物來研究軀體不同感覺（如疼痛和瘙癢）的形成特點，能夠加深對疼痛形成機理的認識。

鎮(zhèn)痛藥物的使用非常廣泛，嗎啡作為WHO 首推的鎮(zhèn)痛藥，由于具有成癮和劑量依賴等不良反應，其臨床應用受到限制。目前臨床上大約30%藥物都以GPCR 受體作為藥物靶標或通過調(diào)節(jié)其相應的信號通路發(fā)揮藥物作用，這些受體包括阿片受體、環(huán)氧合酶等，且它們大多在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)和其他組織中廣泛表達，表現(xiàn)出各種不良反應。Mrgprs 作為一類G 蛋白偶聯(lián)受體，可以作為藥物篩選的潛在靶點，同時，Mrgprs 主要表達在外周神經(jīng)系統(tǒng)并參與疼痛產(chǎn)生和發(fā)展，以Mrgprs 受體為靶標開發(fā)的藥物主要作用于外周，產(chǎn)生的不良反應也較少，因此，可望成為新型鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)的理想靶標。

近年來，越來越多的研究者正在從事該家族受體的功能研究和以該家族受體為靶標的藥物研發(fā)。期望在明確其功能的同時，以 Mrgprs 為靶標的鎮(zhèn)痛藥物（具有較強的鎮(zhèn)痛效果、無或少不良反應）在不久的將來相繼問世，造福人類。