離子通道藥物在帶狀皰疹神經(jīng)痛中的臨床應(yīng)用 *

金雨穎 馬 柯

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院疼痛科，上海200092）

帶狀皰疹神經(jīng)痛是由潛伏在背根神經(jīng)節(jié)的水痘-帶狀皰疹病毒 (varicella zoster virus, VZV) 重新激活，在感覺(jué)神經(jīng)的相應(yīng)節(jié)段引起皰疹，導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)受損并伴嚴(yán)重的疼痛。帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 發(fā)病率在人群中呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。在中國(guó)，年齡≥50 歲的人群中的平均發(fā)病率為3.43/1000人年。在全球范圍內(nèi)，美國(guó)、加拿大、南美、歐洲、亞洲和澳大利亞的人群中顯示帶狀皰疹發(fā)病率為 4～4.5/1000 人年。帶狀皰疹神經(jīng)痛及其并發(fā)癥不僅影響病人情緒、睡眠和生活質(zhì)量，同時(shí)對(duì)社會(huì)也造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，以美國(guó)為例，其損失高達(dá)24億美元/每年[1]。

國(guó)際疼痛學(xué)會(huì) (International Association for the Study of Pain, IASP) 在2020 年7 月更新了疼痛的定義，中文定義為疼痛是一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺(jué)和情緒情感體驗(yàn)，或與此相似的經(jīng)歷[2]。帶狀皰疹神經(jīng)痛作為神經(jīng)病理性疼痛的一種，具有神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生機(jī)制的共性，Baron 等[3]對(duì)大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，總結(jié)了神經(jīng)病理性疼痛病人中的三種表型，由此將診療思路推廣到依照病理學(xué)機(jī)制進(jìn)行治療的模式。神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制主要與外周敏化和中樞敏化相關(guān)。當(dāng)神經(jīng)受到損傷或炎癥影響后，局部感覺(jué)神經(jīng)如無(wú)髓鞘的C 纖維和有髓鞘的Aδ 纖維的傷害感受器敏感性增加，異常放電使得傳遞至背根神經(jīng)節(jié)的信號(hào)改變，進(jìn)一步造成背根神經(jīng)節(jié)異常放電及一系列基因表達(dá)的改變，從而影響中樞的膠質(zhì)細(xì)胞激活、炎癥介質(zhì)釋放、皮質(zhì)重塑、下行抑制和易化失衡。從細(xì)胞和分子角度來(lái)說(shuō)，疼痛信號(hào)的產(chǎn)生、傳導(dǎo)和傳遞是細(xì)胞膜異常放電、興奮的基礎(chǔ)。

目前指南上[4]所推薦的藥物治療均未能完全緩解帶狀皰疹病人疼痛癥狀，同時(shí)伴有頭暈、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)顯著，部分老年病人因此錯(cuò)失黃金的治療時(shí)間窗，疾病隨之進(jìn)展為帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (post herpetic neuralgia, PHN)，此為帶狀皰疹神經(jīng)痛常見(jiàn)并發(fā)癥，對(duì)病人身心健康產(chǎn)生極大的不良影響，也被稱(chēng)之為“不死的癌癥”。隨著生活水平的提高，人們對(duì)于生活品質(zhì)的需求也隨之上升，使得新藥開(kāi)發(fā)、給藥途徑和給藥模式的創(chuàng)新也日趨重要。而電壓門(mén)控離子通道如上所述，在帶狀皰疹神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制中起了至關(guān)重要的作用，國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)電壓門(mén)控離子通道調(diào)節(jié)劑的研究熱點(diǎn)主要集中在離子亞通道的特異性結(jié)合及給藥途徑、給藥模式的創(chuàng)新。本文旨在介紹目前電壓門(mén)控離子通道藥物在臨床的應(yīng)用情況和療效，同時(shí)補(bǔ)充最新的電壓門(mén)控離子通道相關(guān)藥物或產(chǎn)品的研究進(jìn)展，為臨床治療提供新方法和思路，也為臨床一線(xiàn)的同行提供有價(jià)值的用藥參考。

一、鈉離子通道調(diào)節(jié)劑

1. 利多卡因

鈉離子通道調(diào)節(jié)劑主要通過(guò)阻滯細(xì)胞外鈉離子內(nèi)流，干擾疼痛信號(hào)的產(chǎn)生。鈉離子通道阻滯劑—中效局部麻醉劑利多卡因在給藥途徑和模式方面呈現(xiàn)的形式多樣，其用法用量也尚存爭(zhēng)議。

（1）利多卡因貼：當(dāng)以貼劑形式使用時(shí)，利多卡因經(jīng)穩(wěn)定釋放下引起鎮(zhèn)痛，通常不良反應(yīng)僅為局部皮膚刺激。在1999 年率先獲得了美國(guó)食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 對(duì)PHN治療的批準(zhǔn)，目前其已在歐洲和美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療PHN。Binder 等[5]納入了265 位受試者，有51.7%至少獲得了中度疼痛緩解，利多卡因和安慰劑組的中位退出時(shí)間分別為14.0 和6.0 天，利多卡因較安慰劑能有效緩解PHN。Hans 等[6]對(duì)249 位病人進(jìn)行為期12 個(gè)月的研究，認(rèn)為長(zhǎng)期使用5%利多卡因藥膏進(jìn)行治療可以顯著緩解疼痛。而另一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，盡管利多卡因和安慰劑之間因疼痛緩解不足而中止的時(shí)間沒(méi)有顯著性差異，但利多卡因仍有一些潛在的益處[7]。因此，5%利多卡因貼劑仍被認(rèn)為是老年人群的一線(xiàn)療法，但只能用于完整皮膚，以防全身血藥濃度過(guò)高，一般每日推薦1～3 貼，每貼持續(xù)12 小時(shí)后需停用12小時(shí)。

（2）利多卡因噴霧劑：Kanai 等[8]將24 名PHN病人分配至利多卡因噴霧組和生理鹽水組，同時(shí)又用單隊(duì)列、不設(shè)盲的方法納入了100 例PHN 病人，用視覺(jué)模擬評(píng)分法 (visual analogue scale, VAS) 評(píng)估疼痛。兩個(gè)研究中評(píng)估了與PHN 相關(guān)的陣發(fā)性疼痛的快速起效時(shí)間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)都是有效的。

（3）利多卡因靜脈注射：靜脈注射治療外周神經(jīng)疼痛（包括PHN）已引起關(guān)注。Tremont-Lukats等[9]研究發(fā)現(xiàn)利多卡因5 mg/(kg·h)組與安慰劑組有顯著性差異。這種效應(yīng)在治療后4 小時(shí)開(kāi)始生效，一直持續(xù)到研究結(jié)束。Attal 等[10]研究發(fā)現(xiàn)利多卡因可在長(zhǎng)達(dá)6 小時(shí)的時(shí)間內(nèi)顯著減輕疼痛，并在注射后60～120 分鐘達(dá)到峰值。與此結(jié)果相反，Liu 等[11]研究發(fā)現(xiàn)在PHN 病人中，5 mg/kg 利多卡因靜脈輸注的鎮(zhèn)痛效果與安慰劑相當(dāng)，但可減少聯(lián)合用藥的劑量。以上實(shí)驗(yàn)均未報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示利多卡因的安全性較高，本文結(jié)合上述研究結(jié)果及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，推薦劑量為每次2 mg/kg，每日1～2次，稀釋至150 ml 生理鹽水于20～30 分鐘內(nèi)靜注完畢。

（4）利多卡因硬膜外注射：Li 等[12]發(fā)現(xiàn)采用藥物聯(lián)合硬膜外注射2%利多卡因組的疼痛評(píng)分較僅藥物治療組顯著降低，值得注意的是，PHN 病人并沒(méi)有在此方法中獲益，所以并不推薦用于PHN病人。

2. 丁哌卡因噴霧

鈉離子通道阻滯劑—長(zhǎng)效局部麻醉劑丁哌卡因在預(yù)防慢性疼痛方面具有潛在價(jià)值。Grace Ther-apeutics 將丁哌卡因結(jié)合薄膜形成系統(tǒng)，改進(jìn)了傳統(tǒng)的透皮和局部應(yīng)用的給藥方法，可改善藥物通過(guò)皮膚的滲透性，并在角質(zhì)層形成藥物儲(chǔ)存庫(kù)，藥物可以緩慢地釋放到循環(huán)中。Kottayil[13]對(duì)12 名健康志愿者進(jìn)行交叉研究，評(píng)價(jià)不同劑量下的鹽酸丁哌卡因噴霧劑和注射丁哌卡因的藥動(dòng)學(xué)和相對(duì)生物利用度。每名受試者均接受兩種治療方法，結(jié)果表明丁哌卡因局部噴霧劑與丁哌卡因注射液同等有效。同時(shí)評(píng)估外用100 mg 丁哌卡因的安全性和耐受性，結(jié)果顯示所有受試者的皮膚刺激性評(píng)估均無(wú)變化。

3. 羅哌卡因硬膜外注射

鈉離子通道阻滯劑—羅哌卡因?yàn)殚L(zhǎng)效局部麻醉劑，較丁哌卡因安全性高，Seo 等[14]發(fā)現(xiàn)連續(xù)14 天的硬膜外輸注羅派卡因聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)藥物治療可有效減輕帶狀皰疹相關(guān)性疼痛（包括PHN），在標(biāo)準(zhǔn)治療后的病人中，應(yīng)用硬膜外組的疼痛減輕程度和完全緩解率較高。

4. 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物 (tricyclic antidepressants, TCAs)

抗抑郁藥物雖然有多種作用機(jī)制，但抗抑郁藥對(duì)情緒和疼痛的作用之間沒(méi)有相關(guān)性，無(wú)論病人是否伴有抑郁狀態(tài)，抗抑郁藥均能對(duì)其產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，Watson 等[15]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物阿米替林和去甲阿米替林在鎮(zhèn)痛劑量下無(wú)抗抑郁作用。Dick 等[16]研究表明，其可能并非由抑制去甲腎上腺素再攝取機(jī)制，而是鈉離子通道阻滯機(jī)制起了鎮(zhèn)痛作用。

（1）阿米替林 (amitriptyline, AT)：一項(xiàng)雙盲交叉研究中，Watson 等[17]將24 例PHN 病人隨機(jī)分配到阿米替林藥物或安慰劑組，其中16 例顯示有顯著的鎮(zhèn)痛效果。進(jìn)一步比較阿米替林和去甲阿米替林 (noramitriptyline, NT) 對(duì)PHN 的療效，結(jié)果顯示兩者在皮膚疼痛緩解和抑郁狀態(tài)改善方面均無(wú)差異，但阿米替林不良反應(yīng)更普遍。Max 等[18]對(duì)58例PHN 病人隨機(jī)分配至安慰劑組、阿米替林組，并進(jìn)行了為期6 周的治療，阿米替林組疼痛緩解高于安慰劑組。

（2）地昔帕明：Rowbotham 等[19]在一項(xiàng)RCT中將三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物地昔帕明和阿米替林與氟西汀進(jìn)行了比較, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 種藥物均能緩解疼痛，與阿米替林或氟西汀相比，地昔帕明能更有效地緩解病人疼痛，但地昔帕明可引起異常興奮，失眠病人不適合使用。

（3）去甲阿米替林 (NT)：去甲阿米替林是三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，是阿米替林的主要活性代謝產(chǎn)物，通常用于治療神經(jīng)病理性疼痛。一項(xiàng)納入70 例PHN病人的隨機(jī)、雙盲、平行試驗(yàn)報(bào)告顯示：去甲阿米替林和加巴噴丁兩組的平均疼痛評(píng)分均明顯降低，分別為47.6%和42.8%[20]。在對(duì)56 例神經(jīng)病理性疼痛病人進(jìn)行雙盲、雙模擬、交叉實(shí)驗(yàn)，按1:1:1的比例隨機(jī)分配至加巴噴丁、去甲阿米替林及聯(lián)合用藥組，去甲阿米替林組有76% (38/50)，加巴噴丁組有65% (30/46)，去甲阿米替林聯(lián)合加巴噴丁組有84% (42/50)例病人的疼痛達(dá)到中度緩解[21]。

與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 (SSRIs) 相比，TCAs 心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于40 歲以上的病人，在開(kāi)始TCAs 治療前，建議進(jìn)行心電圖篩查。同時(shí)老年人因?yàn)榇x和排泄能力下降，故應(yīng)從小劑量開(kāi)始，酌情減量，例如阿米替林應(yīng)從12.5～25 mg 開(kāi)始使用。

5. 特異性阻斷Nav 1.7 亞通道的鈉離子抑制劑軟膏制品 (TV45070)

VZV 分離株進(jìn)行異源感染體外細(xì)胞系時(shí)能誘導(dǎo)Nav 1.7 亞通道的鈉離子電流明顯增加。報(bào)道發(fā)現(xiàn)人類(lèi)和動(dòng)物中鈉離子亞通道Nav 1.7 (SCN9A) 的功能喪失導(dǎo)致無(wú)法感知疼痛，而Nav 1.7 功能等位基因的獲得，或?qū)е侣宰园l(fā)性疼痛，該基因的功能缺失是先天性無(wú)痛癥和自發(fā)性疼痛發(fā)作綜合征的基礎(chǔ)。TV45070 是特異性阻斷Nav 1.7 亞通道的鈉離子抑制劑軟膏制品，目前仍處于臨床試驗(yàn)階段。一項(xiàng)臨床II 期試驗(yàn)中，評(píng)估了TV-45070 軟膏對(duì)70 例PHN 病人的安全性和有效性，結(jié)果顯示治療組疼痛評(píng)分比安慰劑組低，但無(wú)顯著性差異[22]。

二、鈣離子通道調(diào)節(jié)劑

鈣離子通道調(diào)節(jié)劑主要通過(guò)抑制突觸前膜鈣離子內(nèi)流，使得其無(wú)法觸發(fā)突觸囊泡引起神經(jīng)遞質(zhì)量子式釋放，抑制突觸后反應(yīng)。

1.加巴噴丁和普瑞巴林

加巴噴丁、普瑞巴林均是與初級(jí)傷害感受器中樞末梢的鈣通道亞基α2δ-1 和α2δ-2 非特異性結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少。在Wiffen 等進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧中，每天服用1200 mg 加巴噴丁對(duì)大多數(shù)病人有實(shí)質(zhì)性的益處，這類(lèi)藥物的不良反應(yīng)包括頭暈和嗜睡，對(duì)于腎功能受損的病人，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能并進(jìn)行相應(yīng)的劑量調(diào)整。目前普遍推薦抗驚厥藥作為PHN 的一線(xiàn)用藥。

2.米羅巴林

米羅巴林 (mirogabalin) 在2019 年于日本獲得批準(zhǔn)用于治療PHN，并且正在亞洲其他地區(qū)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。Domon 等[23]發(fā)現(xiàn)米羅巴林類(lèi)似普瑞巴林，與α2δ-1 與α2δ-2 亞型非特異性結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，電壓門(mén)控鈣通道α2δ-1 亞基是起鎮(zhèn)痛作用的關(guān)鍵，而α2δ-2 亞基可能是引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的主要原因[23,24]，對(duì)比普瑞巴林，米羅巴林在人類(lèi)α2δ-1 亞型表現(xiàn)出更大的親和力，以及擁有更慢的解離速率。普瑞巴林和加巴噴丁雖作為一線(xiàn)用藥，其臨床效用受到中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 不良反應(yīng)如頭暈和嗜睡的限制，米羅巴林在神經(jīng)病理性疼痛的大鼠模型中顯示出強(qiáng)效而持久的鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)安全性指標(biāo)高于加巴噴丁和普瑞巴林。

3. Z944

Z944 是一種新型的狀態(tài)依賴(lài)性的選擇性T 型鈣通道阻滯劑。慢性疼痛的情況下，大腦區(qū)域的電生理會(huì)發(fā)生異常改變。Z944 是一種已知的能抑制丘腦神經(jīng)元爆發(fā)放電的高親和性T 型鈣通道調(diào)節(jié)劑，研究發(fā)現(xiàn)使用Z944 可抑制CCI 大鼠的丘腦局部場(chǎng)電位 (LFP) 爆發(fā)。I 期臨床研究表明，該藥物安全且耐受性良好。一項(xiàng)I b 期臨床研究測(cè)量了暴露于紫外線(xiàn)或辣椒素后皮膚因受到刺激而產(chǎn)生的LEP，結(jié)果表明Z944 降低了皮膚的LEP 峰值，并降低了VAS 評(píng)分[25]。目前Z944 正在進(jìn)行臨床II 期實(shí)驗(yàn)。

三、鉀離子通道調(diào)節(jié)劑

電壓門(mén)控鉀 (Kv) 通道，在建立靜息膜電位和抑制神經(jīng)元過(guò)度興奮過(guò)程中至關(guān)重要，其結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)與疼痛密切相關(guān)。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)敲除DRG Kv 通道可導(dǎo)致異常的機(jī)械性疼痛，Kv 1.2 亞基參與大多數(shù)DRG 神經(jīng)元中Kv 通道四聚體的形成。外周神經(jīng)損傷后，可在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上下調(diào)背根神經(jīng)節(jié)的Kv 1.2，同時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)在DRG 注射Kv 1.2 RNA 誘導(dǎo)Kv 1.2 上調(diào)，可減輕疼痛[26]。而Kv 7 亞家族是由KCNQ 基因家族編碼的電壓門(mén)控鉀離子亞通道，其中Kv 7.2 和Kv 7.3 主要在傷害感受性背根神經(jīng)節(jié)和半月神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，化學(xué)藥物奧沙利鉑誘導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)病變后，感覺(jué)神經(jīng)元中Kv 7.2通道的表達(dá)隨之下調(diào)，隨后進(jìn)一步表明，鉀離子通道增敏劑可有效緩解大鼠三叉神經(jīng)損傷引起的痛覺(jué)過(guò)敏[27]。以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均提示鉀離子通道可能在預(yù)防和治療神經(jīng)病理性疼痛具有潛在價(jià)值。

綜合上述文獻(xiàn)，電壓門(mén)控離子通道調(diào)節(jié)已在治療疼痛領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用。然而，當(dāng)前的臨床所用藥物通常缺乏特異性，不良反應(yīng)較大。未來(lái)研究的重點(diǎn)將著重于提供更安全，更有效的治療方法。將包括對(duì)亞型離子通道的結(jié)構(gòu)進(jìn)一步認(rèn)知，以提高離子通道亞型的特異性篩選、加強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果、減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等的不良反應(yīng)。