1例卡培他濱與苯妥英鈉相互作用致乳腺癌合并癲癇患者小腦功能障礙的病例分析

柯洪琴，陳璿英，王啟斌（.十堰市太和醫(yī)院藥學(xué)部（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院），湖北 十堰 44000；.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，南昌 330006）

苯妥英鈉作為一種傳統(tǒng)抗癲癇藥物（AEDs），因價(jià)格低、療效佳、易獲取，目前仍在基層醫(yī)院廣泛用于癲癇治療。因其具有飽和性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，治療窗窄，患者用藥過程中容易發(fā)生血藥濃度過高引起毒性反應(yīng)。當(dāng)合并癲癇的惡性腫瘤患者使用卡培他濱化療時(shí)，卡培他濱與苯妥英鈉的相互作用可能導(dǎo)致后者血藥濃度升高甚至出現(xiàn)重度中毒的情況[1-3]。臨床藥師就1 例乳腺癌合并癲癇患者化療期間出現(xiàn)苯妥英鈉中毒的病例，運(yùn)用藥學(xué)思維進(jìn)行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例摘要

患者，女，64 歲，體質(zhì)量48 kg，體表面積1.45 m2，ECOG 評(píng)分2 分。既往癲癇病史30 余年，間斷發(fā)作，口服卡馬西平、丙戊酸鈉等藥物，癲癇控制欠佳，1年前開始規(guī)律服用苯妥英鈉（0.1 g tid po），癲癇未再發(fā)作。2019年4月9日因“左側(cè)乳腺癌術(shù)后4年余，頭暈、四肢乏力、行走不穩(wěn)3 d”入院?；颊?015年2月確診為左乳浸潤性導(dǎo)管癌，WHOⅡ級(jí)，雌激素受體（ER）（＋＋＋），孕激素受體（PR）（＋＋＋），cerbB-2（－）。先后行左乳腺癌改良根治術(shù)、輔助化療和內(nèi)分泌治療，定期復(fù)查病情穩(wěn)定。2019年1月31日患者出現(xiàn)肝內(nèi)、腰椎多發(fā)轉(zhuǎn)移，停內(nèi)分泌治療，2月7日開始行TX 方案（紫杉醇脂質(zhì)體d1 ＋卡培他濱d1 ～14，q21 d）化療3 周期，過程順利。期間療效評(píng)價(jià)部分緩解。3 d 前，患者出現(xiàn)頭暈、四肢乏力、行走不穩(wěn)，臥床休息后緩解不明顯?；熼g歇期入院行后續(xù)治療。

體格檢查：體溫36.6℃，呼吸18 次·min－1，血 壓123/74 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa），心 率78 次·min－1。ECOG 評(píng)分 2 分，NRS 評(píng) 分0 分。雙側(cè)眼球可見水平眼震，指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)不穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)病理征可疑陽性，其余體檢無異常。入院診斷：乳腺癌Ⅳ期；癲癇。治療經(jīng)過：入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)正常；血生化：白蛋白33.6 g·L－1↓，余正常。頭顱MRI 示雙側(cè)基底節(jié)、放射冠及半卵圓中心區(qū)多發(fā)腔梗。頸部血管超聲未見異常。經(jīng)顱多普勒示前后循環(huán)各支血流速度減慢，頻譜圖形態(tài)未見明顯異常。入院當(dāng)日給予苯妥英鈉0.1 g po tid 抗癲癇治療。入院第3日行注射用紫杉醇脂質(zhì)體210 mg ivgtt once，卡培他濱片1.5 g po bid 化療。入院第5日患者全身乏力、頭暈較前加重，無法下床站立，出現(xiàn)視物模糊、言語不清。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）2.24 G·L－1↓，中性粒細(xì)胞（Neu）1.04 G·L－1↓，血紅蛋白（HGB）114.0 g·L－1↓，血小板（PLT）152.0 G·L－1。血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）22 U·L－1，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）26 U·L－1，堿性磷酸酶（ALP）128 U·L－1↑，乳酸脫氫酶（LDH）246 U·L－1↑，肌酐清除率（Cr）72.6 μmol·L－1，白蛋白（Alb）32.8 g·L－1↓。臨床藥師建議暫時(shí)停用苯妥英鈉和卡培他濱，監(jiān)測苯妥英鈉血藥濃度，醫(yī)師采納。入院第6日返回苯妥英鈉血藥濃度36.8 mg·L－1↑，立即給予5%碳酸氫鈉溶液、5% 葡萄糖注射液、維生素C 注射液和呋塞米注射液支持治療。入院第9日，患者頭暈、乏力明顯好轉(zhuǎn)，說話正常，視物清晰。查體：指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)病理征陰性。醫(yī)師采納臨床藥師建議，繼續(xù)口服卡培他濱片1.5 g po bid 化療，換用左乙拉西坦片 0.5 g po bid 抗癲癇治療。入院第10日，給予伊班膦酸鈉注射液4 mg ivgtt once 治療骨轉(zhuǎn)移。入院第12日，患者出院，院外繼續(xù)口服左乙拉西坦片和卡培他濱片。臨床藥師跟蹤隨訪2 個(gè)月，患者癲癇控制可。共行TX 方案化療6 周期，后行卡培他濱1.5 g po bid 維持化療，病情穩(wěn)定。

2 分析與討論

2.1 患者小腦功能障礙與苯妥英鈉相關(guān)性分析

該患者入院第5日出現(xiàn)全身乏力、頭暈較前加重、無法下床站立、視物模糊、言語不清等癥狀。臨床藥師仔細(xì)問診，結(jié)合患者癥狀及相關(guān)檢查結(jié)果，排除患者本身神經(jīng)系統(tǒng)疾病、其他病理生理及食物的影響。

小腦前庭功能受損是苯妥英鈉劑量相關(guān)性不良反應(yīng)，常見眩暈、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、語言不清和意識(shí)模糊等，嚴(yán)重程度多與苯妥英鈉濃度成正相關(guān)[4]?；颊弑酵子⑩c血藥濃度升高（36.8 mg·L－1），遠(yuǎn)超過中毒濃度（20 mg·L－1）[5]，并且出現(xiàn)頭暈、眼球震顫、行走不穩(wěn)、視物模糊、言語不清等癥狀，符合苯妥英鈉的劑量相關(guān)性不良反應(yīng)。采用諾氏評(píng)估量表[6]進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)價(jià)，該患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與苯妥英鈉相關(guān)性評(píng)分5 分（很可能有關(guān)）。具體評(píng)分見表1。

表1 藥品不良反應(yīng)諾氏評(píng)估量表

2.2 患者苯妥英鈉中毒原因分析及解救

患者服用苯妥英鈉一年余，癲癇控制可，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。4 個(gè)月前開始行紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱抗腫瘤治療，并行伊班膦酸抗骨轉(zhuǎn)移治療。調(diào)整用藥后，未曾監(jiān)測過苯妥英鈉血藥濃度?，F(xiàn)出現(xiàn)苯妥英鈉中毒，主要考慮為卡培他濱和苯妥英鈉的藥物相互作用所致。氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物與苯妥英鈉合用存在復(fù)雜的相互作用，可導(dǎo)致苯妥英鈉血藥濃度升高至36 ～40 mg·L－1，且多發(fā)生在卡培他濱用藥3周期后[1-3，7-8]?？ㄅ嗨麨I說明書也明確提到其與苯妥英同時(shí)服用會(huì)增加苯妥英的血藥濃度。該患者發(fā)生不良相互作用的可能原因?yàn)椋罕酵子⑩c血漿蛋白結(jié)合率高，約90%～93%，患者年齡大、入院時(shí)白蛋白水平偏低，導(dǎo)致游離苯妥英鈉濃度升高；苯妥英鈉在體內(nèi)主要經(jīng)CYP2C9 羥基化代謝失活，卡培他濱進(jìn)入體內(nèi)選擇性轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，可抑制CYP450 同工酶的合成，下調(diào)CYP2C9 酶的數(shù)量和活性[9]；還可降低體內(nèi)葉酸水平[8]，抑制羥基化代謝過程，使CYP2C9 酶代謝苯妥英鈉能力下降。

根據(jù)苯妥英鈉中毒分級(jí)救治原則[10]，血藥濃度介于30 ～50 mg·L－1，停用苯妥用鈉1 ～2 d，予以堿化尿液、利尿等支持治療，血藥濃度可降至正常范圍。該患者停藥后，予5%碳酸氫鈉注射液、10%葡萄糖注射液、維生素C 注射液靜脈滴注，3 d 后中毒癥狀基本消失。

2.3 患者后期治療方案調(diào)整

因患者苯妥英鈉中毒考慮為卡培他濱和苯妥英鈉的不良相互作用，一方面可加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)血藥濃度測定結(jié)果及時(shí)調(diào)整苯妥英鈉劑量；另一方面可使用其他抗腫瘤藥物或抗癲癇藥物。

從癲癇治療角度考慮，根據(jù)分級(jí)救治原則[10]，待患者苯妥英鈉的血藥濃度恢復(fù)正常范圍即可恢復(fù)用藥，調(diào)整苯妥英鈉劑量至原劑量的2/3，后續(xù)根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及時(shí)調(diào)整劑量，也可換用其他抗癲癇藥物。但需考慮卡培他濱對(duì)苯妥英鈉羥基化代謝的抑制程度與其日劑量的正相關(guān)性[8]，以及苯妥英鈉作為肝酶誘導(dǎo)劑會(huì)影響紫杉醇代謝，從而降低抗腫瘤治療效果[11]。從腫瘤治療角度考慮，患者乳腺癌綜合治療后進(jìn)展，肝臟、椎體多發(fā)轉(zhuǎn)移，可選擇的抗腫瘤治療方案有限，該患者參考CSCO 《乳腺癌診療指南》（2019）[12]選擇TX 方案一線化療，化療 2 周期后療效評(píng)價(jià)部分緩解。從治療獲益考慮，建議繼續(xù)原方案化療。故臨床藥師建議繼續(xù)行TX 方案抗腫瘤治療，治療期間停用苯妥英鈉，換用其他抗癲癇藥物，醫(yī)師接受藥師建議。

關(guān)于抗癲癇藥物選擇，丙戊酸鈉、卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪或左乙拉西坦均為癲癇大發(fā)作的一線推薦用藥[5]。患者既往使用卡馬西平、丙戊酸鈉治療，癲癇控制欠佳，且卡馬西平為酶誘導(dǎo)型AEDs，易發(fā)生藥物相互作用。左乙拉西坦口服生物度高、幾乎不與血漿蛋白結(jié)合、對(duì)CYP450 酶無影響、不是多藥耐藥蛋白底物、不良反應(yīng)少。綜合考慮患者治療情況、安全性和耐受性，臨床藥師建議患者口服左乙拉西坦抗癲癇治療。醫(yī)師接受藥師建議，給予患者左乙拉西坦0.5 g po bid，患者癲癇控制可。隨訪2月余，患者癲癇未再發(fā)作，抗腫瘤治療療效評(píng)價(jià)為病情穩(wěn)定。

3 小結(jié)

卡培他濱導(dǎo)致的苯妥英鈉中毒與其日劑量密切相關(guān)，且多發(fā)生在卡培他濱化療數(shù)周期后，臨床上容易被忽視。因此，在行卡培他濱化療過程中，密切監(jiān)測苯妥英鈉血藥濃度顯得尤為重要。若不具備血藥濃度監(jiān)測條件，應(yīng)結(jié)合患者癥狀及早、正確地識(shí)別苯妥英鈉中毒，或化療期間避免氟尿嘧啶類藥物與苯妥英鈉聯(lián)用。

本例患者行卡培他濱化療3 周期后出現(xiàn)小腦功能障礙，臨床藥師首先從患者自身因素及藥物相關(guān)因素綜合分析，考慮為卡培他濱導(dǎo)致的苯妥英鈉中毒，通過查閱文獻(xiàn)，分析中毒原因，最終為患者制訂了個(gè)體化的抗癲癇和抗腫瘤治療方案，療效滿意。