α1A腎上腺素受體阻滯劑在男性生殖系統(tǒng)的治療進(jìn)展

彭俊雄，孫偉，肖衛(wèi)忠，張玉洪，陳勇（重慶市涪陵中心醫(yī)院泌尿外科，重慶 408000）

α腎上腺素受體（αadrenergic receptor，α-AR）受交感神經(jīng)支配，參與腎上腺素和去甲腎上腺素的許多生理和病理作用，α-AR 廣泛分布于膀胱、前列腺、尿道，許多疾病的發(fā)生以及發(fā)展都與其密切相關(guān)。其作用機(jī)制是通過G 蛋白與多種第二信使系統(tǒng)偶聯(lián)，主要是通過Gq/11 家族對(duì)百日咳毒素不敏感的G 蛋白與磷脂酶C 偶聯(lián)[1]。所有α-AR 亞型的激活均通過磷脂酶C 形成肌醇三磷酸酯和二?；视?。α-AR 的激活可能引起磷脂酶A2刺激，并可能通過Gi/Go 在哺乳動(dòng)物COS 細(xì)胞系中釋放花生四烯酸，引起下游信號(hào)分子環(huán)磷酸腺苷水平變化[2]，參與相應(yīng)的生理和病理事件[3]。

α-AR 功能調(diào)節(jié)早期是受體磷酸化[4]，有證據(jù)表明，G 蛋白偶聯(lián)受體可以在不同的殘基處被磷酸化，具體取決于表達(dá)它的細(xì)胞類型和誘導(dǎo)這種磷酸化的刺激，并且這種差異性的磷酸化可以導(dǎo)致明顯的功能差異[5]。磷酸化主要由G 蛋白偶聯(lián)受體激酶和蛋白激酶C 催化并發(fā)揮作用[3]。研究顯示[6]，α-AR 的選擇性調(diào)節(jié)可通過不同受體亞型選擇性化合物與靶向別構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合。別構(gòu)調(diào)節(jié)劑與受體的別構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)結(jié)合后，會(huì)使受體分子的構(gòu)象發(fā)生改變，進(jìn)而使受體的正性結(jié)合位點(diǎn)的構(gòu)象發(fā)生改變，從而增強(qiáng)（正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑）或減弱（負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑）外源性激動(dòng)劑或內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)與受體的親和力和/或效力，從而調(diào)節(jié)生理功能。α-AR 可以分為3 種亞型：α1A、α1B、α1D。近年來，α-AR 阻滯劑對(duì)動(dòng)脈和靜脈的α1受體具有高選擇性阻斷作用，在治療高血壓和良性前列腺增生方面已經(jīng)取得了顯著療效。其中選擇性阻滯劑可減少非選擇性α-AR 拮抗劑帶來的不良反應(yīng)，且效果較好，被廣泛應(yīng)用于男生殖系統(tǒng)疾病的治療中[7]。

1 良性前列腺增生

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是中老年男性中最常見的泌尿功能障礙的良性疾病，主要表現(xiàn)為前列腺間質(zhì)和腺體成分的組織學(xué)增生、解剖學(xué)上的前列腺增大、下尿路為主的臨床癥狀以及尿動(dòng)力學(xué)上的膀胱出口梗阻[8]。其中α-AR 阻滯劑是臨床治療BPH 最常使用的藥物，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放阻滯分布在前列腺和膀胱頸部平滑肌表面的腎上腺素能受體，松弛平滑肌，達(dá)到緩解膀胱出口動(dòng)力性梗阻的作用?？煞譃榉沁x擇性α受體阻滯劑（酚芐明、酚妥拉明）、選擇性α1受體阻滯劑（多沙唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪）和高選擇性α1A受體阻滯劑（坦索羅辛、萘哌地爾）。

α1A-AR 阻滯劑能同時(shí)改善儲(chǔ)尿期癥狀（如尿頻、尿急、尿失禁及夜尿增多）和排尿期癥狀（如排尿躊躇、排尿困難及間斷排尿），膀胱α1-AR 可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來影響收縮反應(yīng)[9]。有研究表明下尿路α-AR 主要由α1A-AR 調(diào)節(jié)乙酰膽堿的釋放，從而改善下尿路儲(chǔ)存癥狀[10]?？赡芩械摩?AR 亞型均參與了膀胱及前列腺的收縮調(diào)節(jié)[11]。α1A-AR 主要分布在前列腺包膜、前列腺尿道黏膜、膀胱三角區(qū)中，α1A-AR 阻滯劑作用于上述部位，放松平滑肌、減輕前列腺尿道壓力，從而改善患者的排尿功能，緩解BPH 引起的膀胱出口梗阻癥狀。與安慰劑相比[12]，α1A-AR 阻滯劑使患者的IPSS 評(píng)分降低了30%～40%，最大尿流率增加了20%～25%。在開放試驗(yàn)中，IPSS評(píng)分提高了50%，最大尿流率提高了40%。長(zhǎng)期的研究隨訪顯示，α1A-AR 阻滯劑不會(huì)減少前列腺體積和血清前列腺特異性抗原水平，也不能預(yù)防急性尿潴留的發(fā)生。所以，有些患者仍需要進(jìn)行手術(shù)治療[13]。高選擇性α1A-AR 阻滯劑可以降低心血管不良事件發(fā)生率，同時(shí)改善BPH 患者泌尿系統(tǒng)癥狀[14]。

據(jù)報(bào)道，在高血壓大鼠和慢性膀胱缺血大鼠模型中，α1A-AR 阻滯劑可改善其中無膀胱出口梗阻大鼠的膀胱功能和膀胱血流量。盡管mRNA并不是相關(guān)功能蛋白的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)，但該結(jié)果支持α-AR 阻滯劑通過α-AR 增加膀胱血流量的假設(shè)[15-16]。西洛多辛可以改善膀胱血流量，并防止大鼠膀胱出口梗阻模型中排尿頻率的增加[17]。坦洛新和西洛多辛是選擇性的α1A受體阻滯劑，因?yàn)樗鼈儗?duì)α1A受體的選擇性比對(duì)α1B受體的選擇性高15 ～162 倍，對(duì)前列腺的選擇性比對(duì)脾組織高20 ～280 倍[18]。因此，西洛多辛通過作用于高選擇性α1A-AR 緩解尿道平滑肌張力，達(dá)到緩解膀胱出口動(dòng)力性梗阻的作用。

李浩等[19]發(fā)現(xiàn)激動(dòng)相關(guān)α1A-AR 可引起尿道內(nèi)的壓力及前列腺部位的張力升高，引起動(dòng)力性梗阻，導(dǎo)致排尿困難等癥狀，坦索羅辛可以放松尿道平滑肌，減輕前列腺包膜張力，從而緩解排尿癥狀。羅凌堅(jiān)等[20]發(fā)現(xiàn)與使用特拉唑嗪治療BPH 相比，坦索羅辛在生活質(zhì)量評(píng)分、前列腺癥狀評(píng)分和最大尿流率均得到顯著改善。目前治療BPH 首選手術(shù)方法為經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)，坦索羅辛聯(lián)合索利那新可以顯著降低術(shù)后血尿和泌尿系統(tǒng)癥狀的發(fā)生率。

2 勃起功能障礙

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是指無法實(shí)現(xiàn)或保持足夠的陰莖勃起以獲得令人滿意的性生活，是一種在神經(jīng)-內(nèi)分泌及其他多種生物因子調(diào)節(jié)下的復(fù)雜生理活動(dòng)[21]。α1A-AR 也廣泛分布在陰莖海綿體和陰莖血管中，陰莖勃起的神經(jīng)支配主要由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)組成，交感神經(jīng)興奮通過α1A-AR 傳遞，該受體通過調(diào)節(jié)陰莖海綿體中的血流，決定陰莖勃起時(shí)的堅(jiān)挺程度；副交感神經(jīng)刺激使陰莖海綿體平滑肌和血管平滑肌處于松弛狀態(tài)，進(jìn)入該部位的動(dòng)脈血流增加，陰莖膨大而勃起。α1-AR 阻滯劑通過上述作用，使得海綿體內(nèi)平滑肌松弛和動(dòng)脈血管平滑肌舒張，血流量增加，達(dá)到陰莖勃起[22-23]。

候瑞鵬等[24]研究表明下尿路癥狀患者在診斷和治療中必須評(píng)估其性功能，尤其是勃起功能狀況。α1-AR 阻滯劑和5-磷酸二酯酶抑制劑是通過不同的作用機(jī)制聯(lián)合作用于生殖器官，達(dá)到協(xié)同效果。晉連超等[25]研究表明坦索羅辛聯(lián)合西地那非的組合對(duì)于輕度至中度下尿路癥狀和ED 患者是安全的，并且效果優(yōu)于單藥治療。

3 早泄

早泄（premature ejaculation，PE）是臨床上最常見的性功能障礙，其發(fā)病率明顯高于ED，但其治療效果不如ED。PE 具體病因不明確，其發(fā)病率并不受年齡因素的影響，不像ED 隨年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率增高。早泄定義包括：① 短暫的射精潛伏時(shí)間；② 缺乏對(duì)射精時(shí)間的控制；③ 與射精功能障礙的相關(guān)困擾。

國(guó)內(nèi)指南推薦α1-AR 阻滯劑治療早泄，可能與其導(dǎo)致逆行射精有關(guān)，也可能與分布在輸尿管、精囊的α1A-AR 被拮抗導(dǎo)致降低神經(jīng)電刺激而引起射精異常有關(guān)[26]，一項(xiàng)關(guān)于藥物治療對(duì)BPH 患者射精功能影響的系統(tǒng)性回顧和meta 分析研究[27]顯示α1A-AR 阻滯劑的療效越強(qiáng)、使用時(shí)間越長(zhǎng)，射精異常的發(fā)生率越高。目前一線α1-AR 阻滯劑應(yīng)用中，使用坦索羅辛出現(xiàn)射精功能障礙的概率最大（為10%），其他α1-AR 阻滯劑為0%～1%，安慰劑為1%[28]。

4 男性節(jié)育

目前，避孕方法仍以女性避孕為主，而男性避孕措施有限，調(diào)查研究表明，若有安全、高效的男性避孕措施，大多數(shù)男性愿意承擔(dān)避孕責(zé)任[29]。因此，高效、安全的男性避孕措施成為避孕領(lǐng)域的熱點(diǎn)，但是仍未有安全有效的避孕藥可用。男性避孕藥物分為激素類和非激素類，通過作用于睪丸、附睪、精子動(dòng)力、精子卵子融合以及拮抗配子等方面發(fā)揮避孕作用[30]。

α1-AR 也分布于人類精囊中，阻斷α1-AR 可能抑制精囊和射精管平滑肌收縮，防止精子運(yùn)輸，達(dá)到避孕目的。α1-AR 介導(dǎo)輸精管和精囊的收縮，這在射精中具有重要作用。α1-AR 介導(dǎo)泌尿生殖道的作用也很重要，缺乏α1-AR 的α1A-KO 小鼠的妊娠率降低了50%，并且α1-AR 的敲除會(huì)使小鼠妊娠率進(jìn)一步降低，這主要是由于射精減少及輸精管的收縮反應(yīng)減弱導(dǎo)致功能障礙[31]。缺乏嘌呤能P2X1 受體的小鼠也是如此[32]，這表明正常輸精管功能和射精都需要α1-AR 和嘌呤參與。

有研究發(fā)現(xiàn)坦索羅辛具有男性抗生育作用，坦索羅辛與男性射精異常呈劑量相關(guān)，0.4 g 坦索羅辛顯著減少功能性精子的數(shù)量；0.8 g 坦索羅辛引起受試者的干燥射精，伴有短暫不良反應(yīng)[33]。最初認(rèn)為男性避孕是由于膀胱頸松弛導(dǎo)致逆行性射精引起的，但泌精障礙是主要原因。這些研究都為α1-AR 阻滯劑作為男性避孕藥的應(yīng)用提供線索，并且停藥7 d 后精液量恢復(fù)至基線水平或高于基線水平，所以其對(duì)排精功能抑制是可逆的[34]。

α1-AR 阻滯劑常見藥物不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、無力、困倦、體位性低血壓、逆行性射精等，其中體位性低血壓是最常見的癥狀，且更容易發(fā)生在老年及高血壓患者中。

5 展望

α1A-AR 因其高選擇性、穩(wěn)定的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性高、長(zhǎng)期服用毒副作用相對(duì)較小，可為男性泌尿生殖道藥物治療提供新的思路和選擇。