長期服用氫氯噻嗪致代謝紊亂患者的藥學(xué)實(shí)踐與思考

張明媛，蘇顯財(cái)，蔣丹容，姜政華，原海燕（.福建省南平市第一醫(yī)院藥學(xué)部，福建 南平 353000；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 400）

氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）是臨床上常見的利尿劑，主要通過抑制遠(yuǎn)端小管前段和近端小管對氯化鈉的重吸收，達(dá)到利尿的作用。但同時(shí)尿鉀、磷、鎂等離子排泄也增加，造成電解質(zhì)紊亂，還可能引起尿酸升高、糖代謝、脂代謝的異常[1]。本文以1 例擅自服用氫氯噻嗪30 余年致嚴(yán)重低鉀血癥合并糖、脂、尿酸代謝異?；颊邽槔?，探討臨床藥師參與藥源性代謝紊亂患者的藥學(xué)實(shí)踐與心得體會。

1 臨床資料

1.1 入院基本情況

患者，女，70 歲，因“反復(fù)四肢乏力半月”于2019年11月12日入院。自述入院前半月無明顯誘因出現(xiàn)全身乏力，四肢力弱，尚能行走，伴有食欲減退，由1 碗稀飯/餐減至半碗/餐，日常偏食素菜，余無異常。就診本院急診，查生化全套：鉀 2.06 mmol·L－1↓，鈉 132.00 mmol·L－1↓，氯 79.00 mmol·L－1↓，葡萄糖7.86 mmol·L－1↑，尿酸529.86 μmol·L－1↑，三酰甘油2.04 mmol·L－1↑，膽固醇 5.27 mmol·L－1↑，低密度脂蛋白 3.45 mmol·L－1↑。入院測血壓110/70 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa）。血常規(guī)、甲狀腺功能常規(guī)未見明顯異常。患者既往反復(fù)尿少30年余，未重視未診治，自行服用“雙克片（氫氯噻嗪）”利尿治療，逐漸自行加量至每日5 ～6 片（25 mg /片），平素?zé)o訴特殊不適，偶感乏力，否認(rèn)高血壓。雙下肢肌力4 ＋級，雙上肢肌力、四肢肌張力正常，余體格檢查無特殊。入院診斷：① 低鉀原因待查；②電解質(zhì)代謝紊亂：低鈉低氯；③ 高尿酸血癥；④ 混合型高脂血癥。

1.2 診療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后，低鉀血癥診斷明確，立即囑患者停用氫氯噻嗪片，并積極補(bǔ)鉀治療：① 囑其主動(dòng)食用富含鉀的食物，如肉、青菜、水果、豆類等；② 靜脈、口服積極補(bǔ)鉀。住院6 d 補(bǔ)充氯化鉀量分別為7 g、6.5 g、3.5 g、5 g、7 g、5.5 g。血?dú)猓核釅A度7.524 ↑、氧分壓69.2 mmHg ↓、碳酸氫根 32.9 mmol·L－1↑、標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根 32.8 mmol·L－1↑、實(shí)際堿剩余濃度9.2 ↑，符合代謝性堿中毒。氯化鉀注射液中鉀離子（K＋）可強(qiáng)烈刺激血管壁，興奮相應(yīng)神經(jīng)，引起血管收縮，甚至痙攣，故靜脈補(bǔ)鉀多會出現(xiàn)疼痛感[2]。臨床藥師告知護(hù)士、患者及其家屬500 mL 氯化鉀氯化鈉注射液滴注時(shí)間應(yīng)≥2 h。

入院第2日（11月13日），患者述四肢乏力較前改善，食欲增加，無頭痛、惡心、嘔吐，無肢體麻木、抽搐?？崭寡?.12 mmol·L－1↑，午餐后2 h-晚餐后2 h-睡前血糖為10.7-9.2-8.8 mmol·L－1。8：00、16：00、00：00的皮質(zhì)醇分別為13.77、5.37、4.96 μg·dL－1。入院第3日（11月14日）空腹血糖 12.9 mmol·L－1↑，糖化血紅蛋白 6.4%↑。尿微量白蛋白4.17 mg/（g·Cr）、尿蛋白定量 39.74 mg/（g·Cr）。根據(jù)患者血糖、血脂、尿酸情況，考慮是否開始降糖、降脂、降尿酸治療，臨床藥師認(rèn)為患者血糖、血脂、尿酸升高可能與長期自行服用氫氯噻嗪片有關(guān)，建議繼續(xù)監(jiān)測，暫不增加藥物，醫(yī)師接受建議。24 h尿鉀：89.4 mmol（51.15 ～102.31 mmol·24 h－1）、24 h 尿 鈉：162 mmol（130.5 ～217.6 mmol·24 h－1）、24 h 尿 氯：237 mmol ↓（282.1 ～423.1 mmol·24 h－1）。心電圖顯示：正常范圍心電圖。腎上腺CT 示：左側(cè)腎上腺結(jié)合部增粗。入院第6日（11月17日），患者無述四肢乏力，食欲增加，無頭痛、惡心、嘔吐，無肢體麻木、抽搐。血壓波動(dòng)在91 ～121/64 ～81 mmHg。腎上腺CT 增強(qiáng)示：左側(cè)腎上腺結(jié)合部增粗并呈類結(jié)節(jié)樣改變，考慮皮質(zhì)增生可能。患者血壓、皮質(zhì)醇結(jié)果無明顯異常，暫不排除“特發(fā)性醛固酮增多癥”。入院第7日（11月18日），患者血鉀正常，食欲恢復(fù)正常，無述四肢乏力，病情好轉(zhuǎn)，辦理出院，出院帶藥螺內(nèi)酯片，臨床藥師對患者進(jìn)行用藥教育：① 目前定期檢測血鉀已在正常范圍下限，螺內(nèi)酯可增加血鉀，但仍需監(jiān)測血鉀，以免出現(xiàn)高鉀血癥。當(dāng)出現(xiàn)心臟不適、皮膚蒼白、濕冷、麻木、乏力等癥狀時(shí)應(yīng)前往醫(yī)院診治。② 定期監(jiān)測血糖、血脂、尿酸等生化指標(biāo)，規(guī)律飲食、加強(qiáng)鍛煉?；颊咦≡杭半S訪期間電解質(zhì)（K＋、Na＋、Cl－）變化如圖1。

圖1 患者住院及隨訪期間電解質(zhì)（K＋、Na＋、Clˉ）變化Fig 1 Changes in electrolytes（K＋，Na＋，and Clˉ） during hospitalization and follow-up

2 治療藥物分析與討論

2.1 低血鉀

氫氯噻嗪是利尿劑中最為常用的藥物，通過抑制遠(yuǎn)端小管前段和近端小管對氯化鈉的重吸收，從而增加遠(yuǎn)端小管和集合管的Na＋-K＋交換，K＋分泌增多。Na＋（陽離子）的重吸收增加，使陰離子相對缺乏，造成負(fù)的電勢差，促使K＋和H＋分泌進(jìn)入集合管，最終導(dǎo)致尿鉀流失。K＋、H＋的丟失，導(dǎo)致患者同時(shí)出現(xiàn)低鉀血癥和代謝性堿中毒[3]，表現(xiàn)為腹脹、惡心、畏食、乏力等，輕、中度低鉀血癥沒有明顯的臨床癥狀，且其表現(xiàn)取決于血鉀降低的速度和程度。一般情況下，血鉀濃度越低對機(jī)體的影響越大，慢性失鉀者，臨床癥狀可不明顯[1，4]。本例患者因長期少尿，服用氫氯噻嗪片自覺效果好，便開始自行購買氫氯噻嗪片，并擅自增加藥量達(dá)到150 mg·d－1（說明書不建議氫氯噻嗪的日劑量＞100 mg）。另外，患者左側(cè)腎上腺結(jié)合部增粗并呈類結(jié)節(jié)樣改變，但血壓正常，暫不排除“特發(fā)性醛固酮增多癥”，可能影響血鉀。第三，患者近半月食欲減退，進(jìn)食減少，鉀攝入不足。因此考慮上述原因?qū)е碌幕颊弑敬螄?yán)重低鉀血癥發(fā)生，其中藥物因素導(dǎo)致原因更大。

2.2 高血糖

氫氯噻嗪另一嚴(yán)重不良反應(yīng)是血糖代謝紊亂，噻嗪類利尿藥對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）有一定激活作用，RAAS 激活影響機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。氫氯噻嗪雖然可以利尿，但長期服用抑制了患者胰島素的分泌，減少機(jī)體各組織利用葡萄糖，使患者的血糖升高，通常表現(xiàn)為在患者服藥1 ～2 個(gè)月后，患者的血糖會升高，患者停藥后癥狀會自行恢復(fù)，當(dāng)K＋低于3.5 mmol·L－1時(shí)，更易引發(fā)血糖代謝異常和增加惡性心律失常的發(fā)生率[5]。血糖升高程度與血鉀降低的程度相關(guān)，并且鉀劑的補(bǔ)充可降低血糖異常的發(fā)生[6]?；颊呷朐呵胺裾J(rèn)糖尿病，但空腹血糖最高12.9 mmol·L－1↑、糖化血紅蛋白6.4%↑。根據(jù)以上理論，臨床藥師認(rèn)為不能僅僅憑此時(shí)血糖便開始降糖治療，建議停用氫氯噻嗪后監(jiān)測血糖，醫(yī)師采納建議未增加降糖藥物治療?；颊呷朐和Ｓ脷渎揉邕艉螅崭寡菑?2.9 mmol·L－1降至6.1 mmol·L－1，餐 后2 h 血糖從11.2 mmol·L－1降至8.5 mmol·L－1，隨訪過程中未監(jiān)測血糖。

2.3 高血脂

噻嗪類利尿藥引起脂代謝異常主要機(jī)制可能是增加胰島素抵抗及對脂肪儲存的再分布，特別是在高血壓和腹型肥胖患者中。胰島素增加抑制游離脂肪酸釋放，導(dǎo)致脂肪分解減少。表現(xiàn)為輕度增加，對年輕高血壓患者的危險(xiǎn)大于老年病例，同時(shí)膽固醇升高在男性較女性明顯[1]。本例患者血脂水平：三酰甘油 2.04 mmol·L－1↑，膽固醇 5.27 mmol·L－1↑，低密度脂蛋白 3.45 mmol·L－1↑，其中膽固醇、低密度脂蛋白高于上限值，符合文獻(xiàn)描述。

2.4 高尿酸

幾乎所有的利尿劑都可以導(dǎo)致高尿酸血癥，并以袢利尿劑和噻嗪類利尿劑等排鉀利尿劑最常見。這類利尿劑主要作用于髓袢升支皮質(zhì)部Na＋、H＋的重吸收，產(chǎn)生伴有失Na＋、Cl－、K＋、H＋的利尿作用，使血容量和細(xì)胞外液減少。由于血容量減少，尿酸從腎小球的濾過減少，同時(shí)近曲小管對H2O、Na＋的重吸收增加，尿酸重吸收也隨之增加[7-8]。此外噻嗪類利尿劑和吲噠帕胺為弱酸性化合物，可爭奪尿酸分泌部位，使腎小管對尿酸的分泌減少。利尿劑對尿酸的不良影響呈量效關(guān)系，多見于大劑量（每日50 ～100 mg氫氯噻嗪或氯噻酮）或長期應(yīng)用時(shí)[9]。患者入院尿酸為529.86 μmol·L－1↑，出院前降至454.8 μmol·L－1↑，因此考慮患者尿酸升高可能與長期服用氫氯噻嗪有關(guān)。

3 總結(jié)與思考

患者出院后，臨床藥師每2 個(gè)月電話回訪一次，告知患者的乏力可能與患者長期不正確服用氫氯噻嗪片有關(guān)，也可能與腎上腺結(jié)合部增粗有關(guān)，并且血糖、血脂、尿酸都會有增高，提醒患者注意觀察癥狀、復(fù)查電解質(zhì)與其他生化指標(biāo)。患者述出院帶藥服用完后停藥2 個(gè)月，再次出現(xiàn)全身乏力、食欲減退的癥狀，遂購買螺內(nèi)酯與氯化鉀緩釋片服用后，癥狀得到緩解。臨床藥師再次囑咐患者不可擅自增減、停用藥物，應(yīng)前往醫(yī)院或衛(wèi)生院監(jiān)測血鉀與其他指標(biāo)，調(diào)整用藥方案。