基于文獻(xiàn)挖掘中醫(yī)藥治療兒科哮喘的用藥規(guī)律研究

任宇哲 于 宙 陳 宏 楊澤一 彭雪金 楊祥正

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（龍崗）兒科，廣東深圳 518100；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，黑龍江哈爾濱 150040；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029

兒科哮喘是兒科常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，全球兒科哮喘的人數(shù)呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)，中國也不例外[1]。目前西醫(yī)針對(duì)哮喘的治療主要分為控制藥物及緩解藥物，前者包括吸入性糖皮質(zhì)激素等，后者包括短效吸入性抗膽堿能藥物、短效茶堿等[2]。西藥的治療對(duì)于急性哮喘具有良好的緩解作用，但是從長(zhǎng)遠(yuǎn)角度思考，其不良反應(yīng)的存在不利于長(zhǎng)期使用兒童的發(fā)育成長(zhǎng)[3]。因此中醫(yī)對(duì)于該病的治療在臨床中發(fā)揮了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[4]。大數(shù)據(jù)時(shí)代背景下，利用數(shù)據(jù)挖掘分析中醫(yī)藥治療兒科哮喘的用藥規(guī)律對(duì)臨床治療該病具有重要的意義[5]。因此本文為分析中醫(yī)藥治療兒科哮喘的用藥規(guī)律，從中藥復(fù)方劑型、西藥聯(lián)合使用情況、中醫(yī)治則、中藥頻次、藥對(duì)關(guān)系等對(duì)其進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，為臨床治療兒科哮喘用藥及新藥開發(fā)提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 資料來源及條件篩選

進(jìn)入中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CKNI，http://www.cnki.net/）高級(jí)搜索，以“兒科哮喘”并含“中藥”為主題進(jìn)行搜索，其余為默認(rèn)。檢索時(shí)限為2009 年1 月—2019 年12 月。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床文獻(xiàn)及實(shí)驗(yàn)性文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述型文獻(xiàn)及重復(fù)發(fā)表的文章。共得到124 篇文獻(xiàn)。

1.2 中藥名稱術(shù)語規(guī)范

藥物名稱參照《中國藥典》[6]收錄之藥物名稱對(duì)文獻(xiàn)中所用藥物進(jìn)行統(tǒng)一與規(guī)范，如炙甘草、生甘草統(tǒng)一為甘草；姜半夏、清半夏統(tǒng)一為半夏；元胡統(tǒng)一為延胡索；炙麻黃統(tǒng)一為麻黃等。

1.3 資料整理

提取根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后得到的124 篇文獻(xiàn)中的中藥復(fù)方劑型、西藥聯(lián)合使用情況、中醫(yī)治則及中藥復(fù)方等，將其錄入Excel 軟件中，完成錄入后，由2 人對(duì)其進(jìn)行審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4 分析方法

Bibexcel、Ucinet 6.0[7]分析軟件為主要研究工具，通過Bibexcel 獲取諸藥用藥頻次、藥對(duì)頻次等信息，并對(duì)信息進(jìn)行整理，形成共詞矩陣；通過Ucinet 6.0分析軟件中的NetDraw 構(gòu)建可視化網(wǎng)絡(luò)圖，以中心度反映諸藥之間的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 兒科哮喘中藥復(fù)方劑型分析

對(duì)兒科哮喘中藥復(fù)方劑型進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，臨床上治療兒科哮喘以湯劑[57 次（40.71%）]、貼劑[21 次（15.00%）]、膏劑[17 次（12.41%）]、糊劑[13 次（9.29%）]、顆粒劑[11 次（7.86%）]為主要?jiǎng)┬停蟿8 次（5.71%）]、口 服液[4 次（2.86%）]、氣霧劑[4 次（2.86%）]、灌腸劑[2 次（1.43%）]、片劑[1 次（0.71%）]、丸劑[1 次（0.71%）]、注射劑[1 次（0.71%）]等占比較小。

2.2 兒科哮喘聯(lián)合西藥用藥分析

統(tǒng)計(jì)得到的124 篇文獻(xiàn)，治療兒科哮喘采用中西醫(yī)聯(lián)合用藥的文獻(xiàn)共有33 篇，所用的西藥中布地奈德（11 次）、丙酸氟替卡松（5 次）和沙美特羅替卡松（1 次）均屬于糖皮質(zhì)激素。提示在中西醫(yī)聯(lián)合用藥的過程中，使用頻率較多的是糖皮質(zhì)激素類及白三烯調(diào)節(jié)劑[8]。見表1。

表1 兒科哮喘聯(lián)合西藥用藥分析

2.3 兒科哮喘中醫(yī)治則分析

統(tǒng)計(jì)得到的124 篇文獻(xiàn)中，明確兒科哮喘中醫(yī)治則的有87 篇，未明確者有37 篇。87 篇文獻(xiàn)中出現(xiàn)中醫(yī)治則為“溫肺”“平喘”“化痰”“益氣”“止咳”等的頻次較高。見表2。

表2 兒科哮喘中醫(yī)治則分析

2.4 兒科哮喘用藥性味歸經(jīng)分析

從藥性方面分析，以寒、溫、平的藥物使用頻次最高；從藥味方面分析以藥味為辛、甘、苦味的藥物頻次最高；藥物歸經(jīng)方面，以肺經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)為主，其次為胃經(jīng)、腎經(jīng)、肝經(jīng)等。見表3。

2.5 治療兒科哮喘中藥復(fù)方用藥頻次分析

治療兒科哮喘中藥復(fù)方中出現(xiàn)較高的藥物反映了組方配伍的主要思路，其中頻次≥5 的中藥見表4。頻次較高的為麻黃、甘草、細(xì)辛、杏仁等。提示在治療兒科哮喘的常用中藥分為以下幾類：辛溫解表類中藥，如麻黃、細(xì)辛、防風(fēng)等；補(bǔ)氣類中藥，如甘草、黃芪、白術(shù)等；化痰止咳平喘類中藥：杏仁、白芥子、半夏等。

表3 兒科哮喘中藥復(fù)方諸藥性味歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)

2.6 治療兒科哮喘中藥復(fù)方用藥藥對(duì)頻次分析

將從124 篇文獻(xiàn)中收集到的142 首方劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)錄入Bibexcel、Ucinet 6.0 軟件中進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，支持度設(shè)置為15。得到28 對(duì)藥物組合，其中包含16 味中藥，即麻黃、甘草、杏仁、細(xì)辛、白術(shù)、白芥子、半夏、陳皮、地龍、防風(fēng)、茯苓、甘遂、黃芪、蘇子、五味子、延胡索。見表5。

2.7 兒科哮喘治療主要治療藥物配伍關(guān)系

統(tǒng)計(jì)的142 首方劑中出現(xiàn)5 次以上的中藥材共175 味。從整體看麻黃、黃芪、地龍、桑白皮、杏仁均位于中心點(diǎn)和主要交集點(diǎn)，主要為解表類藥物與止咳化痰類藥物；而川芎、延胡索等活血藥及麥冬、枸杞子等補(bǔ)陰藥均分布于較邊緣位置，提示兒科哮喘治療的藥物以平喘、解表藥為主，而以活血藥、補(bǔ)陰藥為輔。見圖1。

表4 兒科哮喘中藥復(fù)方用藥頻次≥5 的中藥

表5 兒科哮喘中藥支持度≥15 條件下的藥物頻次組合

3 討論

哮喘是一種反復(fù)發(fā)作的哮鳴氣喘性肺系疾病[9]。臨床發(fā)作時(shí)以喉間痰吼哮鳴、呼氣延長(zhǎng)、嚴(yán)重者不能平臥、呼吸困難、張口抬肩、搖身擷肚、口唇青紫為特征[10]，屬中醫(yī)學(xué)“哮病”“喘病”等范疇。兒科哮喘是人類哮喘早發(fā)階段，防治不當(dāng)會(huì)嚴(yán)重影響兒童的發(fā)育及身心健康[11]。因此把握兒科哮喘防治意義重大。

圖1 175 味中藥配伍關(guān)系網(wǎng)絡(luò)

臨床治療兒科哮喘的中藥復(fù)方劑型分布廣泛[12]，但統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)除傳統(tǒng)中藥劑型——湯劑占比較大外，以外用劑型——貼劑、糊劑、膏劑為主。因?yàn)閮和瘜?duì)給藥方式的要求性較高，對(duì)于口服、注射劑、噴霧劑等給藥方式的依從性較差。而接收程度決定藥效，因此將中藥制成糊膏狀敷于患兒臍部控制哮喘癥狀，療效顯著，而且簡(jiǎn)單易行、安全廉價(jià)，是一種值得推廣、富有潛力的內(nèi)病外治的方法[13]。另一方面，臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[14]，中西醫(yī)結(jié)合治療哮喘是治愈哮喘的捷徑，療效明顯好于單純西醫(yī)治療，且長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素類藥物治療兒科哮喘時(shí)，治療效果并沒有到達(dá)預(yù)期[15]。因此聯(lián)合使用中藥復(fù)方更有利于治療兒科哮喘。

中醫(yī)將兒科哮喘病機(jī)分為以下幾種：①“風(fēng)邪論”。小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，衛(wèi)外不固，易受邪侵。風(fēng)邪為百病之長(zhǎng)，風(fēng)邪入侵，首先犯肺，易致肺失調(diào)和，宣降失職，肺氣上逆，觸引伏痰而發(fā)病[16]。②“痰論”。痰飲伏肺是哮喘發(fā)作的重要病理環(huán)節(jié)，痰飲貫穿兒科哮喘發(fā)作的始終。哮喘發(fā)作時(shí)，內(nèi)伏之痰，遇感觸發(fā)，發(fā)時(shí)痰隨氣升，氣因痰阻，痰氣搏結(jié)，壅塞氣道，肺氣升降失常，而致痰鳴如吼，氣急喘促[17]。針對(duì)其病機(jī)，以及根據(jù)本文統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)“溫肺”“平喘”“化痰”出現(xiàn)頻次較高，因此治療兒科哮喘應(yīng)以“宣肺平喘”“化痰止咳”為主要治則。另外，脾胃為“水谷之?！保魇芗{食物和運(yùn)化水谷精微，脾主升胃主降，若脾胃功能失調(diào)，水谷精微運(yùn)化不暢，聚而成痰，胃氣不降，痰氣上逆犯肺，致肺肅降不及，咳喘發(fā)作[18]。因此從統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)以“肺經(jīng)”“心經(jīng)”“脾經(jīng)”“胃經(jīng)”頻次較高，這也體現(xiàn)了上述“宣肺平喘”的治則。由于小兒的生理特點(diǎn)是“純陽”致體，感受外邪后易從熱化，所以多為實(shí)熱證居多[19]。因此治療兒科哮喘的用藥方面常選擇寒涼（不可過寒）或溫性的藥物，不至于藥助熱勢(shì)，遷延病情[20]。結(jié)果統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)藥性以溫、寒頻次較高，符合兒科哮喘用藥特點(diǎn)。藥味以“苦”“辛”“甘”使用頻次最高，苦味藥具有泄熱、降氣、通泄大便、燥濕等作用，這與寒性藥物的作用機(jī)制基本一致，此外，肺與大腸相表里，腑通則肺氣得降，以平咳喘；辛味藥物能行氣血，在調(diào)節(jié)氣的升降出入中意義重大，可緩解肺氣上逆、肝失疏泄等所引發(fā)的咳喘；甘味藥物扶正祛邪，同時(shí)還能調(diào)和諸藥藥性。

治療兒科哮喘中藥以麻黃、細(xì)辛、防風(fēng)（解表類）藥物及杏仁、白芥子、半夏（化痰止咳平喘類）藥物使用頻次較高。其中以麻黃居于首位，麻黃屬解表藥，其功效為宣肺平喘、發(fā)汗解表[21]?！秱摗分刑峒耙蚵辄S兼有平喘之功，故對(duì)風(fēng)寒表實(shí)有喘逆咳嗽者，尤為適宜，如麻黃湯[22]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[23]：麻黃中麻黃堿、偽麻黃堿及麻黃揮發(fā)油是其平喘的有效成分，可直接興奮支氣管平滑肌的β 受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞內(nèi)cAMP，使平滑肌松弛；還可直接興奮支氣管黏膜血管平滑肌的α 受體，使血管收縮，降低血管壁通透性，減輕支氣管黏膜水腫[24]。甘草屬補(bǔ)虛藥，甘潤(rùn)平和，歸肺經(jīng)，可應(yīng)用于咳嗽痰多，并且可調(diào)和諸藥，因此在治療兒科哮喘的中藥復(fù)方中使用頻次較高。這也體現(xiàn)了治療兒科哮喘的主要以“宣肺平喘、止咳化痰”為主。杏仁分苦杏仁與甜杏仁，苦杏仁性微溫味苦，有降氣止咳平喘之效?！侗静萸笳妗分杏涊d：“杏仁，既有發(fā)散風(fēng)寒之能，復(fù)有下氣除喘之力?！鄙朴谑箽庀滦?，平息咳喘?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究說明[25]，苦杏仁提取物可以抑制呼吸中樞，降低平滑肌的興奮程度，從而防止哮喘的發(fā)生。

通過藥對(duì)統(tǒng)計(jì)分析得知，使用頻次最高的為麻黃與杏仁。麻黃味辛性溫，具有辛散苦、泄、溫通、宣暢之效；杏仁味苦性溫，具有苦降之性，以降為主，降中兼宣；二者合用，一可外應(yīng)皮毛而助于發(fā)汗祛邪，二可降氣止咳平喘，一宣一降，肺氣通暢，喘咳自平。如《本經(jīng)疏證》中提及：“麻黃、杏仁并用，蓋麻黃主開散，其力悉在毛竅，非借杏仁伸其血絡(luò)中氣，則其行反濡緩而有所傷?！盵26]通過網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)一步分析各藥味配伍之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)麻黃、黃芪、地龍、桑白皮、杏仁均位于中心點(diǎn)，相較密集。麻黃與黃芪共歸肺經(jīng)，黃芪可補(bǔ)肺脾之氣，益衛(wèi)固表以止汗，治脾肺氣虛所致衛(wèi)氣不固，與麻黃配伍可收斂止汗；麻黃與地龍共歸于膀胱經(jīng)，地龍性寒降泄，長(zhǎng)用清肺平喘，用治邪熱壅肺、肺失肅降之哮喘不止，配伍麻黃可加強(qiáng)清肺化痰、止咳平喘之功；麻黃合地龍散表邪、通肺絡(luò)、止咳喘，屬寒溫并用之法。麻黃開宣肺氣以除壅塞；黃芪補(bǔ)脾肺之氣；桑白皮瀉肺火；杏仁助麻黃宣肺；地龍解痙平喘；桃仁活血化瘀；甘草調(diào)和諸藥。諸藥共奏疏利氣機(jī)、活血化癬、滌痰平喘之功。

綜上所述，本文通過統(tǒng)計(jì)治療兒科哮喘的中藥復(fù)方文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療兒科哮喘中藥復(fù)方劑型除傳統(tǒng)湯劑外，以依從性較強(qiáng)的外用劑型（貼劑、糊劑、膏劑）為主，且中醫(yī)治療兒科哮喘以“宣肺平喘”“止咳平喘”為主要治則，多采用藥性“寒、溫”，藥味“苦、辛、甘”，藥物歸經(jīng)“肺、脾、腎歸經(jīng)”的藥物，目前臨床治療兒科哮喘的中藥復(fù)方用藥以解表類（麻黃、細(xì)辛等）和止咳平喘化痰藥（杏仁、白芥子等）為主。本文通過對(duì)治療兒科哮喘的中藥復(fù)方的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，對(duì)臨床用藥具有指導(dǎo)意義，且對(duì)中醫(yī)藥的傳承與發(fā)展具有一定的價(jià)值。