基于數(shù)據(jù)挖掘分析《中國(guó)百年百名中醫(yī)臨床家叢書(shū)》中關(guān)節(jié)痹痛的用藥規(guī)律

陳甜甜 袁 捷 陳 杰 韓祖成 劉冬玲 王 敏 于鵬龍 魏蜀君 王 瑾

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川成都 610075；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院腦病醫(yī)院腦病康復(fù)科，陜西西安 710003；3.西安市紅會(huì)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合骨科，陜西西安 710054；4.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川成都 610075

痹證，始載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，經(jīng)言“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”。《素問(wèn)·痹論》篇謂“五臟皆有合，病久而不去者，內(nèi)舍于其合也”，即由“五體痹”可形成“五臟痹”。本研究主要探討肢節(jié)痹證，即由風(fēng)、寒、濕、熱等邪氣閉阻肢節(jié)經(jīng)絡(luò)，阻礙氣血運(yùn)行，致使筋骨、關(guān)節(jié)、肌肉等處發(fā)生疼痛、酸楚、重著、麻木或關(guān)節(jié)屈伸不利、僵硬、腫大、變形等癥狀的疾病[1]。相當(dāng)于西醫(yī)學(xué)中風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、強(qiáng)直性脊柱炎、增生性骨關(guān)節(jié)炎等疾病[2]。隨著生活方式的改變，此類疾病發(fā)病率逐年升高，成為威脅人類健康、影響生活質(zhì)量的疾病之一。以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為例，有研究顯示，我國(guó)的發(fā)病率為0.42%，而國(guó)外發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率為0.35%，可發(fā)生于任何年齡，女性高于男性，病情呈慢性進(jìn)展，致殘率高，目前尚無(wú)根治方法，早期診斷和治療對(duì)預(yù)后影響重大[3-6]?！吨袊?guó)百年百名中醫(yī)臨床家叢書(shū)》（第1 版）總結(jié)1900—2000 年100 年間為中醫(yī)藥事業(yè)作出偉大貢獻(xiàn)、學(xué)術(shù)造詣高與威望較高的中醫(yī)臨床大家，包括鄧鐵濤、干祖望、胡希恕、孔伯華、李金庸、李斯熾、李玉奇、羅元愷、蒲輔周、施今墨、顏德馨、張琪、朱良春、祝湛予等，涵蓋內(nèi)科、外科、婦科、兒科、針灸科、骨傷科等各學(xué)科的代表人物，上述各位大家在關(guān)節(jié)痹痛的治療方面具有各自獨(dú)到的見(jiàn)解和臨床經(jīng)驗(yàn)。本研究通過(guò)挖掘治療關(guān)節(jié)痹痛的用藥規(guī)律，以期為臨床提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

對(duì)《中國(guó)百年百名中醫(yī)臨床家叢書(shū)》（第1 版）中各醫(yī)家治療關(guān)節(jié)痹痛的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行查閱，最終納入68 位醫(yī)家治療關(guān)節(jié)痹痛的處方，涉及病種涵蓋類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、（頸胸腰椎及跟骨）骨質(zhì)增生、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)、急性風(fēng)濕熱及風(fēng)濕性心臟病中以關(guān)節(jié)腫痛表現(xiàn)為主，肩關(guān)節(jié)周圍炎及腰痛、坐骨神經(jīng)痛、產(chǎn)后關(guān)節(jié)疼痛、腰椎間盤(pán)突出癥等屬正氣不足、風(fēng)寒濕熱邪氣乘虛外襲、閉阻經(jīng)絡(luò)所致疼痛者。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①112 個(gè)中醫(yī)大家治療痹證的完整醫(yī)案記錄；②處方為具有完整藥物和劑量的中藥復(fù)方；③第一診斷為“痹證”或包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、強(qiáng)直性脊柱炎、增生性骨關(guān)節(jié)炎等疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷不屬關(guān)節(jié)痹痛及所涵蓋的西醫(yī)學(xué)病種；②用藥不明確不完整；③偏向并發(fā)癥治療而非關(guān)節(jié)痹痛；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 分析軟件

使用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院提供）軟件進(jìn)行分析。

1.4 處方錄入與藥名規(guī)范

選擇中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）中方劑管理模版，逐一錄入處方藥物，建立關(guān)于關(guān)節(jié)痹痛的方劑數(shù)據(jù)庫(kù)。為保證嚴(yán)謹(jǐn)和準(zhǔn)確性，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)查[7]。然后通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）系統(tǒng)中“頻次統(tǒng)計(jì)”“組方規(guī)律”進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和用藥規(guī)律挖掘。①在中醫(yī)疾病項(xiàng)中輸入“痹證”，提取系統(tǒng)中治療關(guān)節(jié)痹痛的全部方劑；②將藥物按照使用頻次從大到小排列；③設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為30，置信度為0.6，按藥物組合出現(xiàn)的頻次由高至低依次排列，得到藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則和網(wǎng)絡(luò)示圖；④選擇相關(guān)度為50，懲罰度為1，提取新組方。

錄入藥物的規(guī)范化與標(biāo)準(zhǔn)化：根據(jù)全國(guó)高等中醫(yī)院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[8]對(duì)藥物進(jìn)行規(guī)范，未收錄者按照《中藥大辭典》第2 版[9]、《中華人民共和國(guó)藥典》一部[10]，對(duì)采用不同炮制方法、地道藥材、用藥部位來(lái)源差異及多別名的藥物進(jìn)行統(tǒng)一，列舉規(guī)則如下：①“生薏米”“苡米”為“薏苡仁”，“桂心”為“肉桂”，“黃附塊”“淡附子”為“附子”，“地龍干”即為“地龍”。②“北細(xì)辛”“北柴胡”“潞黨參”等分別統(tǒng)一為“細(xì)辛”“柴胡”“黨參”，“淮牛膝”“川牛膝”為“牛膝”。③“整麻黃”為“麻黃”，“嫩桑枝”為“桑枝”，“桂枝尖”統(tǒng)一為“桂枝”。④“活血藤”為“千年健”，“仙靈脾”為“淫羊藿”，“全蟲(chóng)”為“全蝎”，“天蟲(chóng)”為“僵蠶”，“大活”為“獨(dú)活”。⑤特別說(shuō)明，明言“炙甘草”者，按“炙甘草”載入；“生甘草”“甘草”則以“甘草”錄入。

對(duì)藥物劑量進(jìn)行規(guī)范，“四舍五入”保留，如原文載“桂枝7.5 g”，錄為“桂枝8 g”。藥物單位換算：參考《古今中藥劑量換算的考證》[11]，為方便數(shù)據(jù)處理，1 錢(qián)按3.125 g 計(jì)算，1 兩等于10 錢(qián)。

1.5 數(shù)據(jù)分析

本研究通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)將整理錄入的藥物分別進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)分析、組方規(guī)律分析及新處方分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況結(jié)果

本研究共收集68 位名中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)，合計(jì)匯總393 首初診處方，合計(jì)納入藥物319 味，共記4905 次。

2.2 用藥頻次結(jié)果統(tǒng)計(jì)

對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中藥物進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)，由高至低排序，共納入藥物319 味。使用頻次在50 次及以上的藥物有30 味。見(jiàn)表1。

表1 使用頻次≥50 次藥物統(tǒng)計(jì)

2.3 藥物性、味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

進(jìn)入數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)，查詢治療關(guān)節(jié)痹痛的全部處方，統(tǒng)計(jì)納入藥物的性、味及歸經(jīng)（圖1～3）。根據(jù)結(jié)果可推測(cè)近現(xiàn)代名中醫(yī)在關(guān)節(jié)痹痛治療過(guò)程中偏于應(yīng)用味苦、甘、辛，四性以溫、寒、平為主，歸經(jīng)多屬于肝經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)的藥物。

圖1 四氣統(tǒng)計(jì)

圖2 五味統(tǒng)計(jì)

圖3 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則組方規(guī)律分析

根據(jù)“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“組方規(guī)律”功能，設(shè)置“支持度個(gè)數(shù)“與“置信度”分別設(shè)置為30 和0.6，得到用藥組合模式160 個(gè)，篩選出現(xiàn)頻度≥40 次，得到34 組核心組合（表2）及其關(guān)聯(lián)規(guī)則（表3），藥物之間關(guān)聯(lián)的“網(wǎng)絡(luò)化展示”見(jiàn)圖4。

表2 核心藥物組合（藥對(duì)或藥組）

表3 核心藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.6）

圖4 核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.5 基于熵方法生成的新組合

選擇相關(guān)系數(shù)50、懲罰系數(shù)1 進(jìn)行聚類分析，共計(jì)得到潛在核心組合80 個(gè)，列舉20 個(gè)。見(jiàn)表4。

表4 基于熵方法生成的新組合

3 討論

痹證，《內(nèi)經(jīng)》多單稱“痹”，痹即言閉塞不通，《素問(wèn)·痹論》根據(jù)風(fēng)寒濕邪氣偏盛，言“風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣盛者為著痹”；《金匱要略》名“歷節(jié)病”，特征為“遍歷關(guān)節(jié)疼痛”，“榮氣不通，衛(wèi)不獨(dú)行，榮衛(wèi)俱微……身體羸瘦，獨(dú)足腫大，黃汗出，脛冷……便為歷節(jié)也”（《中風(fēng)歷節(jié)病篇》），此外古代醫(yī)家還稱此病為“白虎病”“白虎歷節(jié)”“痛風(fēng)”“鶴膝風(fēng)”等。中醫(yī)痹證相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、強(qiáng)直性脊柱炎等[2]。本研究借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)挖掘近現(xiàn)代百年中醫(yī)名家治療關(guān)節(jié)痹痛的高頻用藥，同時(shí)采用熵聚類方法挖掘新方組合，旨在為痹證的防治提供更多的選擇。

3.1 諸醫(yī)家對(duì)關(guān)節(jié)痹痛的認(rèn)識(shí)

3.1.1 病因病機(jī) 本于正氣虧虛，腠理不密，風(fēng)、寒、濕、熱邪氣外襲肌表，閉阻肢節(jié)經(jīng)絡(luò)，阻礙氣血運(yùn)行，痰瘀互結(jié)，久則邪毒內(nèi)伏，氣血筋脈痹阻致使疼痛，久則關(guān)節(jié)變形腫大。痹證以正虛為本，邪實(shí)為標(biāo)，邪實(shí)包括風(fēng)、寒、濕、熱、痰、瘀、毒，其中痰、瘀既是病理產(chǎn)物又是繼發(fā)病因，影響疾病轉(zhuǎn)歸；虛即氣血、肝腎、脾胃不足，是發(fā)病的內(nèi)因，影響病情發(fā)展和愈后。由此可見(jiàn)，六淫外襲是痹證發(fā)生的首要因素，但正氣強(qiáng)弱起決定因素[12]。邢睿貞[13]認(rèn)為此病主因責(zé)之于濕，首先，關(guān)節(jié)部位為濕邪易留著部位；其次，《內(nèi)經(jīng)》言“三氣雜至”，故認(rèn)為風(fēng)寒之邪不能獨(dú)成痹，必有濕邪因素方成痹證一病。駱文青等[14]從機(jī)體微生態(tài)角度探討了“濕”與痹證的關(guān)系，認(rèn)為微生態(tài)失衡是“無(wú)濕不成痹”的內(nèi)在病理。王冰冰等[12]認(rèn)為“風(fēng)寒濕熱雜合，當(dāng)審?fù)馐軆?nèi)生”，外入之邪，羈留不去，內(nèi)外相引，同氣相召，此為痹證遷徙不愈病理基礎(chǔ)。章真如認(rèn)為除風(fēng)寒濕痹，還當(dāng)有血虛痹證和陰虛痹證[15]，治宜養(yǎng)血或滋陰通痹[16]。

3.1.2 治則治法 痹證初起，不難獲愈，晚期病程纏綿[17-18]。即遵循“實(shí)者瀉之”“虛者補(bǔ)之”“宛陳則除之”法，發(fā)作期側(cè)重于祛邪，為治標(biāo)之計(jì)，緩解期宜扶正，還需重視痰瘀等病理產(chǎn)物。病程遷徙過(guò)程中，往往實(shí)中夾虛或虛中夾實(shí)，宜虛實(shí)兼顧，據(jù)虛實(shí)輕重而有所側(cè)重。①風(fēng)藥開(kāi)玄府，祛邪氣：痹證初期，邪氣在表，后世醫(yī)家在痹證發(fā)作期治療宗內(nèi)經(jīng)所言痹證的形成機(jī)制，予祛風(fēng)寒濕之法，治從皮毛，以風(fēng)藥開(kāi)玄府，祛邪氣；如范永升[19]治療痹證喜用風(fēng)藥，風(fēng)能勝濕，濕退則經(jīng)通。②寒溫并用，攻補(bǔ)兼施：寒邪性收引凝滯，阻滯筋脈致疼痛最為多見(jiàn)，表現(xiàn)為受天氣影響明顯，陰雨寒冷天疼痛加重，得溫始舒，治宜溫經(jīng)散寒，諸如烏附之屬。此類藥物大辛大熱，溫燥之品最易傷陰，故需伍以甘寒之品顧護(hù)陰液，如汪悅喜以生地黃配伍川烏[20]；查玉明予以辛寒清熱治療熱痹，又恐凝血滯邪，遂以桂枝伍石膏溫通和營(yíng)，而風(fēng)寒濕痹而有化熱之象，更需寒熱并投[21]。③除濕逐瘀：疾病初期，濕邪與風(fēng)寒或風(fēng)熱之邪相合侵襲，“在皮者，汗而發(fā)之”（《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》），宜寄祛邪于汗，祛風(fēng)并除濕?！氨宰C治腫，重在祛濕”，因“脾主運(yùn)化水液”，運(yùn)化不利則生痰化濕，溯其來(lái)源宜從脾而治，或健脾化濕，或苦溫燥濕，或淡滲利濕。又濕為陰邪，易傷陽(yáng)氣，《溫?zé)嵴摗ね飧袦夭∑贰皾駝賱t陽(yáng)微”，寒濕痹證當(dāng)溫陽(yáng)化濕。隨著病情發(fā)展，濕邪留滯，阻滯氣機(jī)，血液運(yùn)行不暢，形成瘀血，痰瘀膠結(jié)，則須投以化痰軟堅(jiān)并通絡(luò)止痛之品。朱良春言痹證的病理特點(diǎn)為“閉”，氣血痹阻始能發(fā)病，辛味能散[22]；趙心波認(rèn)為風(fēng)濕痹阻經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行受阻，瘀血留滯關(guān)節(jié)出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、屈伸不利，活血化瘀法貫穿治療始終[23]。④蟲(chóng)藥通絡(luò)開(kāi)痹：痹證日久，外邪與瘀血痰濁相互博結(jié)，此時(shí)單投祛風(fēng)寒濕之品，必難奏效，當(dāng)予以蟲(chóng)類藥搜風(fēng)剔絡(luò)、開(kāi)通瘀痹，如此邪氣方能外解。張琪認(rèn)為“病久多瘀，須活血通絡(luò)”，蟲(chóng)類藥可“透骨通絡(luò)療變形”[24]。⑤補(bǔ)虛扶正，改善預(yù)后：《靈樞·百病始生》“風(fēng)雨寒熱不得虛，邪不能獨(dú)傷人”，《類證治裁》“諸痹，良由陽(yáng)氣先虛，腠理不密，風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲，正氣為邪所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝滯，久而成痹”，《黃帝內(nèi)經(jīng)》言“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，故補(bǔ)益氣血、扶助正氣為治本之道。又痹證一病，病在筋骨，肝主筋，腎主骨，筋骨有賴于肝腎精血濡養(yǎng)。朱良春先生認(rèn)為痹證日久則成頑痹，病變部位在骨，而骨為腎所主，而督脈又司“一身之脈”，因此認(rèn)為“益腎壯督”法可強(qiáng)壯機(jī)體免疫，還能調(diào)整骨質(zhì)代謝[22]。

3.2 用藥規(guī)律特點(diǎn)

從用藥頻次，根據(jù)藥物性味歸經(jīng)，可分為以下幾類：①祛風(fēng)類，祛風(fēng)寒濕邪高頻用藥：威靈仙、獨(dú)活、木瓜、羌活、制川烏、防風(fēng)等，《本草正義》言“獨(dú)活為祛風(fēng)通絡(luò)之主藥”；祛風(fēng)濕熱邪高頻用藥如秦艽、防己、桑枝等，《食性本草》言桑枝“利關(guān)節(jié)，養(yǎng)津液，行水祛風(fēng)”；其中既具有祛風(fēng)濕，亦可強(qiáng)筋骨藥以桑寄生、狗脊、千年健等為代表。②除濕類，利水滲濕高頻藥物：薏苡仁、茯苓等，苦溫燥濕高頻藥物如蒼術(shù)，健脾燥濕高頻藥物如白術(shù)。③溫經(jīng)散寒類高頻藥物：桂枝、附子、細(xì)辛等，《本草疏證》言“桂枝能利關(guān)節(jié)，溫經(jīng)通脈”。④清熱類高頻藥物：黃柏、知母等。⑤活血通絡(luò)類高頻藥：雞血藤、川芎、赤芍、地龍、桃仁、紅花、忍冬藤等，《本草綱目》言地龍“性寒而下行，治足疾而通經(jīng)絡(luò)也”。⑥補(bǔ)益肝腎高頻藥物牛膝、熟地黃、杜仲等；⑦補(bǔ)益氣血高頻藥物以當(dāng)歸、白芍、黃芪、黨參等為代表。

核心藥物組合，根據(jù)藥物功效，可分為以下幾類：①補(bǔ)益氣血-補(bǔ)益氣血：如黃芪-當(dāng)歸、當(dāng)歸-白芍；②補(bǔ)益氣血-溫通經(jīng)絡(luò)：如當(dāng)歸-桂枝、白芍-桂枝；③補(bǔ)益肝腎-補(bǔ)益氣血：如牛膝-當(dāng)歸、當(dāng)歸-桑寄生；④活血通絡(luò)-補(bǔ)益氣血：如川芎-當(dāng)歸、雞血藤-當(dāng)歸；⑥補(bǔ)益肝腎-祛風(fēng)濕：如威靈仙-桑寄生、牛膝-威靈仙；⑦溫通經(jīng)絡(luò)-祛風(fēng)濕：如桂枝-秦艽、桂枝-防己；⑧清熱-補(bǔ)益肝腎：如黃柏-牛膝；⑨補(bǔ)益氣血-祛風(fēng)濕：如當(dāng)歸-秦艽、當(dāng)歸-獨(dú)活；⑩補(bǔ)益肝腎-溫通經(jīng)絡(luò)：如牛膝-桂枝。而基于熵方法產(chǎn)生的新組合，如行氣化濕-清熱利濕、清熱-補(bǔ)益氣血、活血通絡(luò)-行氣、清熱利濕-補(bǔ)益肝腎等，希冀為臨床治療肢節(jié)痹證提供參考，其臨床療效還需進(jìn)一步檢驗(yàn)。