中藥超聲霧化治療季節(jié)性過敏性結(jié)膜炎的效果及其對(duì)淚膜穩(wěn)定性的影響

張光紅 莫國艷 黃 蓉 薛林平 李杜軍 羅繼紅

1.湖北省中醫(yī)院眼科，湖北武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)藥研究院眼科，湖北武漢 430074；3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中藥資源與中藥復(fù)方教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北武漢 430065；4.湖北中醫(yī)藥大學(xué)眼科教研室，湖北武漢 430065

過敏性結(jié)膜炎（allergic conjunctivitis，AC）是眼科常見的眼表性疾病，是結(jié)膜對(duì)過敏原刺激產(chǎn)生超敏反應(yīng)引起的一類疾病，以Ⅰ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)為主[1]。其中季節(jié)性過敏性結(jié)膜炎（seasonal allergic conjunctivitis，SAC）是眼部過敏性疾病最常見的類型，過敏原主要是植物的花粉，該病季節(jié)性發(fā)作，發(fā)病迅速，常見的癥狀是眼癢、畏光及分泌物增加，最常見的體征為結(jié)膜充血，可伴不同程度的結(jié)膜水腫[2]。SAC 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治愈難度大，且發(fā)病頻繁，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。0.1%鹽酸奧洛他定滴眼液具有抗組胺與穩(wěn)定肥大細(xì)胞的雙效抗過敏作用，是當(dāng)下治療SAC 的首選藥物[3]，但部分患者自覺起效慢，藥效不持久，且使用時(shí)多伴有干澀、刺痛感等不良反應(yīng)。本研究運(yùn)用自擬“祛風(fēng)止癢、清熱燥濕”中藥方超聲霧化治療SAC，觀察其臨床療效及對(duì)淚膜穩(wěn)定性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究法，選擇2018 年10 月—2019 年9 月在湖北省中醫(yī)院（以下簡稱“我院”）眼科確診的SAC 患者60 例（116）眼。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組。觀察組30 例57 眼：男13 例25 眼；女17 例32 眼；年齡18～60 歲，平均（34.87±8.79）歲；病程6 個(gè)月～5 年，平均（2.38±0.74）年。對(duì)照組30 例59 眼：男14 例28 眼；女16 例31 眼；年齡18～60 歲，平均（35.67±7.22）歲；病程6 個(gè)月～5 年，平均（2.33±0.67）年。對(duì)照組中脫失1 例（2 眼），最終納入療效評(píng)價(jià)的對(duì)照組29 例（57 眼），觀察組30 例（57 眼）。對(duì)照組中1 例患者未定期回訪退出研究，共29 例57 眼完成療效觀察。兩組在性別構(gòu)成比、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過，所有患者治療前均已簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《眼科學(xué)》[2]SAC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：眼癢明顯，可伴異物感等癥狀；眼瞼結(jié)膜充血及非特異性結(jié)膜乳頭增生；呈季節(jié)性發(fā)作（通常在春季）；結(jié)膜刮片可見嗜酸性粒細(xì)胞。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)眼科學(xué)》[4]濕熱夾風(fēng)型SAC 標(biāo)準(zhǔn)：雙眼癢，周期性反復(fù)發(fā)作，多春夏發(fā)?。话拙ξ奂t，可見膠樣結(jié)節(jié)；結(jié)膜刮片可見嗜酸性粒細(xì)胞或顆粒；患者舌紅、苔黃膩、脈數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18～60 歲，男女不限；②符合SAC 的中、西醫(yī)診斷且中醫(yī)辨證為濕熱夾風(fēng)證；③總病程超過6 個(gè)月。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①細(xì)菌性、病毒性等其他類型的結(jié)膜炎；②合并其他眼病需長期用眼藥者；③近半年內(nèi)有眼部手術(shù)史或納入研究前1 個(gè)月內(nèi)應(yīng)用其他抗過敏眼藥或治療期佩戴角膜接觸鏡；④妊娠期及哺乳期女性；⑤嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全；⑥治療依從性不佳，治療過程中斷、失訪的病例。

1.5 治療方法

對(duì)照組：局部予0.1%鹽酸奧洛他定滴眼液（商品名：帕坦洛；生產(chǎn)廠家：美國Alcon 有限公司；產(chǎn)品批號(hào)：18B13BA；規(guī)格：5 mL∶5 mg）點(diǎn)眼每日2 次，每次1 滴；聯(lián)合0.9%氯化鈉生理鹽水超聲霧化熏眼。

操作方法：打開超聲霧化器（江蘇魚躍醫(yī)療設(shè)備股份有限公司生產(chǎn)；型號(hào)：402AI）杯蓋，取出大小霧化杯，水槽加蒸餾水至刻度線之間，放回霧化杯，向小霧化杯放入生理鹽水20 mL，調(diào)節(jié)霧量為最大值，使其氣霧沿輸管直達(dá)噴霧嘴口，噴霧口距離眼部約15 cm，雙眼交替，定時(shí)20 min，1 次/d，7 d 為1 個(gè)療程。

觀察組：同對(duì)照組常規(guī)點(diǎn)眼的基礎(chǔ)上，聯(lián)合自擬“祛風(fēng)止癢、清熱燥濕”中藥湯劑超聲霧化熏眼。藥方組成：荊芥10 g，防風(fēng)10 g，黃連10 g，黃芩6 g，苦參10 g，菊花15 g，金銀花15 g，桑葉15 g，蒼術(shù)15 g，甘草、薄荷各5 g。上方我院煎藥室煎至200 mL 裝袋低溫冷藏備用，超聲霧化治療時(shí)用10 層紗布濾過，取20 mL 藥液，放入小霧化杯霧化，方法、療程同對(duì)照組。

1.6 觀察指標(biāo)

兩組各觀察指標(biāo)均于霧化治療前1 d 和治療結(jié)束后1 d 由相同的醫(yī)生和技師在相同的儀器及環(huán)境下完成。

1.6.1 臨床觀察指標(biāo) 對(duì)眼部癥狀和體征進(jìn)行評(píng)分，以眼癢、結(jié)膜充血為主要評(píng)分項(xiàng)目。眼癢評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]：無眼癢，0 分；輕度眼癢，可耐受，1 分；中度眼癢，揉眼后緩解，2 分；重度眼癢，難以忍受，揉眼后不緩解，3 分。結(jié)膜充血評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[1]：無結(jié)膜充血，0 分；輕度充血，少量結(jié)膜血管擴(kuò)張，1 分；中度充血，介于輕度和重度之間，2 分；重度充血，結(jié)膜血管明顯擴(kuò)張，無法區(qū)分血管走形，3 分。

1.6.2 淚膜穩(wěn)定性指標(biāo) 應(yīng)用Keratograph 5M 眼表綜合分析儀監(jiān)測淚膜穩(wěn)定性：以非侵入性淚膜破裂時(shí)間（noninvasive keratograph tear breakup time，Nik-BUT）和角膜熒光素染色（fluorescein staining，F(xiàn)L）評(píng)分為主要評(píng)價(jià)項(xiàng)目。Nik-BUT：眼表綜合分析儀自動(dòng)記錄平均Nik-BUT。FL：角膜熒光色染色后利用眼表綜合分析儀拍照評(píng)分。將角膜平均分為4 個(gè)象限，觀察每個(gè)象限著色情況[6]：無著色為0 分，1～30 個(gè)點(diǎn)狀著色為1 分，＞30 個(gè)點(diǎn)狀著色但未融合為2 分，出現(xiàn)點(diǎn)狀著色融合、絲狀物為3 分，4 個(gè)象限累計(jì)最高總分為12 分。

1.6.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[7]制訂評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：療效指數(shù)＞66%；有效：療效指數(shù)33%～66%；無效：療效指數(shù)＜33%。療效指數(shù)=（治療前總評(píng)分-治療后總評(píng)分）/治療前總評(píng)分×100%?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組組間差異進(jìn)行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)、組內(nèi)差異進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床療效比較

治療7 d 后，觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療后臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后眼癢評(píng)分、結(jié)膜充血評(píng)分及總評(píng)分比較

治療前兩組患者的眼癢評(píng)分、結(jié)膜充血評(píng)分及總評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療7 d后，兩組患者眼癢評(píng)分、結(jié)膜充血評(píng)分及總評(píng)分均低于治療前（P ＜0.05），且觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后Nik-BUT、FL 評(píng)分比較

治療前兩組Nik-BUT 及FL 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療7 d 后，兩組Nik-BUT 均長于治療前、FL 評(píng)分均低于治療前，且觀察組Nik-BUT長于對(duì)照組、FL 評(píng)分低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表3。

表2 兩組治療前后眼癢評(píng)分、結(jié)膜充血評(píng)分及總評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后眼癢評(píng)分、結(jié)膜充血評(píng)分及總評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05

表3 兩組治療前后Nik-BUT、FL 評(píng)分比較（±s）

表3 兩組治療前后Nik-BUT、FL 評(píng)分比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。Nik-BUT：非侵入性淚膜破裂時(shí)間；FL：角膜熒光素染色

3 討論

近年來，隨著環(huán)境污染的加重及眼部化妝品、角膜接觸鏡的廣泛應(yīng)用等，SAC 的發(fā)病率逐年升高。SAC 以Ⅰ型超敏反應(yīng)為主，過敏原接觸眼部組織與特異性抗原IgE 結(jié)合，刺激肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、白三烯等活性介質(zhì)導(dǎo)致眼紅、眼癢、眼分泌物增加等[3,8]。目前西醫(yī)常用的抗過敏藥物為抗組胺藥、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、非甾體抗炎藥等，嚴(yán)重者可使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑[9]。其雖能緩解過敏反應(yīng)，但停藥后易反復(fù)，整體療效不佳，且頻繁、長期點(diǎn)眼給患者帶來了極大的不便[10]。中醫(yī)藥在對(duì)SAC 研究中積累了諸多行之有效的治療方法，其中中藥超聲霧化法，通過超聲波破壞藥物表面張力將中藥霧化為直徑1～5 μm、尺寸均一的細(xì)小微粒，直接作用于眼表，大大提高了眼表局部的藥物濃度，同時(shí)避免了肝臟的首過效應(yīng)，療效確切[11-12]，是目前廣泛運(yùn)用于眼表疾病的外治法之一。

SAC 歸于祖國醫(yī)學(xué)的“時(shí)復(fù)目癢癥”或“眼內(nèi)風(fēng)癢癥”等范疇?！堆劭戚既A錄·時(shí)復(fù)之病》云：“類似赤熱，及期而發(fā)，如花如潮，久而不治，遂成其害?！敝赋隽吮静〉呐R床特點(diǎn)。其病因病機(jī)多認(rèn)為與風(fēng)邪有關(guān)?！帮L(fēng)者，百病之始也”，風(fēng)為百病之長，最易上犯頭目，風(fēng)邪被認(rèn)為與SAC 關(guān)系最為密切[10]。治療上多以祛風(fēng)止癢、除濕清熱為主要治則，扶正祛邪，標(biāo)本兼顧。

本研究中的中藥超聲霧化法是我院傳統(tǒng)的中醫(yī)外治法之一，組方中，荊芥、防風(fēng)解表祛風(fēng)止癢，為君藥；防風(fēng)被稱為“祛風(fēng)圣藥”，最善疏散風(fēng)邪，其水煎液有抗組胺、抑制肥大細(xì)胞脫顆粒等作用，其有效成分升麻苷、防風(fēng)多糖可抑制炎癥因子（組胺、白三烯）的釋放[13]。荊芥揮發(fā)油亦具有抗炎、抗過敏等多種方面[14]。還有研究認(rèn)為荊芥-防風(fēng)藥的抗過敏機(jī)制與糾正Th1/Th2 免疫失衡以及抑制IgE 的產(chǎn)生密切相關(guān)[15-16]。黃芩、黃連、苦參在清熱基礎(chǔ)上兼具燥濕，為臣藥；其中黃芩素被證實(shí)對(duì)Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)都有良好的治療效果，還有增強(qiáng)機(jī)體免疫力的藥理作用[17-18]?？鄥⑺嵋嚎勺钄喾蚀蠹?xì)胞脫顆粒[19]；菊花、金銀花涼血解毒，桑葉清熱明目，蒼術(shù)健脾燥濕，為佐藥。薄荷性輕揚(yáng)升浮，善疏散上焦風(fēng)熱，甘草具有類激素樣作用，兼調(diào)和諸藥。全方通過拮抗組胺，降低血清IgE，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒等，多靶點(diǎn)、多路徑發(fā)揮止癢、抗炎、抗過敏等作用。

近年來愈來愈多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)SAC 與干眼癥關(guān)系密切。SAC 因炎性因子及局部用藥等破壞了眼表微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，結(jié)膜杯狀細(xì)胞受損，淚膜穩(wěn)定性下降，導(dǎo)致干眼癥的發(fā)生[20-22]。Safonova 等[23]報(bào)道過敏性結(jié)膜炎引起的淚膜穩(wěn)定性改變與角膜上皮損傷的程度有關(guān)，與淚液分泌量關(guān)系不大。故本研究同時(shí)監(jiān)測Nik-BUT及FL 以了解中藥超聲霧化對(duì)SAC 患者淚膜穩(wěn)定性的影響。

本研究結(jié)果顯示，中藥超聲霧化治療后，觀察組有更低的主觀癥狀評(píng)分、體征評(píng)分，提示中藥超聲霧化對(duì)SAC 有較好的臨床療效。淚膜穩(wěn)定性方面，治療后觀察組較對(duì)照組Nik-BUT 顯著升高，F(xiàn)L 評(píng)分明顯降低，提示中藥超聲霧化可穩(wěn)定淚膜。分析機(jī)制一方面中藥超聲霧化直接將藥物微粒作用于眼表并維持一段時(shí)間，提高了藥物的有效濃度，同時(shí)中和淚液pH值，緩解眼部不適；另一方面通過抑制機(jī)體變態(tài)炎癥反應(yīng)，消除炎癥，修復(fù)眼表微環(huán)境，促進(jìn)淚膜功能的恢復(fù)。

綜上，中藥超聲霧化能更好地緩解SAC 患者的眼部不適，同時(shí)穩(wěn)定淚膜，對(duì)SAC 有較好的臨床效果。同時(shí)中藥超聲霧化儀器小巧，中藥代煎劑方便，患者可在家實(shí)施，擴(kuò)大了其應(yīng)用范圍。但本研究受制于病例數(shù)較少以及癥狀、體征評(píng)分以等級(jí)記分不夠客觀準(zhǔn)確等，我們期待在以后的研究中納入更多的客觀性指標(biāo)，比如SAC 相關(guān)炎性因子的改變以及角膜下神經(jīng)從的改變等，同時(shí)擴(kuò)大樣本量及研究中心，以進(jìn)一步探討中藥超聲霧化治療SAC 的作用機(jī)制，以期為治療SAC 開辟新的思路與方法。