手術(shù)后輔助放療在氣管腺樣囊性癌中的療效及安全性評價

陸娟 王成 尚玉龍 李贊

腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinomaACC)為臨床中少見的低度惡性腫瘤，由于其發(fā)病率低，至今沒有治療共識。支氣管腺樣囊性癌(TACC)是起源于氣管支氣管黏膜下層的混合性漿液腺的低度惡性腫瘤，既往研究認(rèn)為手術(shù)是其治療的最佳選擇，完整的鏡下及宏觀切除(R0)被認(rèn)為是治療TACC的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于TACC患者氣管浸潤程度無法判斷，>80%的患者術(shù)后有宏觀或微觀殘留[1-3]，所以做到完整的R0切除較為困難，理論上仍需放療等手段控制?；诖?，筆者收集了徐州市腫瘤醫(yī)院1996年3月-2019年9月收治的經(jīng)病理診斷為腺樣囊性癌的18例患者，對其中手術(shù)切除后輔以放射治療的10例患者的療效及安全性進行評價，并與另外8例以支氣管鏡聯(lián)合放療為主要治療手段的患者進行比較，以期為臨床指導(dǎo)治療提供依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

10例TACC手術(shù)輔助放療的患者中男5例(50%)、女5例(50%)，年齡從23歲～78歲不等，平均年齡52.2±12.8歲，以單純咳嗽就診者3例(30%)，咳嗽伴胸悶氣喘或活動后憋喘者7例(70%)。其中氣管者6例、左主支氣管者1例、右主支氣管者3例，膨隆性生長9例，浸潤性生長1例，病變管腔狹窄程度均超過50%，嚴(yán)重者狹窄程度達95%。 10例患者初次就診時均未發(fā)現(xiàn)明顯淋巴結(jié)腫大及遠處轉(zhuǎn)移。根據(jù)非小細(xì)胞肺癌NSCLC)TNM分期，2例為T1N0M0，8例為T1-2N0M0。具體資料(見表1)。另外8例以支氣管鏡為主要治療手段的患者中，男5例(62.5%)、女3例(37.5%)，年齡從26歲～67歲不等，平均年齡47.4±10.6，以單純咳嗽就診者4例(50%)，咳嗽伴胸悶氣喘或活動后憋喘者2例(25%)，咳嗽伴痰血1例(12.5%)，飲水嗆咳1例(12.5%)。其中氣管病變者8例、左主支氣管者0例、右主支氣管者0例，膨隆性生長8例，浸潤性生長0例，病變管腔狹窄程度50%～75%不等。 8例患者初次就診時1例發(fā)現(xiàn)肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大，余未發(fā)現(xiàn)明顯淋巴結(jié)腫大及遠處轉(zhuǎn)移。根據(jù)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)TNM分期，1例為T1N0M0，6例為T1-2N0M0,1例為T2N1M0。具體資料(見表2)。

表1 10例手術(shù)切除輔以放療患者的臨床資料

表2 8例氣管鏡聯(lián)合治療患者的臨床資料

二、治療方法

手術(shù)患者術(shù)前充分評估患者的生命體征、胸部CT、血氧飽和度、血糖等一般狀況及既往病史，評估患者的耐受情況。胸部CT評估患者縱隔有無淋巴結(jié)腫大，PET CT評估患者有無遠處轉(zhuǎn)移。對于氣道堵塞嚴(yán)重者先予以氣管鏡部分切除。依據(jù)患者發(fā)病部位不同予以氣管切除吻合和/或肺切除，常規(guī)清掃周圍淋巴結(jié)，支氣管病變者予以上下切緣病理檢查及邊緣清掃，手術(shù)結(jié)束后聯(lián)合放射常規(guī)治療(放射劑量60～70 Gy)。支氣管鏡治療患者術(shù)前常規(guī)行頸胸部強化CT或者氣管三維重建，禁飲食4 h，術(shù)前2% 利多卡因和鼻腔內(nèi)噴霧局部麻醉。根據(jù)不同情況，予以單獨冷凍消融或聯(lián)合圈套切除、鈥激光凝固、氬氣刀凝固及支架植入等不同操作手段。操作過程中常規(guī)給予較低流量吸氧(< 2 L/min)，必要時可高流量吸氧，術(shù)中嚴(yán)密監(jiān)測生命體征和脈氧，術(shù)后2 h 內(nèi)禁飲食，密切觀察呼吸困難情況。手術(shù)結(jié)束后聯(lián)合放射常規(guī)治療(放射劑量60～70 Gy)。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、截至觀察時間，手術(shù)輔助放療的10例患者中無一例患者出現(xiàn)死亡，3例未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，7例患者出現(xiàn)切除部位局部復(fù)發(fā)，平均再發(fā)時間6.8±4.2年，其中3例來院檢查時發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)和/或遠處轉(zhuǎn)移。在所有進行放射治療的患者中有1例出現(xiàn)放射性肺炎，1例出現(xiàn)持續(xù)咽干咽痛癥狀，予對癥處理后可緩解，余未見明顯異常，具體結(jié)果(見表3)。氣管鏡聯(lián)合放射治療的8例患者平均再發(fā)時間4.1±2.2，來院檢查時4例出現(xiàn)淋巴結(jié)和/或遠處轉(zhuǎn)移，未見明顯放射性肺炎及其他副反應(yīng)。與手術(shù)輔助放療的患者比較，氣管鏡聯(lián)合放射治療的患者再發(fā)時間明顯縮短(P<0.05)(見表3,4)。

表3 10例手術(shù)聯(lián)合放療患者治療的療效及副反應(yīng)

表4 8例氣管鏡聯(lián)合放療患者治療的療效及副反應(yīng)

討 論

ACC最初由Robin等首次描述, Spies首次使用腺樣囊性癌一詞，其惡性本質(zhì)由Dockerty和Mayo等人確立[4]。ACC屬于NSCLC亞型，但與NSCLC在許多方面存在差異，例如ACC主要在氣管腔內(nèi)生長，生長速度較慢，較少發(fā)生淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移(M)，即使在晚期腫瘤階段也是如此。ACC最常見傳播方式是直接延伸、橫向或者縱向黏膜下或神經(jīng)周圍浸潤或血行轉(zhuǎn)移，半數(shù)以上患者存在血行轉(zhuǎn)移，其中以肺轉(zhuǎn)移為主， 10%的ACC患者存在局部或遠處轉(zhuǎn)移?；谶@些差異，Bhattacharyya提出了一種改良的TNM分期系統(tǒng)，認(rèn)為腫瘤大小是決定患者生存的主要預(yù)后因素[5]。TACC患者早期可無癥狀，腫瘤的生長引起進行性氣道阻塞，進而引起患者癥狀包括咳嗽、咳痰、喘息及呼吸困難，咯血相對少見，但這些癥狀都非特異性，易被誤診為慢性支管炎、肺炎、支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾病等而延誤治療。本研究觀察的18例患者中絕大多數(shù)患者以咳嗽或伴胸悶氣喘，為主要癥狀，1例伴痰血，1例以飲水反復(fù)嗆咳為主要癥狀，未見咯血及暈厥等癥狀。

患者癥狀的嚴(yán)重程度與腫瘤生長阻塞氣道有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)腫瘤占據(jù)氣管腔的30%以下時可無明顯癥狀，超過50%時患者可有自覺癥狀，75%以上時可有明顯阻塞癥狀[6]，且多見于中央型，肺門型及外周型較少，半數(shù)以上的中央型TACC患者縱向擴張超過3cm,管腔阻塞超過1/2周，多數(shù)患者病灶實部有輕微強化，空腔很少見，可能與瘤體本身惰性有關(guān)。本研究中的18例患者以不同程度的咳嗽氣喘或活動后呼吸困難入院，入院檢查時氣管阻塞程度均大于50%，有主支氣管狹窄95%者，鏡下只見一條縫隙，呈膨凸型或菜花樣填充氣道，未見外周型，縱向擴張均超過3cm，與報道相一致。另外，有研究顯示腫瘤的預(yù)后與淋巴結(jié)狀態(tài)有關(guān)，氣管支氣管ACC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為18.2% ～ 35.3%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被定義為負(fù)性預(yù)后因素。 Megwalu等人研究也證實了腫瘤越大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越大[7-8]。在Zhao等人的回顧性研究中，與氣管ACC相比，起源于支氣管的ACC更容易累及淋巴結(jié)并降低無病生存期[8-9]，說明支氣管來源的腫瘤可能是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測因素，但需要更多的臨床證據(jù)支持。

TACC治療手段包括手術(shù)切除、纖維支氣管鏡切除、放射治療、化學(xué)治療及靶向治療等，迄今為止，沒有臨床試驗確定輔助化療的作用，單藥化療幾乎沒有療效，但可以考慮聯(lián)合放療治療晚期TACC。吉非替尼、西妥昔單抗、硼替佐米等多種靶向治療藥物已在頭頸部腺樣囊性癌的治療中進行了嘗試，但未見成功。支氣管鏡介入治療由于其創(chuàng)傷相對較小，操作簡單且安全性高，在臨床應(yīng)用中越來越被人們所重視。商艷及王穎等人的研究已證明支氣管鏡介入治療TACC的近期療效及安全性較好，其主要用于無手術(shù)機會、手術(shù)不耐受、手術(shù)后復(fù)發(fā)及無手術(shù)意愿的患者[10-11]。由于氣管鏡介入治療為姑息性治療手段，其作用主要是通暢氣道，迅速緩解患者癥狀，并不能從根本上治療TACC?，F(xiàn)公認(rèn)的治療TACC有效的手段包括手術(shù)切除及放射治療。有報道稱接受氣管、支氣管手術(shù)治療的ACC患者的5年生存率可達60%～100%，10年生存率達51%～62%[12]，在另一項研究中未進行手術(shù)治療的患者5年和10年生存率分別為50%和20%[13]，說明手術(shù)對ACC患者預(yù)后有顯著影響。手術(shù)切除的主要術(shù)式為氣管袖狀切除及一期吻合術(shù)，在不影響生理功能的情況下力求徹底切除病灶。雖然完全切除局部復(fù)發(fā)率低，但由于ACC常累及中央氣道，包括氣管、支氣管，很少累及肺實質(zhì)，并在原發(fā)部位侵犯病灶周圍的血管神經(jīng)并向四周延伸，浸潤性擴散，目前檢查手段很難準(zhǔn)確評估腫瘤的浸潤范圍，從而使得手術(shù)清除變得困難且復(fù)雜。不同研究中心對手術(shù)清除的報道不一致，有研究發(fā)現(xiàn)只有大約9.1～37%的患者可以進行徹底清除手術(shù)[2]。

在不可切除的腫瘤中，放射治療是比較公認(rèn)有效的治療手段。據(jù)報道，大多數(shù)腫瘤對放療有反應(yīng)，可明顯降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高患者的總體生存率，在局部控制疾病方面取得了令人較為滿意的結(jié)果。放射治療包括碘粒子植入放射治療、調(diào)強適行放射治療(IMRT)、光子治療、C12治療及質(zhì)子束放射治療等手段。H?gerle等人[14]在納入38例TACC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，患者單純手術(shù)的5年總生存率(overall survival OS)為100%(10年:80%),5年無局部進展生存(freedom from local progression， FFLP)和無遠處進展生存(freedom from distant progression， FFDP)分別為100%(10年:100%)和80%(10年:60%)。單純放射治療患者的5年OS率為100%(10年:83%)，5年FFLP和FFDP分別為88%(10年:44%)和67%(10年:34%)。Li等探討了采用70Gy的立體定向消融放射治療(SABR)治療82例患者，其中89%患者為T1-2N0M0, 52%患者有病灶中心局部損傷，結(jié)果表明，2年OS率和局部控制率分別為66.9%和96.2%，僅有2.4%的患者出現(xiàn)3級放射性肺炎，未見其他副反應(yīng)[15]。本研究中的18例患者手術(shù)切除或氣管鏡切除后均進行常規(guī)放射治療，放射劑量為60 Gy和70 Gy，其中1例出現(xiàn)放射性肺炎,1例出現(xiàn)頑固性咽干、咽痛及干咳，予對癥處理后均可好轉(zhuǎn)恢復(fù)，余反應(yīng)良好，未發(fā)現(xiàn)潰瘍、瘺管或壞死等不良事件。另外，在放射治療劑量方面， Takebayashi等人發(fā)現(xiàn)放療劑量大于60 Gy和低于60 Gy時3年總生存率為97.2%和85.2%，并發(fā)現(xiàn)放療劑量大于60 Gy的患者有較好的無病生存，而治療劑量小于60 Gy是局部復(fù)發(fā)的獨立危險因素[16]。

雖然學(xué)者將這種罕見的疾病定義為一種惰性的低分級腺癌，但它仍有很高的神經(jīng)浸潤、遠處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)傾向，所以早期診斷，早期治療，盡可能改善患者預(yù)后依然是臨床工作的重要內(nèi)容。手術(shù)治療公認(rèn)為TACC患者首選治療手段，對于不能手術(shù)或者不適宜手術(shù)的患者，支氣管鏡下介入治療或聯(lián)合放射治療能迅速改善患者癥狀，并為手術(shù)患者做好術(shù)前準(zhǔn)備，改善患者預(yù)后，為臨床治療TACC不可或缺的治療手段。腫瘤大小、起源部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療手段選擇、放射劑量等，都可能與患者預(yù)后相關(guān)?？傊?，本研究顯示，手術(shù)后輔助放療治療TACC的療效及安全性均較好，可為治療TACC患者的治療手段之一。