倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療耳鳴的Meta 分析

（延安大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/延安市微生物藥物創(chuàng)新及轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 延安 716000）

耳鳴（tinnitus）是一種在沒有外界聲、電刺激條件下，人耳主觀感受到的聲音，是發(fā)生于聽覺系統(tǒng)的一種錯覺。耳鳴是一種常見的癥狀，患者不僅會有生理上的問題，同時伴隨精神癥狀和心理情緒上的困擾[1]。脾胃失調(diào)、痰濁、肝腎陰虛、耳蝸內(nèi)外毛細(xì)胞、耳蝸毛細(xì)胞離子通道、耳蝸核、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的損傷都能誘導(dǎo)耳鳴的發(fā)生[2]。目前治療措施有藥物治療、聽力損失干預(yù)治療、神經(jīng)刺激治療、認(rèn)知行為療法、耳鳴習(xí)服療法、聲治療、飲食和替代療法、針灸療法等，但《歐洲耳鳴多學(xué)科指南：診斷、評估和治療顯示沒有高質(zhì)量的證據(jù)證明藥物治療的有效性[3，4]，故本研究通過查閱有關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用系統(tǒng)評價的方法對其有效性進(jìn)行分析，為倍他司汀和鹽酸氟桂利嗪在治療耳鳴中的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、Clinical Queries、CNKI、WanFang Data、維普數(shù)據(jù)庫。末次檢索時間為2020 年5 月。中文檢索詞：倍他司汀、鹽酸氟桂利嗪、耳鳴。英文文獻(xiàn)采用Mesh主題詞檢索，檢索詞：Tinnitus[Mesh]、Flunarizine[Mesh]、Betahistine[Mesh]。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；②研究對象：主觀性耳鳴患者；③干預(yù)措施：對照組采用鹽酸氟桂利嗪或鹽酸氟桂利嗪結(jié)合常規(guī)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上采用倍他司汀治療；④結(jié)局指標(biāo)：總有效率、耳鳴嚴(yán)重程度評分、聽閾比較或其他客觀評價指標(biāo)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述或僅有摘要；②數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確且未說明原因；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價 使用改良版Jadad 量表[5]對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出四個方面?！?分屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7 分屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)。2 名評價員分別評價，有分歧時請第3 位成員參與解決。并對所有文獻(xiàn)根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，對最終納入的文獻(xiàn)提取作者、參與者總數(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及數(shù)據(jù)均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差等信息，如遇分歧，通過討論或請第3 位成員參與解決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）及95%CI為療效的分析統(tǒng)計量，計量資料采用MD 及95%CI為臨床療效的分析統(tǒng)計量。用χ2檢驗(yàn)來評估各研究結(jié)果的異質(zhì)性，并用I2統(tǒng)計量表示，當(dāng)I2＜50%時，采用固定效應(yīng)模型，反之則用隨機(jī)效應(yīng)模進(jìn)行Meta 分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照檢索策略初步檢索，共獲得45 篇文獻(xiàn)。依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)完成篩選后，最終進(jìn)行Meta 分析的文獻(xiàn)有9 篇[6-15]。文獻(xiàn)篩選流程結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入的9 篇文獻(xiàn)大多數(shù)Jadad 量表評分不高，大都未說明盲法和隨機(jī)化隱藏，一篇[11]文章為4 分屬于高質(zhì)量，剩余8 篇得分在2 分，屬于低質(zhì)量。納入研究的基本特征及評分，見表1。

表1 納入15 篇文獻(xiàn)的基本特征和評分

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 總有效率比較 納入9 篇文獻(xiàn)，共834 例，其中實(shí)驗(yàn)組和對照組各417 例，其總有效率比較的研究結(jié)果異質(zhì)性較高（P＜0.0001，I2=75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，治療組的總有效率高于對照組 [OR=5.25，95%CI（2.33，11.82），P＜0.0001]，見圖2。

2.3.2 耳鳴嚴(yán)重程度評分比較 共納入3 個研究430例，其中倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組216 例，對照組214 例。研究結(jié)果的異質(zhì)性較高（P=0.01，I2=77%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組的耳鳴嚴(yán)重程度評分低于對照組[MD=-1.96，95%CI（-2.17，-1.76），P＜0.00001]，見圖3。

2.3.3 耳鳴聽閾比較 共納入3 個研究，430 例患者，其中倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組216例，對照組214 例。研究結(jié)果的異質(zhì)性較高（P＜0.00001，I2=98%），但所有研究均利于實(shí)驗(yàn)組，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組的患者耳鳴聽閾水平低于對照組[MD=-5.87，95%CI（-8.12，-3.63），P＜0.00001]，見圖4。

2.3.4 血漿粘度120 比率比較 共納入共納入2 個研究144 例，其中倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組71 例，對照組73 例。研究結(jié)果的異質(zhì)性較低（P=0.29，I2=10%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組的患者血漿粘度120 比率低于對照組[MD=-0.29，95%CI（-0.41，-0.17），P＜0.00001]，見圖5。

圖2 倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪和對照組治療耳鳴總有效率比較

圖3 倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪和對照組治療耳鳴嚴(yán)重程度評分比較

圖4 倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪和對照組治療耳鳴聽閾比較

圖5 倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪和對照組治療耳鳴血漿粘度120 比率比較

2.3.5 全血粘度低切10 比較 共納入2 個研究144例，其中倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組71 例，對照組73 例。研究結(jié)果的異質(zhì)性較低（P=0.98，I2=0%），所以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組的患者全血粘度低切低于對照組[MD=-2.54，95%CI（-3.58，-1.51），P＜0.00001]，見圖6。

圖6 倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪和對照組治療耳鳴全血粘度低切10 比較

2.4 發(fā)表偏倚 9 篇文章的異質(zhì)性I2=75%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型制作漏斗圖，發(fā)表偏倚分析結(jié)果表明，倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪和對照組治療耳鳴總有效率比較的漏斗圖基本作用對稱，可以認(rèn)為發(fā)表偏倚較小，見圖7。

圖7 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析

3 討論

引起耳鳴的原因較多，可能包括不良情緒、遺傳因素、內(nèi)耳結(jié)構(gòu)功能異常等，其中較多認(rèn)為內(nèi)耳供血不足是主觀性耳鳴的關(guān)鍵原因，而內(nèi)耳供血不足主要由小血管痙攣、血管栓塞等循壞障礙，引起耳蝸缺血缺氧，最終產(chǎn)生耳鳴現(xiàn)象[8，15]。鹽酸氟桂利嗪是鈣離子阻斷劑中能穿過血腦屏障的藥物，在腦中的濃度比在血漿中約高10 倍，有效阻滯到患者血管平滑肌細(xì)胞鈣離子通道，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，抑制鈣離子誘導(dǎo)的血管收縮，進(jìn)而改善耳蝸微循環(huán)、擴(kuò)張耳蝸內(nèi)輻射小動脈[16]。倍他司汀是組胺類藥物，①激動H1受體，提高紅細(xì)胞變形的能力，有效降低血液黏度和增加腦血流量[17]；②松弛內(nèi)耳毛細(xì)血管前括約肌、舒張內(nèi)耳血管、增加耳蝸和前庭血流量；③增加毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)細(xì)胞外液吸收、改善血循環(huán)，消除淋巴內(nèi)水腫減少耳鳴和耳閉感[7，18]。由此看出，二者聯(lián)用可以從不同途徑改善內(nèi)耳微循環(huán)發(fā)揮協(xié)同作用。耳鳴的診斷和治療指南（建議案）[19]及耳鳴臨床應(yīng)用指南[20]中指出，早期（3月內(nèi)）原因不明的耳鳴可采用藥物治療，且不推薦使用抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗焦慮藥或鼓室內(nèi)給藥，而對于久治不愈的耳鳴采用綜合治療，故鹽酸鹽酸氟桂利嗪和倍他司汀符合指南要求。

本研究結(jié)果顯示，倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療耳鳴的總有效率高于對照組，對耳鳴嚴(yán)重程度評分、聽閾水平、血漿粘度120 比率、全血粘度低切10 的降低同樣優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且多個研究顯示不良反應(yīng)較對照組并未增加，由此得出鹽酸氟桂利嗪與倍他司汀聯(lián)合使用的治療效果優(yōu)于單純使用鹽酸氟桂利嗪，可安全有效的減弱或消除耳鳴。此外，漏斗圖的結(jié)果顯示本研究納入的文獻(xiàn)基本不存在發(fā)表偏倚，故可以為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究的不足為納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評分不高且樣本量較少，部分文獻(xiàn)并未說明隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，可能存在選擇偏倚；患者嚴(yán)重程度、主觀感覺、干預(yù)時間不同等不可控，可能存在實(shí)施偏倚，測量偏倚等對結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述，鹽酸氟桂利嗪聯(lián)合倍他司汀安全有效，對于早期原因不明的主觀性耳鳴患者，可以采用鹽酸氟桂利嗪聯(lián)合倍他司汀進(jìn)行治療。由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，所以未來仍需要更多高質(zhì)量大樣本，依據(jù)量表嚴(yán)格設(shè)計RCT 來進(jìn)一步驗(yàn)證，為臨床的應(yīng)用提供可靠的證據(jù)。