3D-BRAVO增強成像組學(xué)分析評估兒童腦膠質(zhì)瘤IDH1基因突變的價值

白慧萍，張增俊，魏思文

西安市兒童醫(yī)院影像科，陜西西安 710000；

腦膠質(zhì)瘤占兒童原發(fā)性腦腫瘤的 40%～65%，是兒童發(fā)病率最高的實體腫瘤[1]。異檸檬酸脫氫酶-1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）基因狀態(tài)是膠質(zhì)瘤診斷及預(yù)后的重要補充信息。早期獲取IDH1基因突變信息，有助于提高膠質(zhì)瘤的診斷準(zhǔn)確率、評估患兒的惡性程度及預(yù)后[2]。目前，IDH1的檢測依賴手術(shù)獲取的病理標(biāo)本，但鑒于手術(shù)對患兒造成的創(chuàng)傷，術(shù)前尋找準(zhǔn)確判斷IDH1狀態(tài)的無創(chuàng)檢查方法十分必要。

三維顱腦容積成像（three-dimensional brain volume imaging，3D-BRAVO）是顱腦薄層容積MRI掃描技術(shù)，具有組織分辨率高、多角度重建等優(yōu)勢[3-4]。影像組學(xué)能夠通過計算機工具挖掘高通量的醫(yī)學(xué)圖像信息，為圖像解讀和信息挖掘提供更多的定量數(shù)據(jù)[5]。本研究擬探討基于3D-BRAVO增強圖像的組學(xué)分析術(shù)前預(yù)測兒童腦膠質(zhì)瘤IDH1基因狀態(tài)的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2012年1月—2020年5月于西安市兒童醫(yī)院行術(shù)前 MRI掃描的129例腦膠質(zhì)瘤患兒，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②經(jīng)手術(shù)或活檢穿刺確診為腦膠質(zhì)瘤；③術(shù)前2周內(nèi)行1.5T顱腦MRI檢查，且掃描序列包括3D-BRAVO增強掃描；④術(shù)后病理組織均通過聚合酶鏈反應(yīng)檢測，獲取IDH1基因突變信息；⑤臨床資料完整；⑥MRI檢查和外科手術(shù)前未接受局部或全身抗腫瘤治療。129例腦膠質(zhì)瘤患兒中，IDH1基因突變型51例，野生型78例。將129例患兒按7∶3隨機分為訓(xùn)練組90例和驗證組39例。收集患兒的年齡、性別、病灶大小、膠質(zhì)瘤病理分級。本研究已獲得倫理委員會批準(zhǔn)，所有患兒家屬均已簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 MRI檢查 采取GE 1.5T MRI掃描儀，患兒取仰臥位，行顱腦常規(guī)自旋回波序列軸位 T1WI掃描，參數(shù)：TR 500～600 ms，TE 8 ms，層厚5 mm，間隔1.0 mm，矩陣256×256；快速自旋回波序列軸位T2WI掃描參數(shù)：TR 4500～5000 ms，TE 102 ms，層厚 5 mm，間隔1.0 mm，矩陣256×256；3D-BRAVO增強掃描參數(shù)：TR 7.8 ms，TE 3.0 ms，視野24 cm×24 cm，矩陣512×512，掃描層厚1.2 mm，層間距0.6 mm，對比劑使用釓噴替酸葡甲胺，劑量0.1 mmol/kg。

1.2.2 組學(xué)模型構(gòu)建

1.2.2.1 圖像處理及病灶分割 將顱腦 MRI-DWI掃描數(shù)據(jù)傳至GE AW 4.5工作站，以DICOM格式導(dǎo)入ITK-SNAP 3.6.0軟件進行病灶分割。分別由2名具有5年兒科 MRI影像診斷經(jīng)驗的醫(yī)師采用盲法沿病灶邊緣逐層勾畫感興趣區(qū)（ROI）。第1位觀察者進行2次病灶分割（間隔時間6個月），行觀察者內(nèi)一致性檢驗（ICC），用于評估觀察者內(nèi)的組學(xué)特征穩(wěn)定性；第2位觀察者進行1次病灶分割，用于評估觀察者間的組學(xué)特征穩(wěn)定性。

1.2.2.2 組學(xué)特征處理及模型建立 采用 GE Artificial Intelligent Kit軟件進行像素重采樣及強度歸一化，并提取組學(xué)特征。共618個組學(xué)特征：大小、形狀、直方圖特征、高階特征（Haralick特征、灰度共生矩陣、灰度步長矩陣、灰度區(qū)域大小矩陣）。特征選擇步驟：觀察者內(nèi)及觀察者間一致性檢驗、最大相關(guān)最小冗余算法、最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法，并基于上述選擇的組學(xué)特征，建立Logistic回歸模型，經(jīng)十折交叉驗證方法，構(gòu)建最優(yōu)組學(xué)模型。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用R 3.6.0軟件，符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。將臨床參數(shù)和組學(xué)模型中的參數(shù)聯(lián)合，構(gòu)建多元Logistic回歸聯(lián)合模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析模型診斷效能，采用校準(zhǔn)曲線和決策曲線分析模型校準(zhǔn)效能和臨床應(yīng)用價值。

2 結(jié)果

2.1 臨床基本資料IDH1突變型和IDH1野生型患兒年齡、性別、病灶大小比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組病理分級比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1，圖1）。

表1 訓(xùn)練組和驗證組患兒一般臨床資料比較

圖1 3D-BRAVO增強掃描圖像。A.男，15歲，低級別腦膠質(zhì)瘤，IDH1為野生型；B.女，10歲，高級別腦膠質(zhì)瘤，IDH1為突變型

2.2 組學(xué)模型結(jié)果 經(jīng)特征降維，篩選后得到的組學(xué)特征有6個（圖2示LASSO特征選擇圖及組學(xué)特征系數(shù)圖）。組學(xué)模型的計算公式為：

圖2 LASSO特征選擇圖及組學(xué)特征系數(shù)圖。A、B.組學(xué)特征經(jīng)LASSO算法降維。A為垂直虛線對應(yīng)最佳值的λ值：Log（λ）=-3.211，縱軸為每個組學(xué)參數(shù)的權(quán)重系數(shù)，當(dāng)系數(shù)收斂為0時，則將該參數(shù)剔除，經(jīng)篩選后，剩余特征6個。B為LASSO算法中在不同的調(diào)整參數(shù)Ln（λ）下的均方誤差，垂直虛線對應(yīng)最佳調(diào)整參數(shù)（λ）。C為組學(xué)特征系數(shù)圖：Uniformity（系數(shù)= -0.041）、ClusterProminence_angle90_offset3（系數(shù)=0.243）、LongRunEmphasis_angle135_offset1（系數(shù)=0.385）、LongRunLowGreyLevelEmphasis_AllDirection_offset7_SD（系數(shù)=0.179）、Compactness1（系數(shù)=1.083）、ClusterShade_angle0_offset1（系數(shù)=-0.289）

2.3 診斷效能分析 臨床參數(shù)（即病理分級）聯(lián)合組學(xué)模型后，診斷效能最優(yōu)：驗證組和訓(xùn)練組的AUC分別為0.92（95%CI0.85～0.98）、0.87（95%CI0.77～0.96），敏感度分別為89.70%、84.36%，特異度分別為86.72%、89.15%（表2，圖3）?；谂R床組學(xué)聯(lián)合模型的訓(xùn)練組和驗證組數(shù)據(jù)繪制校準(zhǔn)曲線（圖4）及決策曲線（圖5）。

表2 預(yù)測兒童腦膠質(zhì)瘤IDHl基因狀態(tài)的ROC分析

圖3 不同模型預(yù)測兒童腦膠質(zhì)瘤IDH1基因狀態(tài)的ROC曲線，A為驗證組，B為訓(xùn)練組

圖4 模型預(yù)測腦膠質(zhì)瘤 IDH1基因狀態(tài)的校準(zhǔn)曲線。A為驗證組，B為訓(xùn)練組。對角虛線表示理想狀況，實線表示校準(zhǔn)曲線，用于預(yù)測模型的實際狀況。實線與對角虛線越接近，表示模型一致性越好

圖5 模型預(yù)測腦膠質(zhì)瘤 IDH1基因狀態(tài)的決策曲線。A為驗證組，B為訓(xùn)練組。黑色曲線表示全部患兒均視為IDH1突變狀態(tài)，黑色虛線表示全部患兒均視為 IDH1未突變狀態(tài)。紅色曲線下面積越大，表示臨床應(yīng)用價值越高

3 討論

3D-BRAVO是三維梯度回波影像技術(shù)，在組織的觀察和細微結(jié)構(gòu)的顯示方面具備顯著優(yōu)勢[6-7]。影像組學(xué)能夠獲得醫(yī)師肉眼識別難以獲取的定量參數(shù)，在輔助醫(yī)師進行診斷、療效預(yù)測等方面發(fā)揮重要作用[8-9]。基于MRI組學(xué)模型預(yù)測IDH1突變狀態(tài)的研究較少，且診斷效能有限[10-11]。

本研究納入618個影像組學(xué)特征，從病灶的三維大小、形狀、紋理、高維度特征進行全面描述。首先通過ICC檢驗，剔除了觀察者內(nèi)穩(wěn)定性低的參數(shù)，為提高模型魯棒性提供了基礎(chǔ)。此外，通過最大相關(guān)最小冗余算法獲得了與IDH1突變相關(guān)性大的參數(shù)，剔除了組學(xué)參數(shù)之相關(guān)性高的參數(shù)，降低了參數(shù)的共線性。LASSO算法進一步降低了組學(xué)參數(shù)維度，找到最優(yōu)的組學(xué)參數(shù)，用于納入組學(xué)模型。綜上所述，本研究針對618例高維度組學(xué)參數(shù)進行嚴格篩選，為建立模型提供了最優(yōu)的組學(xué)參數(shù)。本研究的組學(xué)參數(shù)處理方法與文獻報道一致，已成為較成熟的模型處理流程[12]。

組學(xué)模型共納入6個組學(xué)參數(shù)，從不同角度反映了圖像的異質(zhì)性。其中，Compactness反映了圖像輪廓中像素值的緊密度，Uniformity反映了ROI內(nèi)部像素值的一致性，LongRunEmphasis、LongRunLow GreyLevelEmphasis、ClusterShade反映了圖像灰度值分布的隨機性及分散程度。Philip等[13]報道，IDH1突變更多見于低級別膠質(zhì)瘤，此類患者的惡性程度低，腫瘤細胞增殖活躍度較低，故更易表現(xiàn)出較低的異質(zhì)性。組學(xué)模型對預(yù)測兒童腦膠質(zhì)瘤IDH1突變的效能較高，驗證組和訓(xùn)練組的AUC分別為0.90和0.90，顯示出較好的預(yù)測潛力。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病理級別在IDH1基因突變及野生型組間存在差異，與孫怡等[14]的研究結(jié)果一致，即發(fā)現(xiàn)不同WHO病理級別膠質(zhì)瘤間IDH1基因突變陽性率存在差異。WHO病理級別與膠質(zhì)瘤的惡性程度存在顯著相關(guān)性，而IDH1基因突變者更傾向于具有較好的預(yù)后，可在一定程度上解釋膠質(zhì)瘤病理分級與IDH1基因突變的相關(guān)性。將有組間差異的臨床參數(shù)（即病理分級）與組學(xué)參數(shù)進行聯(lián)合診斷，獲得臨床組學(xué)聯(lián)合模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)驗證組和訓(xùn)練組的AUC分別為0.92和0.87，與組學(xué)模型效能相當(dāng)，提示臨床參數(shù)對膠質(zhì)瘤IDH1基因突變的診斷價值有限，即使納入聯(lián)合模型，仍未顯著提升效能，進一步反映組學(xué)模型在預(yù)測IDH1基因突變中的價值。

本研究的局限性為：樣本量較小，后續(xù)研究需擴充樣本量進一步驗證；未納入更多的高階組學(xué)參數(shù)。

總之，基于MRI的3D-BRAVO增強成像的組學(xué)分析，可在術(shù)前無創(chuàng)評估兒童腦膠質(zhì)瘤IDH1基因突變狀態(tài)，為兒科醫(yī)生診斷和治療腦膠質(zhì)瘤提供更多的信息。