18F-FDG PET在大血管炎中的應(yīng)用進展

王自強，鄒思娟，朱小華

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖北武漢 430030；

大血管炎（large-vessel vasculitis，LVV）主要分為大動脈炎（Takayasu’s arteritist，TA）和巨細胞動脈炎（giant cell arteritist，GCA）。TA早期臨床表現(xiàn)無特異性，診斷困難，通常延遲到血管閉塞期才能明確診斷。GCA 可伴發(fā)風濕性多肌痛（polymyalgia rheumatica，PMR），并持續(xù)存在PMR癥狀。因此，近端關(guān)節(jié)和肌肉疼痛以及晨僵是部分GCA患者進行PET/CT檢查的原因[1]。目前，顳動脈活檢（temporal artery biopsy，TAB）和血管造影是公認的診斷血管炎的“金標準”[2]，但兩者無法評估血管壁形態(tài)，并與醫(yī)源性栓塞等風險相關(guān)。計算機斷層掃描血管造影（CTA）可識別血管形態(tài)異常，顯示動脈壁增厚和損傷，但其輻射暴露相對較大。超聲檢查安全、價廉，可避免TAB過程中出現(xiàn)永久性面神經(jīng)損傷及頭皮壞死等并發(fā)癥，是顱內(nèi)GCA的首選檢查。然而，超聲檢查可能漏診主動脈、腹腔動脈和下肢動脈的異常表現(xiàn)，這些是LVV最常受累的血管[3]。MRI可顯示動脈形態(tài)的異常，并通過專用序列和增強掃描檢測血管壁是否水腫、增厚；但在早期診斷方面仍缺乏特異性。PET/CT葡萄糖代謝顯像結(jié)合了PET功能代謝顯像和CT解剖結(jié)構(gòu)成像的優(yōu)點，在形態(tài)學(xué)改變前檢測出早期血管炎癥，用于評估疑似LVV但 TAB陰性的大血管受累情況[4]。本文擬闡述18F-FDG PET對LVV的早期診斷、疾病活動度與范圍評估以及評價治療效果和指導(dǎo)治療的相關(guān)研究進展。

1 18F-FDG PET在LVV中的攝取機制及影像判讀標準

18F-FDG在炎癥細胞中的攝取機制與惡性腫瘤類似，主要通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1（glucose transporter 1，GLUT-1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-3（glucose transporter 3，GLUT-3）進入細胞，并在細胞內(nèi)被己糖激酶磷酸化為18F-FDG-6-磷酸鹽；但因無法進入糖酵解的下一步途徑代謝，而積聚于細胞中。參與感染和炎癥反應(yīng)的細胞，尤其是嗜中性粒細胞和單核巨噬細胞高表達GLUT-1、GLUT-3，同時己糖激酶活性高，促使細胞攝取18F-FDG增加。

PET影像在LVV的典型特征是主動脈及其主要分支的線型FDG攝取。對于髂股動脈“補丁樣”攝取（非均勻分布），需要警惕動脈粥樣硬化造成假陽性的可能。PET評估 LVV的判讀標準主要包括比值法和視覺評分法[5]。比值法是比較不同動脈與本底（肝、肺和靜脈血池）的標準攝取值（SUV）之比，即靶本比（target-to-background ratio，TBR）。選擇靜脈血池作為參考本底優(yōu)于肝臟和肺部[6]。TBR可作為血管炎評估的客觀依據(jù)，分析血管炎累及的主動脈分支，比較18F-FDG攝取的細微變化。視覺評分法即0～3分級系統(tǒng)，是評估 GCA相關(guān)血管炎活動度和分級的常用方法。該方法通過可視化量表建立各血管區(qū)域的視覺評分和分級，以肝臟攝取值為參考標準：高于肝臟攝取值為3級，LVV可能性大；等于肝臟攝取值為2級，提示可疑陽性，存在LVV可能；低于肝臟攝取值為1級；不攝取為0級。其中0級和1級為PET陰性。0～3分級系統(tǒng)較比值法更直接、省時，并可避免出現(xiàn)假陽性，具有較好的診斷準確性，同時有利于觀察者之間達成共識，為評估血管炎癥提供統(tǒng)一的參照?；诖耍ㄟ^劃分不同的血管區(qū)域按照 FDG攝取程度進行評分，進一步衍生出血管總評分（total vascular score，TVS）和PET血管總評分（PET vascular activity score，PETVAS）以評估疾病活動性，敏感度更高。

2 18F-FDG PET/CT在LVV中的應(yīng)用

2.1 提高早期診斷敏感度和特異度 LVV的早期診斷及病情評估仍存在較大的困難和挑戰(zhàn)：①缺乏早期診斷標準；②臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特征性；③血清生物標志物，如紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）/急性期反應(yīng)蛋白、抗核抗體和抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體特異性差，尤其缺乏早期生物標志物；④臨床獲取病理標本困難。目前臨床常用的診斷標準為 1990年的美國風濕病學(xué)會（American Rheumatic Association，ACR）標準。該標準未提及腹部血管受累，缺乏早期生物標志物，在診斷疾病方面滯后，陽性結(jié)果反映疾病已進展至慢性階段后期。在LVV早期的病理生理過程中，炎癥細胞已經(jīng)聚集于血管壁，F(xiàn)DG PET/CT可以在ACR標準中相應(yīng)癥狀出現(xiàn)前觀察到不可逆的血管變化而迅速診斷。近年來，PET/CT在 LVV診斷中的應(yīng)用越來越廣泛，進一步提高了診斷效率[7]。Fuchs等[8]基于1990 ACR標準，在臨床癥狀、實驗室檢查結(jié)果和活檢的基礎(chǔ)上增加18F-FDG PET可將診斷準確性從54.1%提高到70.5%。Lee等[9]的大樣本Meta分析表明18F-FDG PET/CT總體敏感度為88%，特異度為81%。18F-FDG PET/CT在提高疾病早期診斷敏感度和特異度方面具有良好的價值。

值得注意的是，使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物可能降低18F-FDG PET的診斷準確性[10]。對于使用免疫抑制劑≥10 d的患者，F(xiàn)DG PET診斷GCA的準確性為64.5%，顯著低于未使用免疫抑制劑患者（93.3%）[11]。長期接受免疫抑制劑治療可能降低病灶18F-FDG攝取，導(dǎo)致假陰性結(jié)果。此外，糖皮質(zhì)激素治療還會引起肝臟FDG攝取增加，影響視覺評分或半定量比值，低估血管實際攝取值。為保證診斷效能，建議LVV患者行18F-FDG PET檢查前盡量不用或停用免疫抑制藥物。

2.2 確定疾病活動度和病變累及范圍 LVV的活動度評價體系分為定性標準[包括美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）標準和臨床醫(yī)師全面評估（physician global assessment，PGA）]及定量標準[包括印度大動脈炎臨床活動性評分（The Indian Takayasu Clinical Activity Score，ITAS）-2010和ITAS-A]等評分體系。NIH標準是根據(jù)臨床征象、ESR和血管造影建立量表。PGA標準包括臨床癥狀、實驗室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)以及近期治療效果[12]?？偡譃?～10分，其中 0分表示臨床緩解，評分增加表示疾病活動性增加[13]。ITAS2010是第一個用于量化TA活動度的評估工具，最高分為51分，得分為4分及以上判斷為疾病處于活動期。ITAS-A在ITAS 2010的基礎(chǔ)上增加了ESR和CRP評分[14]。上述標準在臨床診療中作為相對“金標準”使用；但由于過度依賴醫(yī)師的判斷，對于臨床試驗存在主觀性強、置信度欠佳等缺陷。18FFDG PET可更客觀地評估LVV活動性，測定患者血管炎癥水平。SUVmax評估LVV的細微活動度變化也具有較高的敏感度，不僅可用于評估治療前LVV患者的活動性，而且適用于接受免疫抑制劑治療的復(fù)發(fā)性患者。Tezuka等[15]報道18F-FDG PET/CT在LVV活動期的 SUVmax明顯高于非活動期，復(fù)發(fā)期患者SUVmax高于穩(wěn)定期患者。在受試者工作特征（ROC）曲線比較中，SUVmax優(yōu)于 C反應(yīng)蛋白和 ESR。除SUVmax外，也有研究報道通過TVS和PETVAS評估疾病活動性[13]。PETVAS與活動期患者血漿ESR、CRP呈中度正相關(guān)。使用PETVAS代替SUVmax和CRP/ESR在TA的臨床評估中具有潛在優(yōu)勢，已被推薦為評估疾病活動性的方法[16]。同時，LVV患者注射FDG后2 h動脈FDG攝取值明顯高于注射后1 h。延遲顯像診斷活動性LVV的比例為77%，高于早期顯像的56%[17]。在LVV18F-FDG PET/CT診療中可采用延遲成像方案進一步提高準確性。

對于疑似血管炎，但癥狀無特異性患者的初步評估，18F-FDG PET/CT可確定病變范圍及程度，指導(dǎo)臨床確定活檢部位。在初步診斷為GCA的患者中，CTA和18F-FDG PET/CT對主動脈病變的檢測敏感度相當，均具有較高的敏感度和特異度，但18F-FDG PET/CT檢測到的血管區(qū)域數(shù)量更多，對主動脈分支受累范圍的檢測價值更高，在全面評估疾病程度方面具有優(yōu)勢[18]。

2.3 評估治療效果、指導(dǎo)治療方案和預(yù)后評估18F-FDG是LVV的高敏感度示蹤劑，可用于比較治療前后血管區(qū)域FDG的攝取值，以無創(chuàng)、精準評估療效和指導(dǎo)治療方案調(diào)整。在評估療效方面，一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)GCA患者TVS由治療前的7.9±5.5降為GC治療3個月后的2.4±3.5，但在6個月時未進一步降低，提示18F-FDG PET/CT更適用于早期療效評價[19]。在指導(dǎo)治療方案調(diào)整方面，F(xiàn)uchs等[8]報道18F-FDG PET結(jié)果改變了約25%患者的治療計劃。另一項研究的PET顯像結(jié)果改變了91%患者的治療方案。其中1例GCA患者接受激素治療減量后復(fù)發(fā)，增加甲氨蝶呤后臨床癥狀并無好轉(zhuǎn)，PET/CT掃描發(fā)現(xiàn)病灶TBR值升高，改用托西珠單抗治療后，PET/CT掃描發(fā)現(xiàn)TBR降低，患者臨床癥狀改善[20]。TBR作為血管炎評估的客觀指標，可作為臨床醫(yī)師調(diào)整治療方案和藥物用法用量的參考。在預(yù)后評估方面，Grayson等[21]基于PETVAS，發(fā)現(xiàn)PETVAS>20的患者比PETVAS<20者復(fù)發(fā)可能性更高。這為 FDG PET識別臨床緩解期具有復(fù)發(fā)風險的LVV患者亞群提供了初步證據(jù)。

3 18F-FDG PET/MRI在LVV的應(yīng)用優(yōu)勢

PET/MRI綜合了2種影像工具的優(yōu)點，對軟組織分辨率高，可更敏感地檢測LVV的血管壁變化，并有助于鑒別動脈粥樣硬化引起的 FDG假陽性攝取。Laurent等[22]報道PET/MRI對TA患者的診斷陽性率為80%，GCA為62%。與PET/CT相比，PET/MRI在探測血管放射性攝取的同時，進行更準確的組織特征分析[23]?；贛R圖像進行運動校正和部分容積效應(yīng)的校正，可以對心臟冠狀動脈的炎性病灶進行更精準的顯影分析。

PET/MRI是確定LVV病變范圍和評價疾病活動度的有效方法。一項前瞻性研究對12例LVV患者行16次18F-FDG PET/MRI，發(fā)現(xiàn)PET顯示86個血管區(qū)FDG攝取異常，MRI/CE-MRA顯示49個血管節(jié)段有與血管炎相關(guān)的形態(tài)學(xué)改變，綜合兩者評定出 95個血管炎病變區(qū)。血管炎的受累血管分布廣泛，涉及各類大中動脈、主動脈及其分支，病變范圍確定困難，需同時利用PET和MRI綜合評估。在疾病活動度評價方面，PET/MRI能準確顯示93.7%的活動性LVV[24]。PET功能成像與MR多參數(shù)掃描提供了更多的軟組織參數(shù)信息，對血管壁的分辨率較PET/CT更高，對活動性較低的LVV患者實現(xiàn)早期診斷。

MRI/CE-MRA可檢測到PET漏診的血管炎形態(tài)性改變，彌補PET在解剖結(jié)構(gòu)方面的不足，從而更好地指導(dǎo)臨床決策[25]。當PET/MRI或CE-MRA顯示血管狹窄或閉塞時，可能需要進行外科手術(shù)或血管成形術(shù)。當PET/MRI或CE-MRA顯示動脈瘤形成，則需要進行密切的隨訪檢查，可能實施手術(shù)以預(yù)防動脈瘤破裂。

MRI無輻射暴露，在減少總輻射劑量的基礎(chǔ)上，18F-FDG PET/MRI可同時滿足靈敏評估大血管的炎癥反應(yīng)和細致分析血管形態(tài)變化的需求。在 GCA中，PET/MRI復(fù)查有利于探測臨床復(fù)發(fā)。在 TA中，PET/MRI可用于確定疾病緩解和排除動脈進展。歐洲抗風濕病聯(lián)盟2018 LVV指南中建議對年輕患者隨訪時使用PET/MRI替代PET/CT[26-27]。

總之，PET/MRI提高了LVV的診斷準確性，對于確定病變范圍、評價疾病活動度、進行隨訪檢查以及指導(dǎo)治療等方面具有巨大潛力，較低的放射劑量使其代替PET/CT成為年輕患者的更佳選擇。

4 小結(jié)

18F-FDG PET/CT和PET/MRI提供血管功能與管壁解剖結(jié)構(gòu)變化的雙重信息，具有敏感度高、可視化、可定量的優(yōu)勢，不僅可作為早期診斷 LVV的有效方法，還可以準確顯示疾病范圍和活動度，評估療效，指導(dǎo)治療方案調(diào)整，為預(yù)后判斷提供獨立依據(jù)。然而，該方法仍存在一些待解決的問題，如移植動脈血管假陽性攝取、與動脈粥樣硬化易混淆、活動度評價體系未達成共識、檢查成本高難以常規(guī)推廣等。隨著臨床應(yīng)用研究的不斷深入，大樣本前瞻性臨床試驗仍有待進一步開展。未來，18F-FDG PET顯像有望納入LVV臨床診療指南，作為影像學(xué)生物標志物成為臨床試驗的替代終點，在引導(dǎo)靶向活檢，以及放射性核素診療一體化中發(fā)揮更積極的作用。