惡性腫瘤合并心房顫動(dòng)對(duì)抗凝治療后患者血栓栓塞和出血發(fā)生的影響

王 霞 蔡 蕾 張小麗

心房顫動(dòng)是臨床上一種常見的房性心律失常，心跳頻率往往快而且不規(guī)則，心房失去有效的收縮功能，患者可能出現(xiàn)心悸、眩暈、胸部不適、氣短等癥狀，研究表明其有可能引發(fā)心力衰竭，增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)以及心腦血管疾病病死率[1-2]。據(jù)報(bào)道房顫的發(fā)病率與年齡、精神緊張、水電解質(zhì)紊亂、嚴(yán)重感染、高血壓等多種因素有密切關(guān)系[3-4]。隨著現(xiàn)代社會(huì)腫瘤患者生存率的明顯提高和生存期的逐漸延長，腫瘤合并心房顫動(dòng)的患者也有所增加，有研究提示腫瘤本身和抗腫瘤藥物均可增加心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)[5]。相對(duì)于單獨(dú)的心房顫動(dòng)患者，腫瘤合并心房顫動(dòng)無論在發(fā)生血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)上還是在治療方案上，都更具特殊性，值得臨床關(guān)注[6]。本研究探討惡性腫瘤合并心房顫動(dòng)對(duì)抗凝治療后患者血栓栓塞和出血發(fā)生的影響，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年5月在我院診治的39例惡性腫瘤合并心房顫動(dòng)患者作為觀察組，入選標(biāo)準(zhǔn)：①性別、年齡不限；②房顫血栓危險(xiǎn)度評(píng)分CHADS2≥2分且HAS-BLED<3分能夠進(jìn)行正?？鼓委?；③腫瘤均經(jīng)病理組織學(xué)確診；④患者和/或家屬知情同意研究內(nèi)容并配合研究進(jìn)行。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能或凝血功能異?；颊?；②其他抗凝治療禁忌證患者；③近一年內(nèi)消化道、泌尿道等出血患者；④近一年內(nèi)外傷或手術(shù)史患者。入組患者中男性20例，女性19例；年齡37～79歲，平均(56.3±4.9)歲；食管癌5例，胃癌7例，腸癌11例，肝癌5例，肺癌6例，其他5例；陣發(fā)性心房顫動(dòng)25例，持續(xù)性心房顫動(dòng)14例。同期40例心房顫動(dòng)患者作為對(duì)照組，其中，男性23例，女性17例；年齡35～78歲，平均(56.1±5.0)歲；陣發(fā)性心房顫動(dòng)24例，持續(xù)性心房顫動(dòng)16例。2組性別、年齡、心房顫動(dòng)類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均衡可比。研究符合醫(yī)學(xué)倫理要求。

1.2 方法

2組患者均進(jìn)行CHADS2房顫血栓危險(xiǎn)度評(píng)分及HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，并給予華法林抗凝治療。CHADS2評(píng)分中C代表充血性心衰(1分)，H代表高血壓(1分)，A代表年齡>75歲(1分)，D代表糖尿病(1分)，S2代表既往卒中或短暫性腦出血發(fā)作(各1分)。入選研究的患者CHADS2評(píng)分均≥2分，2～3分中危，4～6分高危。HAS-BLED評(píng)分中H代表高血壓(1分)，A代表腎功或肝功異常(各1分)，S代表卒中(1分)，B代表出血(1分)，L代表異常國標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)(1分)，E代表>65歲(1分)，D代表藥物或飲酒(各1分)。所有患者均給予華法林抗凝治療，起始劑量2.5 mg/d，每日1次，每隔3 d復(fù)查INR值，根據(jù)INR值調(diào)整藥物劑量，每次可加量0.5 mg，至維持INR值2.0～3.0，根據(jù)患者個(gè)體情況維持此時(shí)用藥劑量3個(gè)月以上。

1.3 觀察項(xiàng)目

所有患者完成12個(gè)月隨訪工作，觀察比較2組抗凝治療后患者血栓栓塞和出血發(fā)生情況及藥物不良反應(yīng)。血栓栓塞事件包括心肌梗死、下肢靜脈栓塞、肺栓塞等。出血事件包括消化道出血、皮膚出血點(diǎn)/瘀斑、血尿、咳血、齒齦滲血等。不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、頭痛、呼吸困難、眩暈等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組血栓栓塞事件發(fā)生率比較

觀察組CHADS2評(píng)分為(3.02±0.71)，略高于對(duì)照組的(2.89±0.65)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.849,P>0.05)；2組的血栓中危、高?；颊弑壤町愐酂o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。觀察組心肌梗死、下肢靜脈栓塞、肺栓塞發(fā)生率略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及發(fā)生情況比較(例，%)

2.2 2組出血事件發(fā)生率比較

觀察組、對(duì)照組HAS-BLED評(píng)分進(jìn)行比較，前者略高于后者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組患者均為出血低危風(fēng)險(xiǎn)，無HAS-BLED評(píng)分≥3分的高?；颊?，見表2。觀察組的皮膚出血點(diǎn)/瘀斑、齒齦滲血發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間其他出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 2組患者出血風(fēng)險(xiǎn)比較

表3 2組患者出血事件發(fā)生情況比較(例，%)

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為38.5%(15/39)，顯著高于對(duì)照組的17.5%(7/40)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.318，P<0.05)，見表4。2組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)較多，但均為輕微癥狀，無需特殊處理可自行緩解。

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

心房顫動(dòng)是由心房主導(dǎo)折返環(huán)引起許多小折返環(huán)導(dǎo)致的房律紊亂，其發(fā)生時(shí)心房喪失收縮功能，血液容易在心房內(nèi)淤滯而形成血栓，血栓脫落后可隨著血液至全身各處，導(dǎo)致腦栓塞、肢體動(dòng)脈栓塞等，多給予抗凝治療，而長期應(yīng)用抗凝藥物容易增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此一直以來血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、抗凝治療是心房顫動(dòng)診療的重點(diǎn)[7-9]。

據(jù)流行病學(xué)資料顯示腫瘤患者心房顫動(dòng)發(fā)生率高，并且2種疾病發(fā)病過程均與血栓形成前狀態(tài)有關(guān)，栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[10]。研究中觀察組血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)CHADS2評(píng)分略高于對(duì)照組，心肌梗死、下肢靜脈栓塞、肺栓塞發(fā)生率略高于對(duì)照組，但是差異并未體現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多項(xiàng)研究提示惡性腫瘤患者普遍存在高凝狀態(tài)，腫瘤發(fā)生、局部浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過程中的基因突變或分子表達(dá)異常會(huì)對(duì)機(jī)體中血液高凝起到了促進(jìn)作用，使得機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，凝血、纖溶以及體內(nèi)抗凝系統(tǒng)等功能失調(diào)，易發(fā)生下肢靜脈血栓栓塞、肺栓塞等[11-13]。這些研究內(nèi)容支持了本研究結(jié)果中惡性腫瘤合并心房顫動(dòng)患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及不良事件發(fā)生率高于單獨(dú)心房顫動(dòng)患者，可能因?yàn)椴±龢颖玖枯^少、個(gè)體差異等原因數(shù)據(jù)分析結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

合理抗凝是預(yù)防、減少心房顫動(dòng)所致血栓栓塞的有效治療手段，但同時(shí)增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤合并心房顫動(dòng)患者再加上腫瘤本身的復(fù)雜性及其相關(guān)的血小板減少癥會(huì)進(jìn)一步增加出血風(fēng)險(xiǎn)，故需要確定患者的出血風(fēng)險(xiǎn)并盡力平衡血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇合適的用藥方案[14-15]。本研究中所有研究對(duì)象均為出血風(fēng)險(xiǎn)HAS-BLED評(píng)分<3分適合抗凝治療的患者，評(píng)估結(jié)果還顯示腫瘤合并心房顫動(dòng)患者的評(píng)分略高于對(duì)照組，經(jīng)過治療觀察組的皮膚出血點(diǎn)/瘀斑、齒齦滲血發(fā)生率顯著高于對(duì)照組并且體現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其他出血事件的發(fā)生率無明顯差異，表明腫瘤合并心房顫動(dòng)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)更高，在治療用藥上面臨更大的困難和挑戰(zhàn)[16]。

臨床調(diào)查顯示已有多種新型口服抗凝藥應(yīng)用于臨床，例如，利伐沙班預(yù)防性抗凝可抑制外源性、內(nèi)源性兩大凝血途徑而降低血栓風(fēng)險(xiǎn)[17]，阿哌沙班可有效改善患者血流循環(huán)狀態(tài)而起到明顯的抗凝效果[18]，均提示新型抗凝藥物的有效性和安全性不劣于以往應(yīng)用的低分子肝素、華法林等抗凝藥物。但新型口服抗凝藥的應(yīng)用受到費(fèi)用、遠(yuǎn)期療效、不良反應(yīng)等方面的因素影響并未得到廣泛的應(yīng)用和推廣[19]。目前階段對(duì)于腫瘤合并心房顫動(dòng)患者的抗凝用藥方案并未明確規(guī)范，本研究考慮到新型抗凝藥物會(huì)通過肝臟細(xì)胞色素代謝進(jìn)而影響血藥濃度，干擾到抗凝效果可能引起血栓栓塞和出血等[20]，而且新型口服抗凝藥在臨床應(yīng)用時(shí)間較短，見諸報(bào)道的最主要不良反應(yīng)為出血[21]，因此堅(jiān)持了華法林治療方案，但用藥過程中需要高度注意對(duì)患者定期進(jìn)行凝血和INR監(jiān)測(cè)，以保證用藥安全性。

綜合以上所述可見，惡性腫瘤合并心房顫動(dòng)一定程度上增加了血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)，需要根據(jù)患者具體情況選擇合理的治療方案以提高抗凝療效，減少血栓栓塞和出血不良事件的發(fā)生。