兩種門冬酰胺酶治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的近期效果及對患兒血清LDH、SF和ESR的影響

陳 娜 宋春蘭 景 鈺 靳玲云

急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率約占兒童急性白血病總發(fā)病率的80%[1]。大量的類似于淋巴母細(xì)胞的未成熟白細(xì)胞可在血液、骨髓、淋巴結(jié)、脾臟和其他器官中發(fā)現(xiàn)，不僅抑制機(jī)體的正常造血功能，同時(shí)也可侵及骨髓外的組織，需要及時(shí)的病理檢查明確之后選擇化療藥物治療[2-3]。近年來臨床研究表明門冬酰胺酶是治療急性淋巴細(xì)胞白血病關(guān)鍵藥物之一，其能提高疾病緩解率和患兒生存率[4]。然后門冬酰胺酶對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患兒發(fā)揮治療作用的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生多種不良反應(yīng)[5]。本研究比較左旋門冬酰胺酶、培門冬酶對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病近期效果及對患兒血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、鐵蛋白(ferritin，SF)和血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)的影響，現(xiàn)將相關(guān)資料進(jìn)行總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2019年1月至2020年3月診治的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病86例，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒年齡12歲及以下，均為新發(fā)確診病例，并且均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組制定的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，患兒家長知情同意研究內(nèi)容、能夠配合完成資料收集工作。排除研究期間治療的患兒，排除化療禁忌證或其他嚴(yán)重肝腎功能異常、惡性腫瘤疾病患兒。研究內(nèi)容符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。將納入研究的所有患兒按照隨機(jī)數(shù)字表法均分為2組，對照組和觀察組各43例。對照組中男性25例，女性18例；年齡4～12歲，平均(8.1±1.5)歲；體重14.8～52.4 kg，平均(34.9±8.3)kg。觀察組中男性26例，女性17例；年齡4～12歲，平均(8.4±1.8)歲；體重15.0～52.1 kg，平均(34.7±8.6)kg。2組患兒性別、年齡、體重一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有均衡可比性。

1.2 方法

2組患兒均給予硫酸長春新堿1.5 mg/m2靜脈注射、每周1次、用藥4周，醋酸潑尼松40 mg/(m2·d)口服、用藥3周后減停，鹽酸吡柔比星30 mg/(m2·d)靜脈注射、每周1次、用藥2周。在以上用藥基礎(chǔ)上，對照組給予左旋門冬酰胺酶每次6 000 U/m2靜脈注射、隔日1次，觀察組給予培門冬酶2 500 U/m2肌內(nèi)注射、每2周1次，治療3個(gè)月后觀察療效。

1.3 觀察項(xiàng)目及判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察2組患兒的近期療效、血常規(guī)、血清LDH、SF和ESR，住院時(shí)間和用藥次數(shù)，不良反應(yīng)發(fā)生情況，并進(jìn)行組間比較。根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中相關(guān)內(nèi)容判定療效，完全緩解：臨床無白血病細(xì)胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正常或接近正常，外周血中無原始細(xì)胞、無髓外白血病，三系造血恢復(fù)，骨髓原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始單核+幼稚單核細(xì)胞)≤5%，中性粒細(xì)胞>1.0×109/l，血小板≥100×109/l；部分緩解：骨髓原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始單核+幼稚單核細(xì)胞)>5%～20%；或臨床、血象中有一項(xiàng)未達(dá)完全緩解標(biāo)準(zhǔn)者；無緩解：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)的患者；CR+PR=總有效。血常規(guī)指標(biāo)取血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood cell，RBC)、血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)，對應(yīng)正常值范圍>110～120 g/l、(8～10)×109/l、(4.0～4.5)×109/l、(150～300)×109/l。血清LDH、SF和ESR采用全自動(dòng)生化分析儀檢測。不良反應(yīng)發(fā)生情況包括過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、低蛋白血癥、血凝異常、胰腺炎等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效

觀察組近期總有效率為95.3%(41/43)，略高于對照組的90.7%(39/43)，但2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.179，P>0.05)。見表1。

表1 2組患兒近期療效比較(例，%)

2.2 2組血常規(guī)指標(biāo)比較

治療前2組Hb、WBC、RBC、PLT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患兒血常規(guī)指標(biāo)有所改善，但2組間差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患兒血常規(guī)指標(biāo)比較

2.3 2組血清LDH、SF和ESR比較

治療前2組血清LDH、SF和ESR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組以上各指標(biāo)均明顯降低，并且觀察組血清LDH、SF和ESR顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患兒血清LDH、SF和ESR比較

2.4 2組住院時(shí)間和用藥次數(shù)比較

觀察組住院時(shí)間(11.2±3.4)d，顯著短于對照組的(18.0±4.6)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.795，P<0.05)。觀察組用藥次數(shù)(6.2±1.9)次，顯著少于對照組的(12.9±3.1)次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=12.084；P<0.05)。

2.5 2組不良反應(yīng)情況比較

觀察組過敏反應(yīng)、低白蛋白血癥發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，2組間胃腸道反應(yīng)、血凝異常、胰腺炎等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患兒不良反應(yīng)情況比較(例，%)

3 討論

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病具有發(fā)病急、病死率高的特點(diǎn)，主要臨床表現(xiàn)為貧血、出血發(fā)熱和白血病細(xì)胞對全身各臟器組織浸潤引起的癥狀[8-9]?；熓莾和毙粤馨图?xì)胞白血病治療的核心，目的是盡量殺滅白血病細(xì)胞，清除體內(nèi)的微量殘留白血病細(xì)胞，防止耐藥的形成，恢復(fù)骨髓造血功能，盡快達(dá)到完全緩解，盡量減少正常組織損傷，減少治療晚期的后遺癥。在臨床實(shí)踐工作中，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病因?yàn)榕R床表現(xiàn)不典型、肺部CT多樣性、治療藥物毒性及耐藥性等多種因素給治療工作帶來一定的困難和挑戰(zhàn)性，如何合理選擇治療用藥方案成為關(guān)鍵[10]。

門冬酰胺是細(xì)胞生長必須的氨基酸，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺合成酶，不能自身合成門冬酰胺，須從外界攝取。門冬酰胺酶能催化門冬酰胺分解，使腫瘤細(xì)胞不能得到足夠的門冬酰胺，從而阻斷其蛋白質(zhì)合成，抑制細(xì)胞生長，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，同時(shí)因正常細(xì)胞能合成門冬酰胺，基本不受影響，這樣門冬酰胺酶成為治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的重要藥物[11-12]。左旋門冬酰胺酶能夠阻礙腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成及增殖，也可干擾細(xì)胞DNA、RNA的合成，近年來廣泛應(yīng)用于急性淋巴細(xì)胞白血病的長期化療中并取得一定療效。但有報(bào)道提示雖然左旋門冬酰胺酶作為兒童急性淋巴細(xì)胞白血病化療中里程碑式的藥物已經(jīng)納入現(xiàn)有的每一種化療方案中，藥物療效已獲得廣泛認(rèn)可，但其超敏反應(yīng)發(fā)生率較高并影響藥物的再次使用，進(jìn)而影響整體療效[13]，因此臨床治療一直嘗試尋求更佳的用藥方案。本研究對比了培門冬酶與左旋門冬酰胺酶的治療情況，結(jié)果顯示兩者對近期療效及血常規(guī)指標(biāo)的影響無顯著差異，主要差異體現(xiàn)在于對血清LDH、SF和ESR的影響，住院時(shí)間和用藥次數(shù)以及不良反應(yīng)方面。培門冬酶為左旋門冬酰胺酶與一定數(shù)量的活化態(tài)聚乙二醇5000通過共價(jià)結(jié)合而制得的酶制劑，可以使患兒蛋白質(zhì)合成受阻，腫瘤細(xì)胞增殖受到抑制，細(xì)胞大量破壞，而使腫瘤細(xì)胞不能生長和存活[14]。兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患兒也存在酶學(xué)異常，尤其血清LDH變化明顯，腫瘤細(xì)胞可以合成、分泌SF，腫瘤細(xì)胞增長迅速，ESR加快，培門冬酶通過更有效地抑制腫瘤細(xì)胞，改善了以上各個(gè)指標(biāo)。張琰等[15]報(bào)道左旋門冬酰胺酶與培門冬酶對急性淋巴細(xì)胞白血病的近遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)相當(dāng)，但應(yīng)用培門冬酶時(shí)患兒的住院時(shí)間短、用藥次數(shù)少，與本研究結(jié)果一致，考慮培門冬酶藥物半衰期是左旋門冬酰胺酶的6倍，降低單次使用劑量和使用頻率的同時(shí)提高了治療效果。培門冬酶不但保留了門冬酰胺酶的生物活性，并且有效降低了人體免疫系統(tǒng)識(shí)別，其分子量大，抗蛋白水解能力強(qiáng)，可降低過敏反應(yīng)、低蛋白血癥的發(fā)生[16-17]。

綜上可見，左旋門冬酰胺酶、培門冬酶對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病近期預(yù)后均較滿意，能夠顯著改善患兒的血常規(guī)、血生化指標(biāo)，但培門冬酶能夠更好地改善血清LDH、SF和ESR水平，并且住院時(shí)間更短、用藥頻次更少，可以有效降低過敏反應(yīng)、低白蛋白血癥的不良反應(yīng)發(fā)生率，更為安全有效。