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    益氣散結(jié)法聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌的療效觀察

    2021-03-06 04:23:50王雅琦邱志敏
    實(shí)用癌癥雜志 2021年2期
    關(guān)鍵詞:方劑益氣前列腺癌

    王雅琦 邱志敏 顏 偉 鄭 智

    前列腺癌(prostate cancer,Pca)是常見的男性泌尿生殖系惡性腫瘤,發(fā)病率呈逐年上升趨勢,躍居男性腫瘤發(fā)病第6位[1-2]。對于進(jìn)展期前列腺癌,目前仍是以內(nèi)分泌抗腫瘤治療為主,大多數(shù)患者起初對雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)敏感,但在內(nèi)分泌治療一段時(shí)間后均會出現(xiàn)不同程度的疾病進(jìn)展,最終發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostate cancer,CRPC)[3]?;颊咭坏┻M(jìn)入CRPC階段,預(yù)后較差。國內(nèi)外臨床指南推薦,對于CRPC患者,一線推薦多西他賽為主的方案化療,或新型內(nèi)分泌藥物阿比特龍。鑒于藥物的可及性以及經(jīng)濟(jì)等因素,臨床上大部分患者多選擇化療,但化療的不良反應(yīng)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。既往的臨床研究顯示[4-5],在化療期間,輔助中藥治療可以改善患者癥狀,減輕化療后的不良反應(yīng),部分中藥制劑甚至可能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥。因此,本文旨在觀察益氣散結(jié)法聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌的有效性及安全性。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2017年1月至2018年12月本院收治的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistantprostate cancer,mCRPC)患者共32例,按1∶1隨機(jī)法分為益氣散結(jié)法聯(lián)合多西他賽化療研究組和單純多西他賽化療組。

    入組標(biāo)準(zhǔn):mCRPC指持續(xù)ADT后疾病依然進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。除了明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶外,診斷mCRPC還應(yīng)同時(shí)具備以下2個(gè)條件:①血清睪酮達(dá)到去勢水平(<50 ng/dl或1.7 nmol/l);②生化進(jìn)展或影像學(xué)進(jìn)展:生化進(jìn)展是指間隔1周或以上連續(xù)3次測量前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)上升,連續(xù)兩次較最低值升高50%以上,且PSA>2 μg/l;影像學(xué)進(jìn)展是指全身核素骨顯像發(fā)現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上的新病灶或符合實(shí)體瘤反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的軟組織病灶增大。除此之外,還需滿足ECOG評分≤2;肝腎功能正常,預(yù)計(jì)生存期≥12周;無嚴(yán)重心、肺、肝、腎等重要臟器疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):①無病理或細(xì)胞學(xué)證據(jù);②初治或一線內(nèi)分泌治療無進(jìn)展者;③在開始試驗(yàn)治療前4周內(nèi)接受過放療的患者(允許在開始試驗(yàn)治療前2周內(nèi)對骨病灶進(jìn)行姑息放療);④有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移史或臨床表現(xiàn);⑤存在重要臟器功能衰竭,預(yù)期生存期≤3個(gè)月;⑥曾長期接受全身類固醇治療者;⑦精神病患者;⑧受試者同時(shí)服用其他研究藥物。

    所有患者均簽署知情同意。本研究獲得本院倫理審查委員會的批準(zhǔn)。

    1.2 研究方法

    2組患者均行全身化療,方案為:多西他賽75 mg/m2,靜脈滴注,第1天;強(qiáng)的松片5 mg po bid第1~21天。研究組則在化療基礎(chǔ)上配合益氣散結(jié)法中藥口服,組方為:黨參15 g,浙貝母10 g,余藥根據(jù)患者舌脈進(jìn)行中醫(yī)辯證,氣虛癥狀明顯的患者加黃芪20 g,白術(shù)10 g;陰虛癥狀明顯的患者加雞血藤15 g,黃精10 g,枸杞子10 g,補(bǔ)骨脂10 g。濕盛患者加姜半夏10 g,陳皮10 g,白術(shù)10 g,薏苡仁10 g。腹脹明顯的患者加大腹皮10 g等。每3周為1個(gè)治療周期,直至疾病進(jìn)展。

    1.3 療效評價(jià)與觀察指標(biāo)

    治療期間,每2個(gè)化療周期進(jìn)行療效評價(jià)。監(jiān)測指標(biāo):血常規(guī)、肝腎功能、前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)、CT/MRI、骨掃描,以及問卷調(diào)查生活質(zhì)量量表(functional assessment of cancer therapy-prostate,F(xiàn)ACT-P)。主要研究終點(diǎn)是無疾病進(jìn)展PFS(參考前列腺癌工作組PCWG-2標(biāo)準(zhǔn)[6],根據(jù)血清PSA值、影像學(xué)檢查結(jié)果、臨床癥狀3個(gè)方面來評價(jià)療效,這3項(xiàng)中兩項(xiàng)判斷為進(jìn)展,考慮為臨床進(jìn)展)。次要研究終點(diǎn)包括:PSA反應(yīng)率(PSA值較基線值下降≥50%)、不良反應(yīng)(參照美國國立癌癥研究所標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC4.0)、生活質(zhì)量評分(FACT-P問卷調(diào)查)。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。定量資料之間比較采用t檢驗(yàn),定性資料之間比較采用卡方檢驗(yàn)。無進(jìn)展生存期采用Kaplan-Meier曲線法分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般特征

    共入組32例患者,研究組和對照組各16例。2組之間各臨床特征無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,見表1。

    表1 研究組和對照組患者基線特征比較/例

    2.2 PFS

    研究組和對照組中位PFS分別為7.4月(4.0 m~14.3 m)和6.6月(2.8 m~11.7 m),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.2472)(如下圖)。

    圖1 2組患者無進(jìn)展生存曲線的比較

    2.3 PSA反應(yīng)率

    研究組和對照組中位治療周期數(shù)分別為6周期(2~10),6周期(2~9);完成4周期及以上治療方案的病例數(shù)分別為14例和13例。考慮到化療后PSA閃爍現(xiàn)象,計(jì)算PSA反應(yīng)率是以4周期化療后PSA水平與基線水平相比較,2組患者治療后PSA水平均有不同程度下降(表2)。PSA反應(yīng)率:研究組9/14(64.29%),對照組5/13(38.46%),2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.801,P=0.257)。

    表2 化療前后PSA水平變化

    2.4 不良反應(yīng)

    2組患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少,疲勞,脫發(fā),神經(jīng)毒性等,其中研究組粒細(xì)胞減少及疲勞發(fā)生率明顯低于對照組,而神經(jīng)毒性2組之間無差異(表3)。3~4級粒細(xì)胞減少2組發(fā)生率分別為12.5%(2/16),31.25%(5/16),而粒缺伴發(fā)熱只有對照組2例。2組均未觀察到因藥物不良反應(yīng)而死亡者。

    表3 2組患者治療后不良反應(yīng)比較(例,%)

    2.5 生活質(zhì)量評分

    生活質(zhì)量:采用FACT-P問卷調(diào)查,即癌癥患者生命質(zhì)量測定量表(FACT-G v4.0)和前列腺特異生活質(zhì)量量表組成,共包含40個(gè)問題:其中包括生理狀況7個(gè);社會/家庭狀況7個(gè);情感狀況6個(gè);功能狀況7個(gè);前列腺癌特異生活質(zhì)量(PCS)13個(gè)。2組患者經(jīng)過治療后生活質(zhì)量得到一定的改善(表4)。

    表4 治療對晚期前列腺癌患者生活質(zhì)量評分的影響

    3 討論

    近年來,隨著對去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)機(jī)制的深入研究,mCRPC治療有了更多選擇[7-10],但mCRPC患者大多高齡,病情復(fù)雜、合并癥較多,化療耐受性差,如何優(yōu)化治療方案,做到高效低毒,仍是臨床丞待需要解決的問題。

    既往研究顯示[11-12],黨參、浙貝母中提取分離的活性成分,如人參皂甙、浙貝甲素,可通過降低耐藥相關(guān)蛋白P-gp以及mdr1基因表達(dá),從而實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的化療耐藥。也有學(xué)者[13]采用補(bǔ)益肺腎、化瘀解毒中藥方聯(lián)合內(nèi)分泌治療mCRPC患者,其PSA水平下降程度較單純內(nèi)分泌治療更顯著,且提高了患者生活質(zhì)量,耐受性良好。提示中成藥制劑在抗腫瘤治療過程中有著較廣泛的應(yīng)用前景。

    本研究采用的益氣散結(jié)法中藥方劑,是以浙貝、黨參為君,清熱化痰,開郁散結(jié),益氣補(bǔ)虛;配以白術(shù)、薏苡仁強(qiáng)固健脾化濕,當(dāng)歸、雞血藤補(bǔ)血養(yǎng)血,黃精、枸杞補(bǔ)中益氣,升清降濁。我們發(fā)現(xiàn),通過加用中藥方劑的研究組,其中位PFS達(dá)7.4 m,較對照單純化療組PFS略有延長,雖未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但從生存曲線看似有延長趨勢,可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

    臨床上,我們常將PSA變化水平來間接判斷治療的療效,但部分CRPC患者在治療中出現(xiàn)PSA閃爍現(xiàn)象,表現(xiàn)為1~2周期后PSA水平先升高,隨后逐漸下降。本研究也觀察到類似現(xiàn)象,故以化療結(jié)束后4周期的PSA水平變化來進(jìn)行比較,結(jié)果顯示,經(jīng)過4周期治療后,2組人群中位PSA水平均較治療前有明顯下降,提示多西他賽為主的方案化療對CRPC起到一定的控制作用。而仔細(xì)對比2組PSA反應(yīng)率發(fā)現(xiàn),研究組PSA反應(yīng)率為64.29%(9/14),對照組僅為38.46%(5/13),絕對值有近26%的優(yōu)勢,提示加用中藥方劑的聯(lián)合治療方案或許更優(yōu),其原因可能與某些中藥方劑可能逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥有關(guān),但仍需進(jìn)一步科學(xué)驗(yàn)證。

    安全性方面,骨髓抑制是化療常見的不良反應(yīng),也是導(dǎo)致患者化療劑量下調(diào),化療強(qiáng)度下降,甚至中止治療的主要因素。在本研究中,加用益氣散結(jié)法中藥方劑的研究組,中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率顯著低于對照組(43.75% vs 87.50%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1/2級粒缺和3/4級粒缺兩組相類似。但是研究組3/4級粒缺的比率僅為12.5%,且無一例患者出現(xiàn)粒缺伴發(fā)熱;而對照組,3/4級粒缺的發(fā)生率為31.25%,其中還有2例患者出現(xiàn)粒缺伴發(fā)熱,表明益氣散結(jié)中藥方劑能改善化療的骨髓毒性,從而增強(qiáng)化療耐受性。其它常見不良反應(yīng)表現(xiàn)為1~2級疲勞和神經(jīng)毒性,疲勞呈劑量累積性,隨著化療周期數(shù)的增加,疲勞發(fā)生率顯著上升,加用中藥方劑扶正補(bǔ)氣、健脾化濕,研究組疲勞較對照組明顯改善;而神經(jīng)毒性的臨床表現(xiàn)主要是外周神經(jīng)感覺異常,兩組發(fā)生率相當(dāng)。

    我們還采用FACT-P問卷調(diào)查方法,對患者治療4周期前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評估。對比顯示,無論是研究組還是對照組,2組患者治療后生活質(zhì)量均有改善,加用益氣散結(jié)的中藥方劑組,生活質(zhì)量改善尤為顯著。生活質(zhì)量改善的原因表現(xiàn)為多因素的,一方面有效的治療方案控制病情,致疼痛緩解;而癥狀的改善進(jìn)一步增強(qiáng)醫(yī)患間信任;中藥方劑的合理運(yùn)用既調(diào)理脾胃,改善食欲,又促進(jìn)身體免疫機(jī)能的提升。

    中醫(yī)認(rèn)為,正氣虧虛、瘀血痰濕聚積下焦是前列腺癌主要病因病機(jī)[14-15]?,F(xiàn)有研究認(rèn)為[16-17],浙貝母單體成分及復(fù)方浙貝顆粒能減輕化療藥物的不良反應(yīng),甚至逆轉(zhuǎn)化療耐藥;而人參皂苷也可通過增強(qiáng)機(jī)體免疫力,提高免疫抗腫瘤活性,以及調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞信號通路,逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的異常分化。采用上述藥物配伍后的方劑具有益氣散結(jié)功效,且在既往對其它系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中也取得一定的療效[4]。本研究通過臨床觀察表明,益氣散結(jié)法聯(lián)合多西他賽方案化療能較好的改善mCRPC 患者生活質(zhì)量,降低化療毒副反應(yīng),及逆轉(zhuǎn)耐藥可能,但仍需大樣本隨機(jī)對照臨床研究加以證實(shí)。

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