胰頭十二指腸切除術(shù)聯(lián)合替吉奧治療胰腺癌對患者血清MIC-1、REG4水平的影響

吉文偉 魏璐璐 郭勝利 宋 展

胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率近年來明顯上升，胰腺癌具有病程短、病情發(fā)展快等特點(diǎn)，臨床常見表現(xiàn)有腹痛、黃疸、嘔吐等癥狀[1]。胰頭十二指腸切除手術(shù)是根治胰腺癌提高患者生存率的有效途徑，但手術(shù)后的復(fù)發(fā)率較高，因此術(shù)后輔助化學(xué)治療成為延長胰腺癌患者生存期和提高生存率的關(guān)鍵[2]。臨床對胰腺癌行胰頭十二指腸切除術(shù)后患者常規(guī)應(yīng)用吉西他濱輔助化療，但會引起患者胃腸道不適等不良反應(yīng)，而替吉奧的給藥方便且生物利用度較高，用其輔助化療可減少胰腺癌術(shù)后患者的細(xì)胞凋亡，改善患者預(yù)后，對患者胃腸道的不良反應(yīng)較小[3]。因此，本研究探討胰頭十二指腸切除術(shù)聯(lián)合替吉奧用于胰腺癌治療對患者血清巨噬細(xì)胞抑制因子-1(macrophage inhibitory gytokine-1，MIC-1)、胰腺再生蛋白Ⅳ(pancreatic regenerating protein Ⅳ，REG4)水平的影響。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年8月到2019年8月在我院接受治療的110名Ⅰ～Ⅱ期胰腺癌患者的臨床資料，所有患者均行胰頭十二指腸切除術(shù)，按術(shù)后輔助化療方式的不同，分為觀察組和對照組，各55例。對照組男性33例，女性22例；年齡39～70歲，平均(56.12±1.22)歲；惡性腫瘤臨床分期(tumor node metastasis，TNM分期)Ⅰ期21例，Ⅱ期34例；導(dǎo)管腺癌52例，腺泡細(xì)胞癌3例。觀察組男性34例，女性21例；年齡40～69歲，平均(55.78±1.67)歲；TNM分期Ⅰ期20例，Ⅱ期35例；導(dǎo)管腺癌53例，腺泡細(xì)胞癌2例。2組基線資料經(jīng)比較差異不顯著(P>0.05)，可比較分析。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《胰腺癌診治指南》[4]中胰腺癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)，且通過CT等輔助檢查確診者；②可行胰頭十二指腸切除術(shù)者；③無放療或化療史者；④預(yù)計生存期大于2個月者；⑤臨床資料完整者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不耐受化療者；②合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾病者；③血常規(guī)檢查異常者；④突發(fā)其他類型疾病者；⑤精神病者；⑥依從性差者等。

1.3 方法

2組患者均在全麻下行胰頭十二指腸切除手術(shù)，常規(guī)消毒后取右腹直肌切口，進(jìn)入腹腔，探查病變性質(zhì)，查看腹部臟器有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，明確胰頭的病灶范圍，游離十二指腸與胰頭后進(jìn)入腹主動脈與下腔靜脈，顯露腸系膜上靜脈，切除膽囊及遠(yuǎn)端胃，距離病灶3 cm處切除胰腺，切除后，需做胰-空腸吻合、膽管-空腸吻合、胃-空腸吻合消化道重建，于胰空腸吻合口遠(yuǎn)端置引流管，縫合腹壁，術(shù)后常規(guī)予以抗感染等對癥綜合治療[5]。2組患者均于術(shù)后第6周行輔助化學(xué)治療。

對照組患者術(shù)后給予注射用鹽酸吉西他濱輔助化療，成人體表面積1 000 mg/m2稀釋于250 ml 0.9%氯化鈉溶液中，靜滴30 min，1次/周，連續(xù)3周，休息1周再重復(fù)，4周/療程，共治療2個療程。

觀察組患者術(shù)后口服替吉奧膠囊輔助化療，體表面積<1.25 m2，40 mg/次；1.25 m2≤體表面積<1.50 m2，50 mg/次；體表面積≥1.50 m2，60 mg/次。均2次/天，連續(xù)口服3周，休息2周再重復(fù)，5周/療程，共治療2個療程。2組患者化療后均隨訪1年。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)分別于化療前后采集2組患者空腹靜脈血5 ml，離心(3 000 r/min，20 min)取血清。采用放射免疫分析法檢測2組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、糖類抗原50(carbohydrate antigen 50，CA50)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖類抗原242(carbohydrate antigen 242，CA242)水平。(2)血液采集及血清制備同(1)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定2組患者血清MIC-1、REG4水平。(3)依據(jù)生活質(zhì)量評分表(QLQ-C30)[6]評價2組患者化療前、化療后1、4、10周的生活質(zhì)量，該量表共30個條目，每條目計為1～4分，分?jǐn)?shù)越高生活質(zhì)量越好。(4)比較2組患者化療期間骨髓抑制、靜脈炎、胃腸道癥狀等不良反應(yīng)發(fā)生情況；(5)2組患者化療后均隨訪1年，觀察2組患者隨訪4、8、12個月平均生存期及生存率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

與化療前相比，化療后2組患者血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA50、CA125、CA242水平均顯著降低，且觀察組患者血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA50、CA125、CA242水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2 2組患者化療前后血清MIC-1、REG4水平比較

與化療前相比，化療后2組患者血清MIC-1、REG4水平均顯著降低，且觀察組患者血清MIC-1、REG4水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者化療前后血清MIC-1、REG4水平比較

2.3 2組患者化療前后生活質(zhì)量評分比較

與化療前相比，2組患者化療后1周、化療后4周、化療后10周的生活質(zhì)量評分逐漸升高，且觀察組患者化療后1周、化療后4周、化療后10周的生活質(zhì)量評分均顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者化療前后生活質(zhì)量評分比較分)

2.4 2組患者化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

化療期間，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率(32.73%)低于對照組(52.73%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.495,P=0.034)。見表4。

表4 2組患者化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

2.5 2組患者隨訪4、8、12個月平均生存期及生存率比較

觀察組患者隨訪4、8、12個月平均生存期顯著長于對照組(P<0.05)。2組患者隨訪4、8個月生存率無顯著性差異(P>0.05)，但觀察組患者隨訪12個月的生存率顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者隨訪4、8、12個月平均生存期及生存率比較

3 討論

研究[7]表明，單純手術(shù)后胰腺癌患者1年生存率較低，說明胰腺癌患者手術(shù)后復(fù)發(fā)率高、生存率較低且預(yù)后較差。因此術(shù)后的輔助化療對胰腺癌患者的預(yù)后尤為重要。胰頭十二指腸切除術(shù)后常規(guī)用吉西他濱輔助化療，但容易引起胰腺癌患者靜脈炎、胃腸道不適等不良反應(yīng)，降低患者耐受[8]。

本研究所用的替吉奧膠囊是由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀組成的復(fù)合性口服化療藥物[9]，其中口服替加氟的生物利用度較高，在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶作用轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[10]；吉美嘧啶對二氫嘧啶脫氫酶有選擇性拮抗作用，可延長5-氟尿嘧啶在腫瘤組織中的藥效時間，增強(qiáng)其抗腫瘤的作用，用替吉奧膠囊輔助化療給藥方便[11]。本研究結(jié)果提示替吉奧輔助化療后胰腺癌術(shù)后患者血清腫瘤標(biāo)志物有所降低，腫瘤細(xì)胞的分化功能有所抑制。分析其原因可能為：替吉奧輔助化療能夠提高抗癌活性，有效抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制與轉(zhuǎn)移，抑制了患者病情的惡化，并且口服后可選擇性拮抗胃腸道內(nèi)乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，選擇性抑制5-氟尿嘧啶磷酸化，減輕胰頭十二指腸切除術(shù)后患者胃腸道反應(yīng)，減少機(jī)體的損耗，增強(qiáng)患者耐受，并且通過口服方式給藥，途徑更加方便，可以減少靜脈炎等不良反應(yīng)的發(fā)生，有利于患者預(yù)后，提高胰頭十二指腸切除術(shù)后患者的生活質(zhì)量。高波等[12]的研究結(jié)果也證明替吉奧化療給藥方便，對胰腺癌患者預(yù)后較好。

MIC-1屬于TGF-β超家族親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的一個成員，能夠抑制正常細(xì)胞生長、加速正常細(xì)胞凋亡，對調(diào)節(jié)細(xì)胞生長環(huán)境具有重要意義，在腫瘤、炎癥等狀態(tài)下，MIC-1水平與正常生理狀態(tài)下相比，會有顯著增高[13]；REG4是糖基化的細(xì)胞外蛋白，常作為檢測胰腺癌的首選標(biāo)志物，其在胰腺癌組織中高表達(dá)，在其他腫瘤如胃癌、結(jié)腸癌中也有異常升高的現(xiàn)象[14]，而口服替吉奧膠囊后可選擇性拮抗胰腺癌術(shù)后患者消化道內(nèi)乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，并使5-氟尿嘧啶濃度增加，發(fā)揮其抗腫瘤的作用，從而抑制腫瘤生長，降低MIC-1、REG4水平[15]。本研究對胰頭十二指腸切除術(shù)后患者的血清MIC-1、REG4水平進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，化療后觀察組血清MIC-1、REG4水平低于對照組。觀察組4、8、12個月平均生存期長于對照組，觀察組12個月的生存率高于對照組，提示替吉奧輔助化療后胰腺癌術(shù)后患者血清MIC-1、REG4水平下降，減弱了其抑制正常細(xì)胞生長的作用，減少患者正常細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)患者正常細(xì)胞生長，增加細(xì)胞的黏附，降低患者腫瘤細(xì)胞侵襲的能力，抑制腫瘤生長，促進(jìn)胰頭十二指腸切除術(shù)后患者機(jī)體恢復(fù)，不良反應(yīng)較小，增強(qiáng)患者耐受，延長生存周期，提高患者生存率，提高患者生活質(zhì)量。

綜上，胰頭十二指腸切除術(shù)后替吉奧輔助化療可降低胰腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA50、CA125、CA242水平及血清MIC-1、REG4水平，抑制腫瘤細(xì)胞分化，有利于患者預(yù)后，可延長患者生存周期并提高生活質(zhì)量。