核苷(酸)類藥物治療CHB患者發(fā)生HCC的危險因素Logistic回歸分析

朱姣姣 王 勤 王光霞 張毓珍

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis b，CHB)是慢性乙型肝炎病毒感染人體后引起的慢性傳染病肝臟疾病，在全世界大約有3億多CHB感染者[1-2]，CHB持續(xù)發(fā)展可進展為CHB相關(guān)性肝硬化-HCB相關(guān)性肝癌[3-5]。HCB相關(guān)性肝癌屬于原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，在世界上導(dǎo)致死亡的惡性腫瘤中占到第二位[1-2]。目前，對CHB的治療以抗病毒藥物為主[1-2]，其中干擾素及核苷(酸)類似物[Nucleos(t)ide analogues，NA]是最常用的治療藥物，可延緩疾病的進展。臨床研究顯示[6-7]，即使CHB患者發(fā)展到肝硬化階段，給予抗病毒藥物治療仍然可起到減少病情進展為HCC幾率，但是并不能完全阻止疾病向HCC的發(fā)展。臨床相關(guān)研究顯示[8-10]，CHB患者年齡、肝硬化程度不同時CHB患者發(fā)生HCC的風(fēng)險性存在不同，為此，本研究對NA治療CHB患者發(fā)生HCC的危險因素進行了Logistic回歸分析，為HCC的防治提供參考，現(xiàn)將相關(guān)研究結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月至12月在我院接受核苷(酸)類藥物治療的278例CHB患者臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)中診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，后期診斷為HCC患者均符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。②患者臨床均采取NA類藥物進行規(guī)范治療，抗病毒治療時間>6個月。③治療期間有完整的病毒血清學(xué)、肝功能等指標(biāo)檢測結(jié)果。④患者臨床資料完整，有完整的隨診記錄，隨診時間截止到2020年1月31日。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者為轉(zhuǎn)移性肝癌。②在NA治療6個月內(nèi)發(fā)生HCC。③采用干擾素、免疫抑制劑等其他藥物治療者。④合并免疫系統(tǒng)疾病。⑤合并其他原發(fā)性惡性腫瘤。⑥妊娠及哺乳期的女性。

1.2 方法

專人對患者資料進行回顧性的調(diào)查整理，資料來源主要為患者門診病歷系統(tǒng)資料及隨診記錄，調(diào)查內(nèi)容包括患者一般資料及疾病相關(guān)性指標(biāo)、NA抗病毒治療時間、治療藥物種類，一般資料包括性別、年齡、酗酒史、吸煙史、有無合并糖尿病、HBV感染家族史、HCC家族史等，疾病相關(guān)性指標(biāo)為患者抗病毒治療前檢測結(jié)果，包括乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)、HBV-DNA、肝硬化檢測結(jié)果等，治療藥物種類分為核苷類似物、核苷酸類似物。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采取卡方檢驗，多因素分析采取非條件Logistic回歸分析，檢驗值P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

278例患者中男性162例、女性116例，年齡(60.22±10.53)歲，有酗酒史者32例、吸煙史者76例，合并糖尿病者42例，163例有HBV感染家族史，57例有HCC家族史，83例HBeAg檢測陽性，180例HBV-DNA檢測陽性，88例合并有肝硬化，97例患者NA抗病毒治療時間<1年，115例采用核苷類似物治療、163例采用核苷酸類似物治療。278例中31例患者發(fā)生HCC，發(fā)生率為11.15%。

2.2 患者發(fā)生HCC的危險因素單因素分析

單因素分析顯示性別、吸煙史、HBeAg表達狀態(tài)、NA抗病毒治療藥物不同時HCC發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，年齡、酗酒史、糖尿病史、HBV感染家族史、HCC家族史、HBV-DNA表達狀態(tài)、肝硬化狀態(tài)、抗病毒治療時間不同時HCC發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 患者發(fā)生HCC的危險因素單因素分析

2.3 患者發(fā)生HCC的危險因素多因素分析

患者年齡≥60歲、有HCC家族史、HBV-DNA陽性、肝硬化、抗病毒治療時間<1年是患者發(fā)生HCC的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 患者發(fā)生HCC的危險因素多因素Logistic回歸分析

3 討論

HCC病死率較高，大多數(shù)HCC患者都是以HBV感染相關(guān)性肝癌，臨床研究顯示[3-5]，HBV感染是導(dǎo)致HCC發(fā)生的最重要的危險因素。HBV感染在世界范圍的感染率高低不一[1-2]，但是在發(fā)展中國家及不發(fā)達地區(qū)發(fā)病率相對較高。CHB是HBV感染后導(dǎo)致的肝細胞慢性炎癥性疾病，如果病情控制不佳可發(fā)展為肝硬化-肝癌，因此，對CHB一般均需要進行抗病毒治療，以減緩肝細胞受損及肝纖維化進程，降低肝硬化及肝癌的發(fā)生率。

目前，臨床相關(guān)研究顯示[8-10]，CHB患者的HCC家族史、肝硬化分級等因素不同時患者發(fā)生HCC的風(fēng)險性明顯不同，認(rèn)為以上因素的存在是與HCC發(fā)生密切相關(guān)的危險因素，應(yīng)通過干預(yù)以上因素以降低HCC的發(fā)生率。NA是臨床上常用的治療CHB藥物，分為核苷類似物、核苷酸類似物兩大類，CHB患者采取NA等抗病毒藥物進行治療，臨床證據(jù)顯示可以降低HCC的發(fā)生率[6-7]，但是并不能完全阻止HCC的發(fā)生，仍然有部分患者會發(fā)生HCC，為此，本研究對NA治療CHB患者發(fā)生HCC的危險因素進行了Logistic回歸分析，以進一步探討可能影響HCC的相關(guān)危險因素，為HCC防治提供參考。本研究結(jié)果顯示年齡≥60歲的患者相對于年齡<60歲的患者HCC發(fā)生率風(fēng)險性明顯升高，這與相關(guān)報道顯示的患者年齡越大發(fā)生HCC的風(fēng)險性越高結(jié)果一致[12-13]，可能是隨著年齡增加肝臟代謝功能逐漸下降，加之病毒對肝細胞的損傷，因此更容易出現(xiàn)病情向HCC發(fā)展。HCC具有顯著的家族聚集性，與遺傳因素有關(guān)[14-16]，因此有HCC家族史的患者，家族史與HBV感染共同影響，協(xié)同作用下增加了疾病向HCC發(fā)展的風(fēng)險性。HBV-DNA陽性提示病毒在復(fù)制，持續(xù)高水平的感染狀態(tài)往往更容易讓病情進一步向前發(fā)展，相關(guān)研究顯示[17-19]，HBV-DNA陰性的患者HCC的發(fā)生率明顯低于陽性的患者，本研究結(jié)果與以上報道結(jié)果一致，另外也說明抗病毒治療后降低了HBV-DNA水平，改善了肝臟炎癥，因此對于降低HCC發(fā)生是有益的。從相關(guān)報道來看[20-22]，如果CHB患者已經(jīng)出現(xiàn)肝硬化，則發(fā)展為HCC的風(fēng)險性會明顯增加，而且肝硬化分級越高發(fā)展為HCC的風(fēng)險性也越高，本研究結(jié)果也證實肝硬化是HCC發(fā)生的獨立危險因素。CHB患者大部分能進行規(guī)范的治療，少部分患者因為經(jīng)濟等因素會中斷抗病毒治療，如果未能進行積極的抗病毒治療，HBV可以持續(xù)導(dǎo)致肝細胞受損，導(dǎo)致細胞毒性T細胞介導(dǎo)的炎癥，同時還會誘發(fā)HCC機制中HBX基因的表達等，目前大部分證據(jù)證實抗病毒治療可以降低HCC的發(fā)生幾率[6-7]。NA是治療CHB的主要藥物，可以明顯延緩CHB及肝硬化患者向HCC的發(fā)展，在抑制病毒復(fù)診的同時還可減緩肝臟的纖維化，但是核苷類似物、核苷酸類似物對HCC的發(fā)生率影響是否存在不同，目前尚無確切證據(jù)證實，本研究結(jié)果也顯示以上兩類NA藥物治療的CHB患者發(fā)生HCC的風(fēng)險性之間并無差異性，也提示不同的NA藥物治療對CHB患者發(fā)生HCC無影響，但是仍然需要更多研究結(jié)果進一步證實。

綜上所述，年齡≥60歲、有HCC家族史、HBV-DNA陽性、肝硬化、抗病毒治療時間<1年是NA治療CHB患者發(fā)生HCC的主要危險因素，無證據(jù)證實NA抗病毒治療藥物種類對HCC的發(fā)生存在影響，對有上述危險因素的CHB患者應(yīng)積極進行抗病毒治療并隨訪。