不同放療方法對食管癌患者細(xì)胞免疫功能及應(yīng)激激素水平的影響

張 森 華 松 王 旸 余 杰 張 凱 萬里新 惠 雙

食管癌是臨床常見的消化道腫瘤之一，我國屬于食管癌高發(fā)國家，每年新發(fā)病人數(shù)占全世界1/2左右[1-2]。該病具有惡性程度高、預(yù)后差等特點，多發(fā)病于老年人。食管癌的具體發(fā)病機制還不明確，但是為涉及到多因素、多階段、多基因變異積累的臨床疾病，在分子水平上可涉及到原癌基因、抑癌基因、蛋白質(zhì)表達的變化[3-4]。手術(shù)為該病的主要治療方式，但是很多患者在就診時失去了手術(shù)治療指征，主要依靠放療和其他學(xué)科的綜合治療[5]。有研究顯示中段食管癌單純放療與手術(shù)療效近似，下段食管癌單純放療療效比手術(shù)明顯差，所以中上段食管癌可首選放療[6-7]。機體發(fā)生腫瘤時常常引起免疫功能低下，從而引起腫瘤的惡化，形成惡性循環(huán)[8]。胸腺作為機體的重要淋巴器官，在食管癌的放療中不可避免受到不同程度的照射，導(dǎo)致患者的免疫功能降低[9]。同時機體的應(yīng)激激素水平與患者的免疫功能密切相關(guān)，因此通過細(xì)胞免疫功能及應(yīng)激激素的變化去判斷患者的治療狀態(tài)，具有較實際的臨床意義[10-11]。本文具體探討了不同放療方法對食管癌患者細(xì)胞免疫功能及應(yīng)激激素水平的影響，以期為臨床上合理選擇放療方法提供參考?，F(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年8月到2018年11月在本院診治的中晚期食管癌患者120例，納入標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為中晚期食管鱗狀細(xì)胞癌；年齡41～70歲，具有放療指征；無食管穿孔，無惡液質(zhì)者；KPS評分≥70分，能進流食或半流食。放療前從未接受過其他針對食管癌的治療；放療期間順鉑單藥增敏 20 mg 靜脈滴注 d1 ～ 5，每 3 周 1 次，共 2 個周期。本院倫理委員會批準(zhǔn)了此次研究；患者和(或)家屬知情同意并簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料缺乏者；拒絕簽署知情同意書者；有損害免疫功能的慢性病史；無活檢病理結(jié)果者；治療前曾行化療，手術(shù)切除腫瘤者。

根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組各60例，兩組患者的發(fā)病位置、體重指數(shù)、臨床分期、組織學(xué)分化、腫瘤直徑、性別、年齡等對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料對比

1.2 治療方法

1.2.1 病灶定位和靶區(qū)勾畫 患者仰臥位，雙臂放于身體兩側(cè)，熱塑膜固定體位。CT 定位掃描(西門子型雙螺旋 CT)，層厚為5 mm，由下頜骨水平掃描至膈肌下緣，獲得圖像經(jīng) Precise計劃系統(tǒng)工作站處理。大體腫瘤區(qū)域(GTV) 包括食管上段原發(fā)病灶以及腫大的淋巴結(jié)，將食管壁厚度超過1.0 cm、氣管旁淋巴結(jié)短徑超過0.3 cm、多個淋巴結(jié)腫大短徑超過0.5 cm、單個淋巴結(jié)腫大短徑超過1.0 cm視為異常。 臨床靶區(qū)(CTV)為GTV上下各外放3.0 cm，軸向外放0.8 cm，包括低危區(qū)(CTV1)、高危區(qū)(CTV2)。計劃靶區(qū)(PTV)為CTV基礎(chǔ)上外放0.5 cm，分別生成PTV1、 PTV2，并做適當(dāng)調(diào)整。

1.2.2 三維適形計劃 根據(jù)靶區(qū)大小、形狀采用不同射野模式，合理使用楔形板補償照射。分兩段照射，PTV1根據(jù)靶區(qū)形狀、周圍組織器官距離，采用 3 野等中心照射，PTV1 為 DT 50 Gy /25 次，95% PTV1至少50 Gy;然后縮野至PTV2推量照射，PTV2 64 Gy / 32 次，95% PTV2至少64 Gy。

1.2.3 三維適型調(diào)強計劃 該組患者放療計劃由Elekta Precise治療計劃調(diào)強模塊設(shè)計，自動生成子野數(shù)目、形狀等，采用360°均勻間隔5野照射。 脊髓計劃區(qū)低于45 Gy，肺V20低于25%、V30低于20%，約束條件優(yōu)化權(quán)重順序為脊髓>PTV>CTV>肺V20。

1.3 觀察指標(biāo)

療效標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解：腫瘤完全消失，食管片邊緣光滑，粘膜基本恢復(fù)正常或增粗；部分緩解：病變大部分消失，邊緣欠光滑，管腔有明顯狹窄。無緩解：無達到上述標(biāo)準(zhǔn)甚或惡化?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/組內(nèi)例數(shù)×100.0%。記錄兩組放療期間的并發(fā)癥情況，包括皮膚反應(yīng)、消化道反應(yīng)、放射性食管炎、骨髓抑制等。采集清晨空腹外周靜脈血5 ml，分為兩管，其中第一管不抗凝，2 000 rpm/min分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清應(yīng)激激素-生長激素(grow hormone，GH)、催乳素(prolactin，PRL)含量。另外一管進行抗凝，取全血組織，采用BD FACSAria Ⅱ流式細(xì)胞儀檢測全血組織CD3+/CD4+、CD4+/CD8+比例。

1.4 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 19.00軟件對本研究數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對比方法為t檢驗；計數(shù)數(shù)據(jù)以百分比表示，對比方法為χ2檢驗，當(dāng)P值小于0.05時有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

放療后觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療總有效情況對比/例

2.2 并發(fā)癥情況對比

觀察組放療期間皮膚反應(yīng)、消化道反應(yīng)、放射性食管炎、骨髓抑制等并發(fā)癥發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組放療期間并發(fā)癥情況對比(例，%)

2.3 細(xì)胞免疫指標(biāo)變化對比

觀察組放療后的CD3+/CD4+、CD4+/CD8+T細(xì)胞比例與放療前對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，對照組放療后低于放療前(P<0.05)；治療后，觀察組以上指標(biāo)則較對照組顯著升高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組放療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)變化對比

2.4 應(yīng)激激素變化對比

兩組放療后的血清GH、PRL值均低于放療前，觀察組低于對照組，對比差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血清應(yīng)激激素變化對比

3 討論

食管癌是常見的惡性消化道腫瘤，其發(fā)病與吸煙、環(huán)境、飲食等多種因素有關(guān)[12]。該病患者早期癥狀較輕難以引起患者重視，導(dǎo)致發(fā)病時就診時間過晚，為此多需要采用放療、化療等保守治療手段[13]。有研究顯示，只有20%的食管癌病例能根治切除，剩余患者主要依靠放療或放療與其它治療方法相結(jié)合的綜合治療[14]。而1/3左右根治切除術(shù)后病例也容易局部復(fù)發(fā)，仍然要依靠放療[15]。本研究顯示放療后觀察組的總有效率，顯著高于對照組；觀察組放療期間皮膚反應(yīng)、消化道反應(yīng)、放射性食管炎、骨髓抑制等并發(fā)癥發(fā)生率都顯著低于對照組，表明三維適型調(diào)強放療的應(yīng)用能提高治療效果，減少并發(fā)癥的發(fā)生。主要在于該方法放療能刺激細(xì)胞增殖，逆轉(zhuǎn)組織損傷，并且也可增加巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，促進樹突狀細(xì)胞分泌細(xì)胞素，從而促進患者預(yù)后的改善[16-17]。

在生理狀態(tài)下，Th0細(xì)胞受到抗原激發(fā)后可向Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞分化，兩者數(shù)量處于動態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)整體免疫功能則發(fā)生改變，Th1和Th2亞群比例可發(fā)生失衡，表明在腫瘤生長時，Th1/Th2平衡向Th2漂移[18]。而在抗腫瘤免疫應(yīng)答中，則向Th1漂移。食管癌患者大多數(shù)合并不同程度的免疫功能低下，主要在于多數(shù)確診食管癌患者已屬中晚期，食管壁內(nèi)及食管旁淋巴組織豐富，容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而破壞降低患者的免疫能力[19]。并且放療作為食管癌治療手段之一，在治療的同時也會加重患者的免疫抑制，進一步降低患者的免疫力，為此在臨床上需要選擇更好的放療手段[20]。本研究顯示觀察組放療后的CD3+/CD4+、CD4+/CD8+T細(xì)胞比例與放療前對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，對照組放療后低于放療前(P<0.05)，與觀察組對比差異也都有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明三維適型調(diào)強放療的應(yīng)用能保持患者免疫功能平衡。從機制上分析，三維適型調(diào)強放療能夠誘導(dǎo)免疫增強，抑制患者外周血免疫相關(guān)細(xì)胞的減少，除更有利于機體免疫機制對腫瘤細(xì)胞放療后的再次殺傷，改變腫瘤免疫局部微環(huán)境，促進機體細(xì)胞免疫功能的恢復(fù)[21-22]。

食管癌患者多處于應(yīng)激狀態(tài)，生理高度代償，心理處于高度緊張，兩者都可加重對生理機能的損害[23]。GH屬于糖蛋白激素，其表達水平提高可提高血糖水平、促進蛋白質(zhì)的生物合成與脂肪代謝。在機體應(yīng)激狀態(tài)時，PRL合成分泌量顯著提高，導(dǎo)致神經(jīng)電活動異常頻繁，還可促進多種炎癥因子進行血液循環(huán)及淋巴循環(huán)中，加重機體炎癥反應(yīng)[24-25]。本研究顯示兩組放療后的血清GH、PRL值低于放療前，觀察組低于對照組，對比差異都有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明三維適型調(diào)強放療的應(yīng)用能抑制機體應(yīng)激激素水平的表達。

本研究也存在一定的不足，缺乏長期的隨訪觀察，病例量較少，將在后續(xù)研究中深入探討?？傊鄬τ诔Ｒ?guī)適行放療，三維適型調(diào)強放療在食管癌患者中的應(yīng)用有利于保持機體細(xì)胞免疫功能，降低應(yīng)激激素的表達，從而提高治療效果，減少并發(fā)癥的發(fā)生。