圍術期硫酸鎂鎮(zhèn)痛作用的研究進展

楊 哲，朱志華，孫 宇，張文涵，鄭 艷

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長春130033)

機體傷害性刺激能夠促進脊髓背角釋放P物質(zhì)，天門冬氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，并作用于相應受體，如NMDA受體，非NMDA 受體等。NMDA受體對鈣離子有高通透性。激活NMDA受體致使鈣離子內(nèi)流，升高脊髓背角神經(jīng)元興奮性，導致中樞敏感化的形成，降低機體損傷后疼痛閾值，這是術后疼痛的重要原因。NMDA受體拮抗劑對中樞敏感化的起始和發(fā)展有抑制作用。硫酸鎂是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的非競爭性拮抗劑和鈣通道拮抗劑，抑制鈣離子內(nèi)流和降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NMDA受體的興奮性，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛的敏感性下降，達到鎮(zhèn)痛效果。硫酸鎂也能夠作用于外周神經(jīng)，使外周效應感受器敏感度下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。有研究者發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂能減少兒茶酚胺的分泌，從而使神經(jīng)張力降低產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。近年來越來越多的研究關于不同途徑應用硫酸鎂的鎮(zhèn)痛作用，本文以靜脈內(nèi)，椎管內(nèi)，關節(jié)內(nèi)，外周神經(jīng)阻滯中添加硫酸鎂和傷口局部注射硫酸鎂達到的鎮(zhèn)痛作用以及靜脈輸注硫酸鎂達到的抗痛覺過敏作用加以綜述。

1 靜脈滴注硫酸鎂的鎮(zhèn)痛作用

近年來有多項關于靜脈滴注硫酸鎂的研究，但應用硫酸鎂的劑量和方式并不同。硫酸鎂靜脈滴注的鎮(zhèn)痛作用主要體現(xiàn)在以下倆個方面：a.靜脈滴注硫酸鎂降低了術后疼痛：Faith Kahraman 等人的研究關于脊髓麻醉下行子宮切除術，靜脈給與65 mg/kg硫酸鎂，加入350 ml生理鹽水中，3.5 ml/min速度輸注，結果硫酸鎂組(175±39 min)感覺阻滯時間長于對照組(136±32 min)，VAS評分在術后2 h和4 h低于對照組。在本研究中術后血清和腦脊液中的鎂離子濃度稍有增高但在安全的濃度范圍內(nèi)，也沒有出現(xiàn)與高鎂血癥相關的副作用[1]。在Hamid Kayallha等人的研究中針對脊髓麻醉下行下肢骨折手術的研究，硫酸鎂組硫酸鎂5 mg/kg溶于250 ml鹽水中靜滴，結果顯示在術后硫酸鎂組的VAS評分和阿片藥的需求低于對照組[2]。b.靜脈滴注硫酸鎂延長了鎮(zhèn)痛時間：Akansha Agrawa研究中在脊髓麻醉下靜脈給予硫酸鎂，先以50 mg/kg/h的速度靜脈輸注硫酸鎂15 min，然后15 mg/kg/h滴注直到手術結束，結果顯示硫酸鎂延長了鎮(zhèn)痛時間并沒有出現(xiàn)任何副作用[3]。Mercieri等人研究發(fā)現(xiàn)在脊髓麻醉下靜脈給予硫酸鎂，隨著血清鎂離子濃度增加，CSF中鎂離子濃度并沒有變化，所以鎂離子的鎮(zhèn)痛作用可能是在外周神經(jīng)的NMDA受體上起作用，而不是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)上起作用。Hamed MA研究比較硫酸鎂和撲熱息痛對于兒童扁桃體切除術后的鎮(zhèn)痛程度，15 min內(nèi)靜脈給予30 mg/kg硫酸鎂,然后靜滴硫酸鎂10 mg/kg/h，結果顯示硫酸鎂有更好的鎮(zhèn)痛效果[4]。Benzon HA等人同樣研究硫酸鎂對兒童扁桃體切除術后的疼痛影響，不同的是以10 mg/kg/h的速度連續(xù)靜脈滴注，發(fā)現(xiàn)對術后的疼痛程度和鎮(zhèn)痛需求都沒有影響[5]，差異在于前研究無論手術時間多久，只輸注了1 h硫酸鎂，而本研究持續(xù)輸注硫酸鎂,可見靜脈維持滴注硫酸鎂并不是時間越長鎮(zhèn)痛效果越好,并且對于兒童靜脈給予硫酸鎂的劑量還需要更深一步研究。雖然靜脈輸注硫酸鎂術后鎮(zhèn)痛的有效性已經(jīng)得到證實，但在不同的手術，不同的麻醉方式，其應用的劑量和輸注方式還有待近一步研究。并且研究靜脈滴注硫酸鎂的鎮(zhèn)痛作用應該避免神經(jīng)阻滯和鎮(zhèn)痛藥物的合用，因為神經(jīng)阻滯和鎮(zhèn)痛藥已經(jīng)達到很好的鎮(zhèn)痛效果，硫酸鎂的鎮(zhèn)痛作用就不能顯現(xiàn)出來。

有研究表明硫酸鎂可以減少術后寒戰(zhàn)的發(fā)生率，但硫酸鎂的應用劑量應該在之前的研究的安全劑量范圍內(nèi)，并檢測血清鎂離子濃度警惕高鎂血癥的副作用，血清鎂離子濃度高于2 mmol/L,會出現(xiàn)面部潮紅，惡心，頭痛等癥狀，鎂離子濃度大于5 mmol/L,會出現(xiàn)神經(jīng)肌肉阻滯麻痹，心血管相應的不良反應。 當硫酸鎂造成心跳停止或者血壓急劇下降時，注射異丙腎上腺素及福新林是效果是非常顯著的。

2 硫酸鎂用于關節(jié)腔注射

近年來有很多研究發(fā)現(xiàn)關節(jié)腔內(nèi)注射硫酸鎂可以減輕術后疼痛。Chen Y等研究發(fā)現(xiàn)NMDA受體存在于膝關節(jié)內(nèi)外周神經(jīng)傳入末梢，關節(jié)腔內(nèi)的硫酸鎂注射增強了術后的鎮(zhèn)痛效果[6]Devi MM,Nurcan等人的研究均發(fā)現(xiàn)關節(jié)腔內(nèi)注射布比卡因和硫酸鎂的鎮(zhèn)痛效果要好于單獨注射布比卡因[7-8]。Devi MM研究中硫酸鎂注射劑量是10 mg/kg,Nurcan研究中注射劑量是1.5 g。Devi MM研究中采用的是脊髓麻醉，在術后仍有鎮(zhèn)痛作用，所以術后前倆個小時VAS評分均為0，所以可以降低脊髓麻醉局麻藥的用量或者采用全身麻醉來減少對實驗結果的影響。類似的研究Lykoudi I等人研究發(fā)現(xiàn)，關節(jié)腔內(nèi)注射阿片類藥物和局麻藥鎮(zhèn)痛效果有劑量疊加作用[8]。有研究表明關節(jié)內(nèi)注射局麻藥對軟骨細胞有負面作用，Baker JF等人研究表明這種負面作用呈劑量依賴性[9]，Chu CR.等人發(fā)現(xiàn)關節(jié)腔內(nèi)注射局麻藥后軟骨細胞計數(shù)減少6周[10]，所以關節(jié)腔內(nèi)聯(lián)合注射局麻藥和硫酸鎂，減少了局麻藥的用量又達到很好的鎮(zhèn)痛效果。 Hagandora CK等人的研究發(fā)現(xiàn)山羊肋纖維軟骨細胞對體外鎂離子有高度彈性[11]，Lee CH等人研究表明關節(jié)內(nèi)注射硫酸鎂可以調(diào)節(jié)軟骨細胞代謝，并且減弱骨關節(jié)炎的發(fā)展[12]。Sugimoto J.，Lin CY等人發(fā)現(xiàn)硫酸鎂具有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用[13-14]。在Yasser研究中關節(jié)腔內(nèi)單獨注射4%800 mg等滲硫酸鎂與單獨注射布比卡因做對比，雖然術后VAS評分沒有明顯差異，但硫酸鎂組術后的鎮(zhèn)痛時間延長鎮(zhèn)痛藥的需求減少[15]。關節(jié)腔內(nèi)注射硫酸鎂從目前的研究來看可以達到很好的術后鎮(zhèn)痛效果并且沒有不良反應，對軟骨細胞沒有毒性作用,有很大的臨床意義，但是應該注意鎂離子全身吸收的副作用尤其是對一些腎功較差的患者。

3 硫酸鎂在周圍神經(jīng)阻滯和局部浸潤切口的應用

硫酸鎂作為局麻藥佐劑在周圍神經(jīng)阻滯的應用日趨廣泛，其在外周神經(jīng)阻滯的有效性體現(xiàn)在以下倆個方面：a.硫酸鎂作為局麻藥佐劑延長神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛時間:Lee AR等人研究針對肌間溝神經(jīng)阻滯，布比卡因中添加200 mg硫酸鎂，術后鎮(zhèn)痛時間延長，但阿片藥物的用量并沒有明顯變化，可能是由于硫酸鎂的用量不足，加大劑量會有更好的鎮(zhèn)痛效果[16]。Bambade OA研究中 對肩部慢性疼痛的患者行肩胛上神經(jīng)阻滯加入1 g硫酸鎂，鎮(zhèn)痛時間甚至長達18周，這是第一個發(fā)現(xiàn)鎂有長期鎮(zhèn)痛作用的研究，并且術后的鎮(zhèn)痛藥物需求減少，肩部僵硬的癥狀和睡眠質(zhì)量都得到改善[17]。b.硫酸鎂作為局麻藥佐劑增強了神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛效果：Ammar AS研究針對胸科手術行椎旁神經(jīng)阻滯，在布比卡因中添加150 mg硫酸鎂，結果減少了術后鎮(zhèn)痛藥的需求并減少了嗜睡率。鎂離子有肌肉松弛作用，可能會對呼吸功能產(chǎn)生不利影響，但在本研究中150 mg硫酸鎂并沒對肺活量造成影響，反而因為增強了鎮(zhèn)痛效果改善了術后肺功能[18]。類似的Abd-Elsalam KA 研究中60例子宮切除患者行TAP，布比卡因中加入200 mg硫酸鎂，術后硫酸鎂組VAS 評分，嗎啡消耗量均低于對照組[19]。Kasemy ZA.研究顯示行腹橫肌阻滯布比卡因加入500 mg硫酸鎂，神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛效果也得到改善，雖然硫酸鎂的劑量高于之前的研究，但并沒有出現(xiàn)任何副作用[20]。近年來也有一些其他佐劑在神經(jīng)阻滯的應用，可樂定雖然增加鎮(zhèn)痛時間，但是增加了低血壓，昏厥，鎮(zhèn)靜的風險。地塞米松延長了阻滯時間，但地塞米松會升高血糖，限制了其在臨床上糖尿病患者的應用。在目前的研究中硫酸鎂作為外周神經(jīng)阻滯的佐劑還并沒有發(fā)現(xiàn)相應的副作用，并且增強神經(jīng)阻滯術后鎮(zhèn)痛的效果確切。近年來也有一些關于硫酸鎂在局部浸潤切口的研究，Kundra S等人在剖宮產(chǎn)手術中向羅哌卡因中添加750 mg硫酸鎂浸潤注射傷口，結果術后鎮(zhèn)痛藥的累計需求量減少，而且沒有出現(xiàn)心動過緩和低血壓等相關的不良反應[21]。

4 硫酸鎂在椎管麻醉中的應用

硫酸鎂作為椎管麻醉佐劑的有效性在多項研究中得到證實。Heba Omar研究中提及到無論通過靜脈，鞘內(nèi)或者硬膜外給予硫酸鎂，硫酸鎂真正作用的部位可能是在脊髓的NMDA受體[22]。Nagre AS等人的研究針對合并缺血性心臟病的周圍血管病的患者，硬膜外布比卡因中添加100 mg硫酸鎂。結果實驗組鎮(zhèn)痛時間4.17±1.07 h，對照組1.55±0.47 h,實驗組的VAS評分低于對照組，并且有統(tǒng)計學意義。對照組和實驗組均沒有出現(xiàn)運動神經(jīng)阻滯時間延長，惡心嘔吐等不良反應，該研究表明硬膜外單劑量注射硫酸鎂 延長了鎮(zhèn)痛時間并且無副作用，并且在高危心臟病患者中也是有效的[23]。 但研究的不足是沒有檢測血漿和腦脊液的鎂離子濃度。Hasanein R等人的研究針對硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，加入50 mg硫酸鎂，縮短了起效時間，延長了運動和感覺阻滯時間，并且減少了術后的鎮(zhèn)痛藥用量。在本研究中Apgar評分，和臍帶血氣值均正常，硬膜外給予硫酸鎂對新生兒沒有負面影響[24]。除了單劑量應用硫酸鎂之外，一些研究在硬膜外導管持續(xù)輸注硫酸鎂也獲得了很好的鎮(zhèn)痛效果。在Omar Heba針對下腹部和盆腔手術的研究，硬膜外給予布比卡因和50 mg硫酸鎂，然后連續(xù)輸注硫酸鎂和布比卡因的混合物5 ml/h到手術終止，減少了起效時間，并且延長了鎮(zhèn)痛時間且沒有發(fā)現(xiàn)任何副作用[22]。與之類似的，Kogler J的研究中全麻誘導前硬膜外注射50 mg硫酸鎂，然后術中通過硬膜外導管以10 mg/h的速度持續(xù)輸注[25]，Radwan.T研究以5 mg/h的速度輸注[26]，結果均表明術前單劑量給予硫酸鎂然后持續(xù)輸注有更好的鎮(zhèn)痛效果。雖然鞘內(nèi)注射硫酸鎂有很好的鎮(zhèn)痛作用，但也應該嚴格掌控劑量的應用，密切觀察患者神志狀態(tài)以預防患者出現(xiàn)中樞性抑制。

5 硫酸鎂抗痛覺過敏作用

Song等在甲狀腺手術中運用不同劑量的瑞芬太尼和硫酸鎂觀察術后痛覺過敏的情況，結果表明泵注大劑量瑞芬太尼會使術后痛覺過敏發(fā)生率更高，但大劑量瑞芬太尼0.2 μg/kg/min和硫酸鎂一起使用能降低術后痛覺過敏的發(fā)生[27]。在Lee C等人的研究中發(fā)現(xiàn)在腹腔鏡前列腺切除術中25%硫酸鎂以80 mg/kg的劑量局部創(chuàng)口注射浸潤，結果顯示瑞芬導致的痛覺過敏和術后鎮(zhèn)痛藥的用量都有所下降。瑞芬太尼和硫酸鎂一起使用，能夠穩(wěn)定術中生命體征，使應激反應下降，又能降低患者術后疼痛和并發(fā)癥。