安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的效果觀察

嚴(yán)海翠，姜厚軍，屠婷婷*

（1.連云港市第二人民醫(yī)院腫瘤科；2.連云港市第二人民醫(yī)院放療科，江蘇連云港 222006）

原發(fā)性肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌占80%～90%[1]，且多數(shù)非小細(xì)胞肺癌被診斷時(shí)已處于晚期，失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)期。多西他賽作為治療肺癌常用二線化療藥物，被廣泛應(yīng)用于臨床，但單一應(yīng)用該藥物治療效果并不理想，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)嘔吐、骨髓抑制等不良現(xiàn)象，且部分患者癥狀無(wú)法得到緩解，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。安羅替尼作為我國(guó)自主研發(fā)的一種新型抗腫瘤藥物，其可作用于多個(gè)靶點(diǎn)，能有效對(duì)抗腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，達(dá)到預(yù)期治療效果，同時(shí)不良反應(yīng)較少[3]。本研究旨在探討安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存周期、肺功能指標(biāo)的影響及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年10 月至2019 年8 月連云港市第二人民醫(yī)院收治的56 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組28 例。對(duì)照組患者中男性13 例，女性15 例；年齡40～73 歲，平均（59.87±4.56）歲；病理類(lèi)型：腺癌16 例，鱗癌9 例，腺鱗癌3 例；有腦轉(zhuǎn)移3 例，無(wú)腦轉(zhuǎn)移25 例。觀察組患者中男性12 例，女性16 例；年齡40～73 歲，平均（60.14±4.28）歲；病理類(lèi)型：腺癌18 例，鱗癌7 例，腺鱗癌3 例；有腦轉(zhuǎn)移4 例，無(wú)腦轉(zhuǎn)移24 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015 年版）》[4]中關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；均經(jīng)組織病理學(xué)和影像學(xué)檢查確診，且至少有1 個(gè)可測(cè)量病灶者；TNM 分期[5]為Ⅲ期或Ⅳ期者；既往未使用過(guò)抗血管生成類(lèi)藥物者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：中央型、空洞型肺鱗癌，或伴有咯血現(xiàn)象者；近6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)動(dòng)/靜脈血栓事件者；有嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾病者等。連云港市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究實(shí)施，且患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格：0.5 mL ∶20 mg）治療，將75 mg/m2本品加入250 mL 0.9%的氯化鈉溶液中，靜脈滴注1 h，第1 天給藥，21 d 為1 個(gè)療程。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg/粒）治療，12 mg/次，1 次/d，連續(xù)服用14 d，停藥7 d，21 d為1 個(gè)療程，根據(jù)患者病情可適當(dāng)減輕安羅替尼劑量（8 mg 或10 mg）。兩組患者治療6 個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)估，且治療后均定期隨訪18 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。治療后采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[6]對(duì)兩組患者臨床療效進(jìn)行評(píng)估。完全緩解（CR）：患處目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解（PR）：所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和縮小30%及以上；疾病穩(wěn)定（SD）：目標(biāo)病灶減小的程度介于PR 和疾病進(jìn)展（PD）水平之間；PD：目標(biāo)病灶的直徑和相對(duì)增加20%及以上?？陀^有效率（ORR）=CR 率+PR 率，疾病控制率（DCR）=CR 率+PR 率+SD 率。②肺功能指標(biāo)。應(yīng)用肺功能測(cè)定儀檢測(cè)兩組患者治療前后第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%perd）、用力肺活量（FVC）、呼氣峰流量（PEF）水平。③不良反應(yīng)。記錄并比較兩組患者高血壓、手足綜合征、口腔黏膜炎、貧血、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生情況。④生存期。比較兩組患者隨訪期間無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料與計(jì)數(shù)資料分別以（±s）、[ 例(%)]表示，兩組間比較分別采用t與χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后觀察組患者ORR、DCR 均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 肺功能指標(biāo) 與治療前比，治療后兩組患者FEV1%pred、FVC、PEF 水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者肺功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者肺功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FEV1%perd：第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比；FVC：用力肺活量；PEF：呼氣峰流量。

組別例數(shù)FEV1%pred(%)FVC(L)PEF(L/s)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組2849.68±7.1458.34±14.54*1.79±0.212.07±0.48*3.42±0.243.88±0.24*觀察組2850.15±9.2170.45±12.47*1.81±0.182.69±0.62*3.39±0.214.31±0.38*t 值0.2133.3450.3834.1840.4985.063 P 值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 不良反應(yīng) 治療期間兩組患者高血壓、手足綜合征、口腔黏膜炎、貧血、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

2.4 生存期 隨訪結(jié)果顯示，觀察組患者PFS、OS 顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者生存期比較(±s,個(gè)月)

表4 兩組患者生存期比較(±s,個(gè)月)

注：PFS：無(wú)進(jìn)展生存期；OS：總生存期。

組別例數(shù)PFSOS對(duì)照組282.87±0.85 9.89±1.87觀察組285.81±2.64 13.78±2.01 t 值5.6097.498 P 值＜0.05＜0.05

3 討論

非小細(xì)胞肺癌往往易復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)患者已處于中晚期癥狀，因而會(huì)錯(cuò)失手術(shù)治療，現(xiàn)階段治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的二線化療方案藥物有多西他賽，雖然在治療效果上取得一定的成效，但存在單一用藥治療效果達(dá)不到預(yù)期水平、藥物價(jià)格昂貴等問(wèn)題，使其無(wú)法被所有患者接受[7]。

安羅替尼膠囊是多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，是一種對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌有效的抗血管生成的靶向治療藥物，可有效抑制腫瘤內(nèi)血管的生成，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給，可彌補(bǔ)二線化療方案不足之處，有利于降低腫瘤對(duì)機(jī)體的進(jìn)一步侵害，延長(zhǎng)患者生存周期[8]。雖然安羅替尼為靶向藥，但可通過(guò)非小細(xì)胞肺癌患者自身病情與藥物吸收情況適當(dāng)調(diào)整用藥劑量，可以有效控制其不良反應(yīng)，安全性良好[9]。本研究中，治療后觀察組患者ORR、DCR 均顯著高于對(duì)照組，PFS、OS 顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，兩組患者高血壓、手足綜合征、口腔黏膜炎、貧血、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者，能夠提高其臨床治療效果，延長(zhǎng)患者的生命周期，且安全性良好。

晚期非小細(xì)胞肺癌患者多是由于胸腔液大量堆積，致使呼吸系統(tǒng)堵塞，患者伴有阻塞性通氣功能障礙，大大降低患者的肺功能[10]。本研究中，治療后觀察組患者的FEV1%perd、FVC、PEF 水平均顯著高于對(duì)照組，提示安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療對(duì)改善晚期非小細(xì)胞肺癌患者肺功能有積極意義，同時(shí)能夠有效控制肺部病灶進(jìn)一步擴(kuò)張，降低對(duì)肺部的損害。分析其原因在于，安羅替尼可調(diào)控血管生成的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和血管生長(zhǎng)抑制因子，激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)腫瘤的血管生成、營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)、代謝物的排除、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中均發(fā)揮重要作用，且能夠有效控制腫瘤血管的新生，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，有效阻止病灶的擴(kuò)散，減緩腫瘤病灶對(duì)局部肺功能的損害，改善肺部微循環(huán)，使代償?shù)姆喂δ艿靡曰謴?fù)[11-12]。

綜上，安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療在晚期非小細(xì)胞癌治療中臨床療效顯著，能夠有效改善患者肺功能，且安全性良好，同時(shí)可延長(zhǎng)患者生命，值得臨床推廣應(yīng)用。