PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路與多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生機(jī)制研究

張多加，陳靖馨，李慕白

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是集生殖障礙與代謝異常于一身的內(nèi)分泌代謝性疾病，是育齡期女性無(wú)排卵性不孕的主要原因?；颊叱３霈F(xiàn)內(nèi)分泌代謝紊亂，約75%的PCOS患者伴有胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和高胰島素血癥(hyperinsulinemia,HI)[1]。子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EC)在女性癌癥發(fā)病率中高居第6位，占比5%[2]。多囊卵巢綜合征(PCOS)通常被認(rèn)為是發(fā)展為Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌的一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)因素[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示[4]，PCOS患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的比例是正常女性的3倍。尤其是年輕的PCOS婦女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。患有子宮內(nèi)膜增生癥的PCOS患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的比例是非PCOS的女性的4倍[6]。肥胖、2型糖尿病[7]和高胰島素血癥[8]是子宮內(nèi)膜異常增生或癌變的重要危險(xiǎn)因素。磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B，Akt)通路是經(jīng)典的胰島素信號(hào)通路，與人體糖代謝過(guò)程密切相關(guān)，此通路在PCOS患者子宮內(nèi)膜中常出現(xiàn)異常表達(dá)。本文通過(guò)分析PI3K/Ak/mTOR信號(hào)通路在PCOS患者并發(fā)增生及EC中起到的作用，以期為臨床中防治子宮內(nèi)膜病變提供理論依據(jù)。

1 PI3K/Akt信號(hào)通路與PCOS-EC患者

1.1PCOS患者與EC的發(fā)生 近些年的研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)PCOS患者伴有不同程度的IR，PCOS患者的子宮內(nèi)膜也被發(fā)現(xiàn)存在局部IR[9]。PCOS患者內(nèi)分泌代謝異常的同時(shí)，其子宮內(nèi)膜也常出現(xiàn)病變。Lai等[10]將65例EC患者作為觀察組，62例子宮內(nèi)膜良性病變作為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)觀察組中HI及IR的發(fā)病率明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明HI及IR是EC的危險(xiǎn)因素。HI可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜功能異常、子宮內(nèi)膜增生甚至EC，使不孕、流產(chǎn)的概率增加[1]。Arduc等[11]發(fā)現(xiàn)當(dāng)PCOS-IR患者伴有HI時(shí)，子宮內(nèi)膜增生及EC的發(fā)病率會(huì)明顯增加。HI及IR對(duì)細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用，而對(duì)其凋亡有抑制作用，細(xì)胞過(guò)度增殖，子宮內(nèi)膜增生甚至惡變可能與此有關(guān)[12]。PCOS患者是EC高發(fā)人群之一，患者子宮內(nèi)膜細(xì)胞內(nèi)PI3K/Akt信號(hào)通路表達(dá)異常，Villavicencio等[13-14]發(fā)現(xiàn)PCOS患者子宮內(nèi)膜的pSer473-Akt蛋白表達(dá)增加，同時(shí)B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)蛋白表達(dá)也高于非PCOS患者，Bcl-2與細(xì)胞的存活及凋亡有關(guān)，Bcl-2表達(dá)增高，細(xì)胞存活時(shí)間增長(zhǎng)，細(xì)胞增殖失調(diào)，子宮內(nèi)膜增生、癌變的概率大幅度增加。PCOS患者常伴IR及HI，早期對(duì)PCOS患者特別是其中合并IR及HI的患者進(jìn)行治療，對(duì)防治子宮內(nèi)膜病變意義重大。

1.2PCOS患者子宮內(nèi)膜Akt和p-Akt的表達(dá)PCOS患者子宮內(nèi)膜存在Akt和p-Akt的異常表達(dá)。華紹芳[15]發(fā)現(xiàn)EC患者的Akt活化程度遠(yuǎn)高于子宮內(nèi)膜非典型增生患者及正常內(nèi)膜組。張慧英等[16]研究表明PCOS患者組子宮內(nèi)膜增生及癌變患者的子宮內(nèi)膜組織中p-Akt 蛋白的表達(dá)水平明顯高于正常子宮內(nèi)膜組，IR組p-Akt的表達(dá)高于非IR組，并與胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)、身體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)。李麗華[17]發(fā)現(xiàn)PCOS患者子宮內(nèi)膜Akt和p-Akt的表達(dá)與患者HOMA-IR呈正相關(guān)，且PCOS-IR患者Akt和p-Akt的表達(dá)高于PCOS不伴IR的患者。研究表明，雖然伴HI的PCOS患者、無(wú)HI的PCOS患者及正常人群的子宮內(nèi)膜上均存在Akt的陽(yáng)性表達(dá)，但是伴HI的PCOS患者上皮細(xì)胞著色最深[18]。馬欣等[19]發(fā)現(xiàn)PI3K在IR患者子宮內(nèi)膜中表達(dá)異常升高，而PI3K可使Akt磷酸化而激活p-Akt的表達(dá)增高。由此可見(jiàn)，PCOS患者子宮內(nèi)膜Akt、p-Akt的表達(dá)高于正常女性，PCOS患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變時(shí)，Akt、p-Akt的表達(dá)和正常女性的差異更大，且這種表達(dá)差異在PCOS-EC患者中最為明顯。

1.3PCOS患者的PI3K/Akt信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙PI3K/Akt信號(hào)通路在研究IR及HI導(dǎo)致PCOS患者產(chǎn)生子宮內(nèi)膜病變中有重要意義。Akt是PI3K下游的靶蛋白，Akt磷酸化后可促使卵泡細(xì)胞增生，出現(xiàn)卵泡發(fā)育異常甚至無(wú)排卵的情況，從而導(dǎo)致PCOS。p-Akt表達(dá)減弱時(shí)，胰島素信號(hào)傳遞下降，Glut4表達(dá)減少，機(jī)體對(duì)葡萄糖攝取利用的功能減弱，導(dǎo)致IR。PI3K/Akt信號(hào)通路被發(fā)現(xiàn)在多種癌癥中存在過(guò)度表達(dá)、活化[20]，Matà等[21]研究發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt信號(hào)通路的過(guò)度表達(dá)是PCOS-IR患者發(fā)生子宮內(nèi)膜過(guò)度增生甚至癌變的基礎(chǔ)。邵洋等[22]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對(duì)PCOS患者的子宮內(nèi)膜增殖有抑制作用，而這種作用正是通過(guò)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。PI3K/Akt信號(hào)通路與PCOS、IR、EC均有直接的關(guān)系，因此在研究三者的病變?cè)驎r(shí)，對(duì)此通路轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙的研究尤為重要。將PCOS患者的子宮內(nèi)膜細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，經(jīng)胰島素刺激后，PCOS患者內(nèi)膜組細(xì)胞增殖率明顯高于對(duì)照組,P-AKT、P-ERK1/2相對(duì)表達(dá)量在各時(shí)間點(diǎn)明顯高于對(duì)照組[23]。因此，PCOS子宮內(nèi)膜局部高胰島素環(huán)境與子宮內(nèi)膜PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙共同作用是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增生及癌變的病理基礎(chǔ)。

2 PCOS患者PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與EC高發(fā)的病理機(jī)制

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)影響著細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。它與體內(nèi)多種信號(hào)通路有關(guān)，在整合細(xì)胞外多種信號(hào)刺激后與上下游信號(hào)分子共同作用，參與到基因的轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)的合成，影響細(xì)胞的生長(zhǎng)與凋亡，近年來(lái)它作為抗腫瘤研究的新靶點(diǎn)被廣泛關(guān)注。

研究顯示，胰島素誘導(dǎo)的慢性高胰島素血癥大鼠IR/IRSs/PI3K/Akt途徑損傷，其與胰島素受體底物1/2(IRS1/2)絲氨酸磷酸化及mTOR活性的增加平行[24]。胰島素激活mTOR/S6K1與IRS-1的Ser636/639磷酸化有關(guān)[25]。另外睪酮可增加胰島素誘導(dǎo)的IRS-1絲氨酸磷酸化、mTOR-Ser(2448)和S6K-Thr(389)磷酸化增加[26]，激活mTOR復(fù)合物1(mTORC1)，降低自噬[27]。mTOR活性的抑制可使胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)明顯增加，mTOR的過(guò)度激活是PCOS患者發(fā)生IR的原因之一[28]。PI3K/Akt/mTOR是發(fā)生EC最重要的改變途徑[29]。mTORC1和mTOR復(fù)合物2(mTORC2)共同組成了mTOR，mTORC2磷酸化Akt的Ser473位點(diǎn)，繼而其激酶活性增加[30]，作用于下游mTORC1，使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。另外，mTOR活化可致GSK-3失活及抑癌基因p27的胞質(zhì)定位異常，進(jìn)而活化細(xì)胞的G1期進(jìn)程[31]。PI3K/Akt/mTOR通路被異常激活后從而調(diào)控Bcl-2基因家族及凋亡抑制因子家族的活性，細(xì)胞增殖受到促進(jìn)而凋亡受到抑制，腫瘤細(xì)胞因此生存增殖能力增強(qiáng)，多種腫瘤由此發(fā)生、發(fā)展[32]。

EC分為雌激素依賴型EC(Ⅰ型)及非雌激素依賴型EC(Ⅱ型)，Ⅰ型多因無(wú)孕激素拮抗導(dǎo)致雌激素長(zhǎng)期刺激內(nèi)膜使其病變，此型與PCOS的相關(guān)性最大[33]。某些基因的突變使得EC患者的PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路被異常激活，特別是Ⅰ型EC患者，其中被發(fā)現(xiàn)較多的為磷酸酯酶及張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN) 基因突變[34]。PTEN是蛋白質(zhì)抑癌基因，它具有磷酸酯酶活性，在多種腫瘤細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)有所表達(dá)。正常情況下，PTEN蛋白抑制磷酸肌醇4，5-二磷酸磷酸化，當(dāng)其突變后抑制作用隨之減弱甚至消失，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路被異常激活，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞異常增殖。PTEN的突變率位于與EC相關(guān)的基因首位，相應(yīng)的PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路也由于PTEN的突變而出現(xiàn)異常高表達(dá)，促使EC發(fā)生[35-36]。雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2(target of rapamycin，TORC2)缺失可抑制PTEN缺失導(dǎo)致的組織增生，所以TORC2可能是腫瘤治療的新靶點(diǎn)[37]。二甲雙胍可反向調(diào)節(jié)mTOR還可抑制Akt過(guò)度磷酸化，避免子宮內(nèi)膜過(guò)度增生產(chǎn)生EC。通過(guò)檢測(cè)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的表達(dá)可評(píng)估二甲雙胍的治療效果[38]。Shao等[39]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)二甲雙胍與口服避孕藥聯(lián)合應(yīng)用，PCOS患者早期EC可被轉(zhuǎn)化為正常子宮內(nèi)膜，且在治療過(guò)程中，一位患者成功生下一健康新生兒。研究表明，二甲雙胍可激活EC細(xì)胞的AMPK，抑制mTOR進(jìn)而減緩EC的生長(zhǎng)[40]。說(shuō)明PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制劑可能成為治療EC的新型有效藥物。

Shafiee等[41]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS及EC患者子宮內(nèi)膜中胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factors -1,IGF1) 的表達(dá)升高，它是胰島素信號(hào)通路的一部分，PCOS患者EC患病率高可能與此有關(guān)。陳巍[42]發(fā)現(xiàn)PCOS大鼠的IGF-1表達(dá)明顯增高。PCOS患者血清IGF-1高于非PCOS患者，且PCOS-IR患者血清IGF-1高于PCOS不伴IR的患者[17]。HI下調(diào)肝臟胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白，導(dǎo)致循環(huán)中游離IGF-1升高，IGF-1與胰島素及胰島素生長(zhǎng)因子受體結(jié)合激活受體，激活胰島素受體底物的酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而激活PI3K/Akt通路。進(jìn)一步加劇IR及PCOS的形成，IGF-1是分子結(jié)構(gòu)與胰島素類似的一種多肽類蛋白物質(zhì)，可促進(jìn)芳香化酶將雄烯二酮轉(zhuǎn)化生成雌激素，體內(nèi)雌激素增多，雌激素長(zhǎng)時(shí)間刺激子宮內(nèi)膜而無(wú)孕激素拮抗，使子宮內(nèi)膜異常增生甚至產(chǎn)生EC。早期發(fā)現(xiàn)PCOS患者體內(nèi)的變化，有助于預(yù)防EC的發(fā)生，在臨床中有重要意義。

3 小 結(jié)

P13K/Akt /mTOR信號(hào)通路的過(guò)度活化在PCOS子宮內(nèi)膜異常增生及癌變的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程有重要作用。藥物治療可通過(guò)抑制PCOS患者子宮內(nèi)膜組織Akt蛋白的活化，改善胰島素抵抗[43]，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞凋亡[44]。說(shuō)明可通過(guò)子宮內(nèi)膜PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路蛋白的表達(dá)來(lái)評(píng)估對(duì)PCOS患者子宮內(nèi)膜IR及EC的治療效果，并為臨床治療PCOS -IR患者伴發(fā)EC等相關(guān)子宮內(nèi)膜病變提供新的治療思路與方法，并可在疾病早期防止EC等嚴(yán)重疾病的發(fā)生。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。