子宮內(nèi)膜癌分子分型及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展*

王銘洋，范文生，葉明俠，楊 雯，王 楠，李明霞，孟元光**

(1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心，北京 100853;2.南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，北京 100853)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma,EC)是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)其發(fā)病率逐年升高。文獻(xiàn)報(bào)道，西方國(guó)家每10000例女性中有10～19例患EC[1]。近年我國(guó)EC的發(fā)病率與病死率逐年上升，發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位[2]。多數(shù)EC患者經(jīng)手術(shù)治療后預(yù)后較好，但對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性EC，傳統(tǒng)的治療手段效果有限，患者預(yù)后較差。目前用于指導(dǎo)EC術(shù)后治療的依據(jù)是分期術(shù)后病理檢查，包括組織類型、腫瘤分級(jí)和分期，療效評(píng)估和疾病監(jiān)測(cè)則依靠血清CA125水平及超聲、磁共振等輔助檢查，然而這些檢查的敏感度和特異性較差。因此，探尋新的療效評(píng)估標(biāo)記物，精確、高效地對(duì)EC患者進(jìn)行預(yù)測(cè)與分類，建立系統(tǒng)、規(guī)范、個(gè)體化的治療依據(jù)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療下熱點(diǎn)研究方向，具有重要的臨床意義。

1 EC傳統(tǒng)分型

基于EC流行病學(xué)及發(fā)展過程中的雌孕激素作用、預(yù)后差異，1983年Bokhman[3]總結(jié)提出EC的傳統(tǒng)分型方法，將EC分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型為雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌，好發(fā)于絕經(jīng)后人群，合并高血壓、糖尿病及肥胖癥者多見，最常見的組織學(xué)亞型是子宮內(nèi)膜樣腺癌(約占80%～85%)[4]，還包括一些少見的類型，如內(nèi)膜樣腺癌伴鱗化、黏液腺癌及分泌型癌，其主要內(nèi)分泌特征表現(xiàn)為高雄激素及脂質(zhì)、碳水化合物代謝紊亂，病灶多局限于子宮，預(yù)后較好。Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌又叫非雌激素依賴型，約占10%，主要為漿液性癌、透明細(xì)胞癌、癌肉瘤等，此類腫瘤侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差[5]。然而在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)分型作為臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)存在一定不足，2016年Brinton等研究得出不同于傳統(tǒng)分型的結(jié)果：雌激素水平與I型、II型EC風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。此外，兩種分型并非完全獨(dú)立，分型相同的患者預(yù)后可能差異很大，且兩者分子水平的檢測(cè)結(jié)果存在交叉。有研究指出[6]，TP53基因在II型EC的突變率超過90%，在I型EC中的突變率約20%。

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)[7]于2014年提出9種規(guī)范的EC病理分型，包括子宮內(nèi)膜樣腺癌(estrogen-related endometrioid carcinomas,EEC)、漿液性子宮內(nèi)膜癌(serous endometrial carcinoma,SEC)、漿液性癌(serous carcinoma,SC)、黏液性子宮內(nèi)膜癌、透明細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、癌肉瘤、未分化癌、去分化癌。其中，低分化子宮內(nèi)膜癌、未分化癌、去分化癌等均屬于高級(jí)別子內(nèi)膜癌[8]。臨床工作中,病理是診斷EC的金標(biāo)準(zhǔn)，然而對(duì)組織形態(tài)學(xué)相近的SC和低分化EEC來說，診斷存在一定分歧。一項(xiàng)涉及56例高級(jí)別EC的病理回顧研究中[9]，3名病理學(xué)家僅有62.5%的診斷一致率。雖然p53免疫組化在區(qū)分SC和低分化EEC方面具有實(shí)用價(jià)值[7]，然而文獻(xiàn)[6]指出少數(shù)高級(jí)別EEC與SC一樣存在p53免疫組化異常。較明確的是，雖然低分化EEC與SC存在組織形態(tài)學(xué)的近似，但是兩者的預(yù)后有明顯差異，SC比低分化EEC預(yù)后差[10]，足以見得，病理學(xué)診斷錯(cuò)誤可能引起臨床診療決策失誤。此外，分子水平異質(zhì)性對(duì)于病理分型也是一個(gè)障礙[11]，美國(guó)癌癥基因圖譜[12]發(fā)現(xiàn)近25%診斷為高級(jí)別EEC與SC存在相似的分子表型。

2 TCGA分子分型的提出

腫瘤分子分型的概念由美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(National Cancer Institude,NCI)在1999年第一次提出，旨在應(yīng)用分子分析技術(shù)為疾病分類提供更多信息，進(jìn)而將疾病從宏觀形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向以分子特征為基礎(chǔ)的微觀分類體系。

2013年美國(guó)癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas,TCGA)[12]結(jié)合對(duì)373例EC樣本(包括307例EEC，53例SC和13例混合型EC)進(jìn)行基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)的分子水平綜合分析及臨床特征、預(yù)后的總結(jié)，第一次提出EC的4種分子分型，即POLE突變型(7%)、MSI高突變型(28%)、低拷貝數(shù)型(39%)、高拷貝數(shù)型(26%)。

POLE突變型：POLE是DNA聚合酶ε(DNA poly-Merase Epsilon，polε)的核心催化亞基，與DNA復(fù)制和修復(fù)相關(guān)，參與DNA鏈延長(zhǎng)過程，并在延長(zhǎng)中校正復(fù)制錯(cuò)誤[13]。POLE的核酸外切酶區(qū)域突變會(huì)導(dǎo)致大量基因突變。POLE突變型以EEC為主，常呈高級(jí)別病變且伴有淋巴浸潤(rùn)[14]，TCGA研究中，約6.4%的低級(jí)別EEC和17.4%的高級(jí)別EEC屬于POLE突變型(約占EC的10%)。分子水平上，此類腫瘤突變特征表現(xiàn)為PTEN(94%)、PIK3CA(71%)、PIK3R1(65%)、FBXW7(82%)、ARID1A(76%)、KRAS(53%)和ARID5B(47%)，且具有極高的TMB水平(232×106muts/Mb)和豐富的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte,TIL)。在4種分子分型中此類患者預(yù)后最好。研究表明，EC在PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路上具有高度突變的特點(diǎn)[15]，PTEN是該信號(hào)通路的重要基因，其功能的喪失會(huì)導(dǎo)致該通路不受控激活和隨后的癌變。研究顯示[11]，PTEN突變?cè)诙噙_(dá)80%的EEC和55%的子宮內(nèi)膜增生癥中分離出來。2019年Liang等[16]對(duì)120例EC患者進(jìn)行免疫組化分析，免疫組化結(jié)果中，PTEN、ER、PR的組合可成為預(yù)后預(yù)測(cè)模型，三者均高表達(dá)(大于50%)時(shí)提示腫瘤低度惡性。據(jù)推測(cè)，PTEN基因突變是EC預(yù)后較好一個(gè)重要生物標(biāo)記物。

MSI高突變型：DNA錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR)基因能識(shí)別和修復(fù)在DNA復(fù)制、重組過程中的錯(cuò)誤，其缺陷導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)。文獻(xiàn)報(bào)道，MSI現(xiàn)象存在于多種類型的實(shí)體瘤中，如EC、結(jié)直腸癌、肺癌等[17]，還與Lynch及散發(fā)性內(nèi)膜癌有關(guān)[18]。TCGA研究中，MSI高突變型約占EC的30%，28.6%的低級(jí)別EEC和54.3%的高級(jí)別EEC屬于MSI型。分子水平上，此類腫瘤特征突變包括PTEN(88%)、RPL22(33%)、KRAS(35%)、PIK3CA(54%)、PIK3R1(40%)和ARID1A(37%)，且具有較高TMB水平(18×106muts/Mb)，而且有一定的TIL[19]。此類腫瘤多數(shù)預(yù)后較好。

低拷貝數(shù)型：拷貝數(shù)變異(copy-number variant，CNV)是指基因組部分重復(fù)的現(xiàn)象[12]，TCGA根據(jù)體細(xì)胞拷貝數(shù)變異的特點(diǎn)將第三種分子及預(yù)后特征的EC歸為低拷貝數(shù)型，此類型包含了TCGA研究中60%的低級(jí)別EEC、8.7%的高級(jí)別EEC、25%的混合癌和2.3%的SC。分子水平上，本類型患者在PTEN(77%)、CTNNB1(52%)、PIK3CA(53%)、PIK3R1(33%)、ARID1A(42%)和KRAS(16%)顯示突變，TMB水平約(2.9×106muts/Mb)，此類型在4種亞型中具有中等預(yù)后。其中，CTNNB1在這類腫瘤中呈特征性表達(dá)。CTNNB1是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的重要基因，這一通路在50%的EEC和80%的SC中均有異常表達(dá)[20]。CTNNB1突變后在細(xì)胞核內(nèi)積累并促進(jìn)細(xì)胞增殖。Kurnit等[21]研究245例低級(jí)別(中高分化)、早期(I/II期)的EEC患者，對(duì)其進(jìn)行基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，CTNNB1和TP53突變是這類患者復(fù)發(fā)進(jìn)展的重要標(biāo)志。Vermij等[19]總結(jié)，CTNNB1可能成為分子分型中第5種分子分類指標(biāo)。

高拷貝數(shù)型：TCGA數(shù)據(jù)中，最后一組被稱為高拷貝數(shù)型，又叫漿液樣(Serous-Like)子宮內(nèi)膜癌，在四個(gè)亞型中最具異質(zhì)性，包含了約94%的SC、62%的混合性癌、25%的高級(jí)別EEC和僅5%的低級(jí)別EEC。分子水平上，與低拷貝數(shù)相比有大量拷貝數(shù)變異(CNV)，特征突變表現(xiàn)在TP53(92%)、PPP2R1A(22%)和PIK3CA(47%)。TP53基因是至今為止與腫瘤相關(guān)性最高的基因，在人類基因組穩(wěn)定性中起著至關(guān)重要的作用。有研究[22]證實(shí),TP53抑癌基因的突變與腫瘤的發(fā)生、快速進(jìn)展和較強(qiáng)的侵襲性有關(guān)。高達(dá)90%的漿液性癌中存在腫瘤抑制基因TP53突變[23]。高拷貝數(shù)型腫瘤TMB水平約(2.3×106muts/Mb)。與其他3個(gè)亞型相比，本分型患者預(yù)后最差。

3 替代分子分型的提出及研究進(jìn)展

由于TCGA分子分型方法較繁瑣、耗資大、臨床實(shí)踐性差，且TCGA未形成規(guī)范的分組方法，其他研究者利用TCGA數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究,力求尋找臨床實(shí)用的簡(jiǎn)易分類。研究較多的替代分型是ProMisE分子風(fēng)險(xiǎn)分型。

Talhouk等[24]在2015年通過回顧TCGA數(shù)據(jù)，將自身數(shù)據(jù)與TCGA數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，對(duì)143例EC患者進(jìn)行回顧性分析提出8種預(yù)設(shè)的替代分型，并將提出的預(yù)設(shè)模型與當(dāng)前歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology,ESMO)風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行對(duì)比,篩選出最恰當(dāng)?shù)奶娲肿臃中?。通過高通量基因測(cè)序技術(shù)檢測(cè)POLE核酸外切酶區(qū)域突變情況、DNA MMR免疫組化及p53免疫組化方法得到4組分型，即POLE突變型、MSI高突變型、p53野生型、p53突變型。其中，POLE突變型的篩選未找出簡(jiǎn)易的替代方法。McConechy等[25]證實(shí)MMR免疫組化與MSI檢測(cè)結(jié)果具有高度一致性，可用于替代MMR狀態(tài)的檢測(cè)。

此后，2016年Talhouk等[26]對(duì)60例EC患者使用該分型方法進(jìn)行分型，證實(shí)該分型在診刮標(biāo)本及分期手術(shù)子宮標(biāo)本的一致率較高，提示將此分型方法用于診刮標(biāo)本能盡早為患者個(gè)體化治療提供有效信息，以免過度治療。2017年McConechy等[27]再次對(duì)319例EC患者使用上述分型方法進(jìn)行驗(yàn)證研究，得出與臨床預(yù)后擬合較好的結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)該分型與ESMO風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)體系結(jié)合優(yōu)于單純ESMO對(duì)預(yù)后的監(jiān)測(cè)效果，進(jìn)而將該分子風(fēng)險(xiǎn)分層體系命名為ProMisE(Proactive Molecular Classification Tool)。ProMisE分類方法操作簡(jiǎn)單，成本相對(duì)較低，展現(xiàn)出廣闊的科學(xué)研究?jī)r(jià)值和臨床應(yīng)用前景。McConechy等[28]回顧分析406例EC患者的臨床資料，結(jié)果顯示POLE突變者的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期均長(zhǎng)于非突變組。Timmerman等[1]對(duì)108例EC患者使用替代分型進(jìn)行分類得出POLE突變型7例(6%)、MSI高突變型33例(31%)、p53野生型48例(44%)、p53突變型23例(21%)，發(fā)現(xiàn)POLE突變型預(yù)后最好，p53突變型預(yù)后最差。

4 分子分型在臨床的應(yīng)用研究與展望

4.1 對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 當(dāng)前，大量關(guān)于分子分型的回顧性研究證實(shí)其對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)能力。研究發(fā)現(xiàn)[29]，同樣是診斷為EEC的患者，POLE突變組和MSI高突變組的無(wú)復(fù)發(fā)生存期明顯長(zhǎng)于p53野生型和p53突變型。McMeekin等[30]研究1024例EEC的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，MSI型EEC往往合并不良預(yù)后因素，如FIGO分期晚、腫瘤細(xì)胞高級(jí)別和淋巴脈管間隙受累(LVSI)，然而其預(yù)后與錯(cuò)配修復(fù)蛋白系統(tǒng)完整型無(wú)顯著差異。一項(xiàng)PORTEC-3試驗(yàn)中初步得出高風(fēng)險(xiǎn)POLE突變型患者預(yù)后較好，并且與治療措施無(wú)關(guān)[31]。目前，POLE突變型和MSI高突變型EC患者預(yù)后較好的原因仍不明確，考慮與腫瘤免疫微環(huán)境有關(guān)[22]。TCGA數(shù)據(jù)[12]提示，POLE突變型和MSI高突變型均有較高的腫瘤突變負(fù)荷(TMB)水平和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)。Santin等[32]對(duì)131例EC患者腫瘤組織進(jìn)行POLE突變檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)POLE突變型腫瘤組織中T淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著高于POLE野生型腫瘤組織，且浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞表面PD-1表達(dá)升高。Mehnert等[33]發(fā)現(xiàn)，POLE突變型EC腫瘤組織中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)豐富，腫瘤組織局部微環(huán)境中免疫應(yīng)答反應(yīng)活躍。較高的TMB水平和豐富的TIL提示腫瘤免疫原性較強(qiáng)，可刺激機(jī)體適應(yīng)性免疫應(yīng)答。這也成為免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物在EC領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一[19]。

4.2 對(duì)診斷的補(bǔ)充價(jià)值 對(duì)于組織形態(tài)學(xué)相近，病理難明確診斷的患者，分型更具有指導(dǎo)價(jià)值及優(yōu)勢(shì)。Talhouk等[26]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜活檢與子宮切除標(biāo)本的分子分型具有高度一致性，通過對(duì)診刮病理進(jìn)行分析，有利于實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的精準(zhǔn)診斷及風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。2019年，國(guó)際婦產(chǎn)科病理協(xié)會(huì)[8]建議，將基于分子分型的描述與FIGO分級(jí)一起應(yīng)用在病理描述中，如“低級(jí)別子宮內(nèi)膜癌(中分化)”，其中低級(jí)別包括中、高分化，高級(jí)別指低分化，這是分子分型與臨床結(jié)合的一大突破。

4.3 對(duì)治療的指導(dǎo)價(jià)值 Talhouk等[24]指出,有一半的POLE突變型和MSI高突變型患者被認(rèn)定為高風(fēng)險(xiǎn)，被過度治療，承受藥物或治療手段的副反應(yīng)。當(dāng)前，EC缺乏嚴(yán)格統(tǒng)一的治療規(guī)范，主要是以手術(shù)為主的放療、化療、內(nèi)分泌治療等系統(tǒng)治療。傳統(tǒng)治療方案中，患者不得不承受手術(shù)范圍大、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)多、輔助治療的副反應(yīng)等壓力。在大量臨床試驗(yàn)結(jié)果的支持下，分子分型的應(yīng)用可能實(shí)現(xiàn)EC治療的個(gè)體化、精準(zhǔn)化、標(biāo)準(zhǔn)化。

4.3.1 精準(zhǔn)評(píng)估手術(shù)范圍 對(duì)患者生存質(zhì)量最有益處的個(gè)體化手術(shù)方案是臨床醫(yī)師考慮的重要問題。Talhouk等[26]發(fā)現(xiàn)，對(duì)子宮內(nèi)膜活檢或子宮切除標(biāo)本進(jìn)行分子分型具有高度一致性。Chapel等[34]的研究也證實(shí)，診刮標(biāo)本及子宮切除標(biāo)本的DNA MMR的免疫組化結(jié)果高度一致。子宮內(nèi)膜活檢組織的分子分型可能成為臨床醫(yī)師評(píng)估手術(shù)方式、手術(shù)范圍的有效工具，減少過度治療或治療不足?；诜肿臃中团c預(yù)后的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，或許可考慮以下問題：哪些患者可保留生育功能?哪些患者不必行淋巴清掃?哪些患者需擴(kuò)大手術(shù)范圍，如切除闌尾和大網(wǎng)膜?哪些患者更適合非手術(shù)治療?

4.3.2 選擇合適的輔助治療 Sastin等[32]的離體腫瘤細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，POLE突變型腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類藥物體外耐藥率明顯高于POLE野生型細(xì)胞株，同時(shí)發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)MSI型放療敏感性優(yōu)于化療。研究發(fā)現(xiàn)[35]，中高危MSI高突變型的患者對(duì)于陰道內(nèi)放療比較敏感，這種方法可預(yù)防盆腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。有文獻(xiàn)總結(jié)[31],MSI型患者進(jìn)行術(shù)后輔助放療有助于提高疾病特異性生存期。有研究提示p53突變型可能存在放療抵抗。Bosse等[36]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于p53免疫組化異常的高風(fēng)險(xiǎn)患者，化療可改善預(yù)后。綜上，POLE突變型EC患者早期可能不需輔助治療，而且此類患者可能存在鉑類化療藥物耐藥,MSI高突變型患者的輔助治療以放療較好,p53突變型患者有較強(qiáng)的放療抵抗，對(duì)化療的治療反應(yīng)較好。正在進(jìn)行的PORTEC4a試驗(yàn)[19](NCT03469674)是第一項(xiàng)前瞻性研究分子分型指導(dǎo)下輔助放療對(duì)中高風(fēng)險(xiǎn)的EC患者療效的臨床試驗(yàn)，在該研究對(duì)象中，一組患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的陰道內(nèi)放療(vaginal brachytherapy，VBT)，另外一組根據(jù)分子分型選擇個(gè)體化輔助治療，包括無(wú)輔助治療、陰道內(nèi)放療和體外照射放療，試驗(yàn)結(jié)果或可對(duì)分子分型指導(dǎo)下的輔助治療做出理性分析。

4.3.3 探索新的治療模式 近年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑成為腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)，被證實(shí)在多種腫瘤的治療中具有重要價(jià)值，分子分型也為當(dāng)前治療手段匱乏的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性EC提供了新的治療策略[37]。臨床研究較多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑多針對(duì)程序性死亡受體-1(programmed cell death protein 1，PD-1)及其配體(programmed cell death ligand 1，PD-L1)。腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1與活化的T淋巴細(xì)胞表面PD-1結(jié)合可減弱T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境造成免疫逃逸[38]。

抗PD-1抑制劑的藥物主要包括Nivolumab單抗和Pembrolizumab單抗。Nivolumab是第一代靶向PD-1抗體的高純度人源化IgG4亞型單克隆抗體，可阻斷PD-1與PD-L1的相互作用進(jìn)而提高免疫應(yīng)答。Santin等[32]對(duì)2例多線輔助治療(包括放療、化療)無(wú)顯著療效的POLE突變型EC患者采用Nivolumab治療，2例均表現(xiàn)出臨床治療效應(yīng)。另一種靶向PD-1的抗體是Pembrolizumab(商品名Keytruda)，于2014年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤治療。2016年有研究提示[33]MSI和POLE突變型EC的進(jìn)展性轉(zhuǎn)移性疾病患者對(duì)Nivolumab或Pembrolizumab治療具有較好的治療反應(yīng)，轉(zhuǎn)移灶縮小并持續(xù)7個(gè)月(Nivolumab)和14個(gè)月(Pembrolizumab)。2017年Ott等[39]為評(píng)估Pembrolizumab用于進(jìn)展性實(shí)體腫瘤的治療中安全性和有效性的臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-028)得到初步結(jié)果，24例PD-L1陽(yáng)性的晚期EC患者在接受Pembrolizumab治療后，3例部分緩解，3例病情穩(wěn)定，證實(shí)Pembrolizumab在PD-L1陽(yáng)性晚期EC患者治療中具有一定的安全性和臨床效應(yīng)。2017年5月Pembrolizumab已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)或轉(zhuǎn)移的MMR缺陷腫瘤的治療。2019年P(guān)rendrgast等[40]納入74例復(fù)發(fā)性EC患者的研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)治療失敗后的MSI型患者對(duì)于Pembrolizumab的治療反應(yīng)較高。2019年NCCN子宮內(nèi)膜癌指南(第3版)將Pembrolizumab推薦作為MSI-H/dMMR型EC的治療方案。免疫治療已經(jīng)在EC治療領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊前景。

5 結(jié) 語(yǔ)

EC傳統(tǒng)分型用于指導(dǎo)臨床尚有一定限制，基于分子水平的研究成為臨床及科研的重要領(lǐng)域。大量研究已證實(shí),分子分型可用于對(duì)EC患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和預(yù)后預(yù)測(cè)，還可能實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的準(zhǔn)確診斷、個(gè)體化手術(shù)、恰當(dāng)?shù)妮o助治療，并為EC免疫治療的深入研究及開展奠定一定基礎(chǔ)，為難治性、復(fù)發(fā)性EC患者帶來福音。大量前瞻性臨床試驗(yàn)的探索與驗(yàn)證有望真正實(shí)現(xiàn)EC診療中的精準(zhǔn)化、個(gè)體化、規(guī)范化。