《2020美國風(fēng)濕病學(xué)會風(fēng)濕性和肌肉骨骼疾病患者生殖健康的管理指南》解讀

郭娟娟，莊思穎，段 潔，李家福，張?jiān)?

(1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院婦產(chǎn)科,武漢 430071；2.湖北省產(chǎn)前診斷與優(yōu)生臨床醫(yī)學(xué)中心,武漢 430071)

風(fēng)濕性和肌肉骨骼疾病(rheumatic and musculoskeletal diseases，RMD)患者生殖健康問題的管理與健康人不同。RMD患者妊娠將導(dǎo)致嚴(yán)重的母胎不良結(jié)局，妊娠并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險取決于診斷，疾病活動和損害程度，用藥情況，抗SSA/ro或抗La/SSB，抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody,aPL)存在情況，妊娠前的評估對患者妊娠管理、孕期治療和評估預(yù)后非常關(guān)鍵。

RMD患者孕期不可避免地需要接受藥物治療，并不是所有藥物均適合孕前、孕期和哺乳期使用，但是未控制的系統(tǒng)性炎癥本身也與不良妊娠結(jié)局相關(guān)[1-2]。此外，RMD患者在產(chǎn)后易因喂奶而出現(xiàn)點(diǎn)火效應(yīng)。因此，婦產(chǎn)科、母胎醫(yī)學(xué)、生殖內(nèi)分泌和不孕癥專家需要和風(fēng)濕科醫(yī)生共同討論此類患者的用藥方案。

該指南適用于所有RMD患者，除非特別指出僅適合于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)或aPL陽性、抗SSA/ro抗體或抗SSB/La抗體陽性的患者。這些建議的目的是指導(dǎo)RMD患者使用安全、有效的措施避孕，安全度過輔助生殖過程，以及妊娠期和哺乳期。本指南的很多建議都是有一定條件的，主要是由于相關(guān)臨床研究的缺乏或相關(guān)研究的證據(jù)等級較低。指南旨在提示臨床醫(yī)生處理生殖健康問題時，需要綜合患者的價值觀、意愿和并發(fā)癥情況，并與患者共享決策過程。

1 RMD患者避孕措施選擇

RMD患者發(fā)生意外妊娠可導(dǎo)致病情加重，器官功能嚴(yán)重受損，甚至危及生命，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局(胎兒丟失、早產(chǎn)、胎兒生長受限或胎兒畸形)，因此需采取嚴(yán)格的避孕措施。風(fēng)濕病科醫(yī)生在初次接診育齡女性或準(zhǔn)備給患者進(jìn)行藥物治療時，如治療所需藥物有潛在致畸風(fēng)險，需詢問患者的避孕措施情況和妊娠計(jì)劃，且在之后定期隨訪過程中均需詢問上述問題,有關(guān)RMD患者避孕方案見圖1。

圖1 RMD女性避孕方案選擇流程圖

對于RMD育齡女性，建議使用高效的避孕措施，而不建議使用一些低效的避孕措施或不采取避孕措施；指南推薦(非絕對的)使用避孕失敗率最低的高效的宮內(nèi)節(jié)育器或孕激素皮下埋植。對于未采取避孕措施的RMD患者，無論是否合并SLE或aPL是否陽性，均可使用緊急避孕藥。

建議對于SLE患者不要使用經(jīng)皮雌激素皮貼。在非SLE患者中的研究表明，經(jīng)皮途徑所致的雌激素暴露量大于口服或經(jīng)陰道途徑[3]，因而可能增加SLE患者出現(xiàn)點(diǎn)火效應(yīng)或血栓形成風(fēng)險。對于中-重度活動的SLE患者及狼瘡性腎炎患者，指南推薦使用只含孕激素的避孕藥或?qū)m內(nèi)節(jié)育器。

aPL陽性患者無論有無并發(fā)癥病史，均是含雌激素避孕藥的禁忌證，因其會增加血栓形成風(fēng)險。對于aPL陽性患者，指南推薦使用含左炔諾孕酮或銅的宮內(nèi)節(jié)育器或只含孕激素的避孕藥，不建議使用醋酸甲地孕酮片，因其有誘發(fā)血栓風(fēng)險。

帶銅節(jié)育環(huán)是一種高效的避孕措施，且不增加血栓形成風(fēng)險，但在置入后會增加經(jīng)期出血及腹痛發(fā)病率,而含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器將降低上述風(fēng)險，因此含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器更適合那些接受抗凝治療的RMD患者。

除了SLE或aPL陽性影響RMD患者避孕方式的選擇外，其他影響避孕方式的因素包括:藥物使用，是否合并骨質(zhì)疏松癥或?qū)儆诠琴|(zhì)疏松高風(fēng)險患者。免疫抑制治療并不妨礙避孕方法的選擇，但是含有麥考酚酯的免疫抑制治療可能降低激素避孕藥的避孕效能。宮內(nèi)節(jié)育器是最有效的避孕措施，推薦接受免疫抑制治療的RMD患者使用含銅或含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器避孕。

對于有骨質(zhì)疏松風(fēng)險的RMD患者，指南建議不要使用醋酸甲地孕酮片作為長期避孕措施，因?yàn)榻鼉赡陙碓诮】等巳菏褂么姿峒椎卦型难芯匡@示，骨質(zhì)密度下降7.5%[4]。由于霉酚酸酯可降低血中雌孕激素水平，從而降低口服避孕藥的避孕效能。因此指南推薦服用霉酚酸酯/霉酚酸的RMD患者可以使用宮內(nèi)節(jié)育器避孕或其他兩種避孕措施相結(jié)合的方式避孕(如口服避孕藥與屏障避孕法聯(lián)合)。

2 RMD患者的輔助生殖

RMD患者與正常女性一樣具有受孕能力，隨著年齡增長，部分RMD患者需輔助生殖治療。輔助生殖技術(shù)需卵巢刺激，雌激素水平升高，加重RMD患者疾病活動度。因此建議有輔助生殖需求的RMD患者在沒有出現(xiàn)并發(fā)癥，疾病穩(wěn)定，aPL陰性，使用無致畸藥物期間,盡早接受輔助生殖治療。處于RMD中-重度活動度期的患者建議推遲ART操作。

指南指出，在SLE患者輔助生殖期間，不應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性地增加強(qiáng)的松的劑量，應(yīng)密切監(jiān)測，一旦出現(xiàn)SLE點(diǎn)火效應(yīng)再積極應(yīng)對。因目前沒有研究表明，預(yù)防性使用強(qiáng)的松可預(yù)防SLE患者在輔助生殖期間出現(xiàn)點(diǎn)火效應(yīng)。

對于生育力低下但有妊娠意愿的RMD患者，處于疾病穩(wěn)定期，但aPL陽性，或產(chǎn)科抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)患者以及血栓性APS患者，指南推薦預(yù)防性使用低分子肝素。對于無癥狀的aPL陽性患者輔助生殖期間，推薦使用預(yù)防量的肝素或低分子肝素治療[5]。

指南對于產(chǎn)科APS仍推薦使用預(yù)防劑量低分子肝素，對于血栓性APS在輔助生殖期間推薦使用治療量的肝素或低分子肝素。指南推薦在卵巢刺激取卵母細(xì)胞或冷凍胚胎期間，患者應(yīng)持續(xù)應(yīng)用必要的免疫抑制劑或生物制品，包括霉酚酸酯或甲氨蝶呤，但應(yīng)除外環(huán)磷酰胺，因?yàn)榄h(huán)磷酰胺可直接影響卵泡成熟。

3 使用環(huán)磷酰胺期間生育力保護(hù)

由于其他治療藥物的出現(xiàn)，目前環(huán)磷酰胺的使用較過去顯著減少，但它仍是重度或危及生命的RMD患者的主要治療藥物，卵巢功能減退是靜脈使用環(huán)磷酰胺治療的潛在遠(yuǎn)期并發(fā)癥。因此，指南建議在環(huán)磷酰胺使用過程中，應(yīng)聯(lián)合使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進(jìn)行卵巢保護(hù)。

接受環(huán)磷酰胺治療的男性RMD患者生育力保護(hù)：由于環(huán)磷酰胺可導(dǎo)致不育和長期的性腺受損，因此對于需接受環(huán)磷酰胺治療的男性RMD患者，指南建議應(yīng)提供生育能力保存治療。指南反對使用雄激素進(jìn)行生育力保護(hù)，因?yàn)榧韧趷盒阅[瘤接受化療的患者中沒有發(fā)現(xiàn)雄激素的生育力保護(hù)功能[6]。由于治療前精子低溫保存可保留男性生育健康孩子的能力，因此指南推薦對于男性有生育需求且需要接受環(huán)磷酰胺治療的RMD患者先進(jìn)行精子低溫保存。由于環(huán)磷酰胺可損傷減數(shù)分裂后的精子和發(fā)育期的精子，導(dǎo)致嚴(yán)重的遺傳缺陷[7]，因此指南建議在男性接受環(huán)磷酰胺治療前應(yīng)先進(jìn)行生育能力的保存，或在治療結(jié)束至少3個月之后再進(jìn)行受孕[8]。

4 更年期激素替代治療

指南建議,對于絕經(jīng)后沒有SLE，aPL陰性的RMD患者,如果出現(xiàn)嚴(yán)重的血管舒縮癥狀，在沒有禁忌證的情況下可使用激素替代治療。對于有SLE，但aPL陰性的RMD患者，如出現(xiàn)嚴(yán)重的血管舒縮癥狀，仍推薦激素替代治療。但對于無癥狀的aPL陽性患者，產(chǎn)科APS或血栓性APS，以及接受抗凝治療抗體暫時陰性的APS患者，均反對使用激素替代治療。

5 妊娠：總體評估、咨詢及處理

婦產(chǎn)科醫(yī)師或母胎醫(yī)學(xué)專家需要承擔(dān)RMD患者妊娠期的主要診療工作，風(fēng)濕科醫(yī)師需要了解妊娠生理，以便于和產(chǎn)科醫(yī)生一起識別和治療妊娠期風(fēng)濕性疾病患者。妊娠期的生理變化影響了RMD患者的臨床表現(xiàn)，且妊娠引起的血管容量增加將加劇心、腎功能損傷。妊娠期腎小球?yàn)V過率增加50%將使之前存在的蛋白尿惡化。

如圖2所示，指南建議對于準(zhǔn)備妊娠的RMD患者，應(yīng)選擇在疾病靜止期或輕度活動期妊娠以期獲得良好的妊娠結(jié)局[9-13]，同時建議開展多學(xué)科聯(lián)合診療。建議準(zhǔn)備妊娠的RMD患者如果服用孕期禁用藥物應(yīng)及時更換為妊娠期可使用的藥物，并充分評估藥物的有效性及患者對新藥的耐受性，觀察期通常為數(shù)月。

在已妊娠但疾病處于活動期需治療的RMD患者中，推薦啟用或繼用妊娠期可使用的小劑量類固醇治療，因RMD病情活動，或改用大劑量糖皮質(zhì)激素治療均對母胎有潛在不良影響[14]。

在SLE或狼瘡樣綜合征、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者孕前或孕早期監(jiān)測抗Ro/SSA或抗-La/SSB抗體。由于這些抗體的相對持久性和滴度不變性不建議孕期重復(fù)測量檢測。

對于妊娠期硬皮病腎危象，推薦應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑治療，由于疾病未經(jīng)治療所致的母胎死亡風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于孕期用藥風(fēng)險。硬皮病腎危象孕期發(fā)病非常罕見，且很容易與子癇前期相混淆，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑具有腎臟保護(hù)作用并可以挽救生命[15]，但孕中晚期用此藥可導(dǎo)致羊水過少和永久性的胎兒腎臟損傷，因此僅用于活動性硬皮病腎危象[16]。

指南建議，對于準(zhǔn)備妊娠或已妊娠的SLE患者在孕前或孕早期查狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白I抗體，孕期不用重復(fù)檢測。建議所有SLE患者孕期服用羥氯喹，孕前使用者，繼續(xù)使用；孕前未用者，在沒有禁忌的情況下孕期啟用羥氯喹治療。建議所有SLE患者在孕早期開始給予小劑量阿司匹林治療(81或100mg/d)。

由于疾病活動度影響母胎結(jié)局，因此建議至少每3個月通過臨床表現(xiàn)，體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果來監(jiān)測疾病活動度1次。全血細(xì)胞技術(shù)異常，不同血細(xì)胞計(jì)數(shù)異常，尿液分析結(jié)果及尿蛋白/肌酐比值，或抗dsDNA抗體，補(bǔ)體C3或C4水平均可在臨床癥狀出現(xiàn)前預(yù)示著SLE點(diǎn)火效應(yīng)或子癇前期，實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測和風(fēng)濕科醫(yī)師隨訪頻率取決于患者的臨床狀態(tài)及用藥情況。

6 妊娠合并抗磷脂抗體陽性患者的治療

如圖2所示，抗磷脂抗體陽性或抗磷脂綜合征(APS)患者孕期需加強(qiáng)監(jiān)測和治療。抗磷脂抗體是孕期流產(chǎn)及其他妊娠不良結(jié)局的主要危險因素，尤其對于SLE患者[17]。狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白I抗體均需要被檢測，狼瘡抗凝物是合并SLE或不合并SLE患者不良妊娠結(jié)局的主要危險因素[17]。其它危險因素包括年輕，血栓史及合并SLE。

圖2 RMD女性孕前評估及孕期處理流程圖

在單純aPL陽性，既不符合產(chǎn)科APS標(biāo)準(zhǔn)，也不符合血栓性APS標(biāo)準(zhǔn)者，指南推薦孕期使用小劑量阿司匹林(81～100mg/d)預(yù)防子癇前期(治療從早孕期開始，早于16周，持續(xù)使用至分娩)，不推薦預(yù)防性使用低分子肝素。

對于產(chǎn)科APS建議聯(lián)合使用小劑量阿司匹林和預(yù)防量肝素(通常為低分子肝素)[18-21]，產(chǎn)后繼續(xù)使用預(yù)防量的低分子肝素6～12周[22]；對于血栓性APS，推薦整個孕期和產(chǎn)后使用小劑量阿司匹林和治療量的低分子肝素。反對在標(biāo)準(zhǔn)治療無效的情況下增加低分子肝素劑量或使用免疫球蛋白治療，或補(bǔ)充強(qiáng)的松，因?yàn)閷φ昭芯坎]有發(fā)現(xiàn)上述治療措施有利。

最新研究顯示，羥氯喹可降低抗磷脂綜合征相關(guān)并發(fā)癥，因此對于原發(fā)性抗磷脂綜合征患者，指南推薦使用羥氯喹聯(lián)合肝素或低分子肝素和小劑量阿司匹林治療[23]。

在抗Ro/SSA或抗-La/SSB抗體陽性但沒有新生兒III°房室傳導(dǎo)阻滯病史或新生兒狼瘡史的孕婦，指南推薦從孕16～18周開始做連續(xù)的胎兒心臟超聲監(jiān)測直至孕26周。對于既往有胎兒III°房室傳導(dǎo)阻滯或新生兒狼瘡者推薦每周行胎兒心臟超聲檢查直至26周。對于所有抗Ro/SSA或抗-La/SSB抗體陽性的孕婦指南均推薦使用羥氯喹治療。對于抗Ro/SSA或抗-La/SSB抗體陽性且胎兒心臟超聲顯示I～I(xiàn)I°傳導(dǎo)阻滯者，指南建議給予口服地塞米松4mg/d治療。對于III°傳導(dǎo)阻滯(沒有其它心臟炎癥)，反對使用地塞米松治療。

7 藥物選擇

7.1 備孕男性用藥選擇 如表1所示，備孕男性用藥關(guān)注點(diǎn)與備孕女性不同，備孕男性用藥關(guān)注生育力和藥物致畸性，但是目前有關(guān)備孕男性用藥對胎兒影響的報(bào)道較少。研究發(fā)現(xiàn)，男性使用環(huán)磷酰胺可能影響精子產(chǎn)生或使精子發(fā)生DNA突變[24]，因此RMD男性患者需在備孕前3個月停用環(huán)磷酰胺。由于沙利度胺在男性精液中可檢測出來，且在孕婦用藥中發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重致畸性[25]，因此建議RMD男性至少停用沙利度胺1個月后再備孕。

表1 備孕的男性風(fēng)濕關(guān)節(jié)疾病患者推薦用藥

建議備孕的男性RMD患者繼續(xù)使用羥氯喹，硫唑嘌呤或巰基嘌呤,秋水仙堿,腫瘤壞死因子抑制劑[26-27]。同時推薦備孕的男性RMD患者繼續(xù)使用甲氨蝶呤、霉酚酸酯、來氟米特、柳氮磺吡啶、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、非甾體類消炎藥、IL-1受體拮抗劑和利妥昔單抗。

7.2 備孕女性用藥選擇 如表2所示，甲氨蝶呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺具有致畸性，指南強(qiáng)烈推薦女性備孕前3個月停用上述藥物[28-30]。已發(fā)表的有關(guān)藥物停用時間的報(bào)道不一致，但是停用時間至少1個月，最常見的是停用3個月，停用時間建議需考慮藥物的致畸性和停藥后觀察疾病活動度的時間。

對于使用來氟米特的女性，孕前或剛確定妊娠時，如果血中可測出藥物代謝物，指南建議盡快給予考來烯胺(消膽胺)洗脫。在備孕期及孕期均不建議使用環(huán)磷酰胺，但RMD患者在妊娠中晚期一旦出現(xiàn)危急生命的并發(fā)癥，仍可考慮環(huán)磷酰胺治療[31]。

指南強(qiáng)烈建議治療RMD的羥氯喹、硫唑嘌呤或巰基嘌呤、秋水仙堿、柳氮磺胺吡啶整個孕期均可使用[32-35]。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(他克莫司和環(huán)孢素)以及非甾體類消炎藥(NSAIDs)均為孕期可使用藥物[29]。

NSAIDs可致卵泡不破裂綜合征，導(dǎo)致不孕。指南建議如果患者出現(xiàn)受孕困難，考慮到NSAIDs藥物有引起“卵泡不破裂綜合征”從而引起不孕的可能性，在疾病能控制的前提下，指南推薦孕前停用NSAIDs[36]。由于NSAIDs類藥物在孕晚期可導(dǎo)致胎兒動脈導(dǎo)管提前閉合，因此在孕晚期也反對使用[37]。指南推薦在早中孕期使用NSAIDs類藥物而非環(huán)氧酶-2抑制劑，由于后者缺乏孕期使用的臨床數(shù)據(jù)。

如果有臨床指征，指南推薦整個孕期給予小劑量糖皮質(zhì)激素治療(≤10mg/d強(qiáng)的松或等價無氟激素)。反對(非絕對的)在陰道分娩時給予應(yīng)激劑量的糖皮質(zhì)激素，但對于剖宮產(chǎn)，推薦給予應(yīng)激量的糖皮質(zhì)激素治療。

在一定條件下，備孕和孕期可繼續(xù)使用腫瘤壞死因子抑制劑[38-39]。由于賽妥珠單抗不含有Fc鏈，胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率很少[40]。因此指南強(qiáng)烈推薦孕前和孕期持續(xù)使用賽妥珠單抗。

備孕期，條件推薦繼續(xù)使用IL-1受體拮抗劑、貝利木單抗、阿貝西普、托珠單抗、蘇金單抗、優(yōu)特克單抗，利妥昔單抗。但一旦發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)立即停用。但在孕期母體出現(xiàn)危急生命并發(fā)癥或器官功能嚴(yán)重受損失時，推薦可繼續(xù)使用利妥昔單抗。

8 哺乳期用藥

美國兒科協(xié)會建議前6個月純母乳喂養(yǎng)[41-43]，且繼續(xù)母乳喂養(yǎng)至1歲[44]。風(fēng)濕免疫疾病患者產(chǎn)后會經(jīng)歷點(diǎn)火效應(yīng)且需要治療，因此需認(rèn)真平衡哺乳期用藥和新生兒通過乳汁藥物暴露的風(fēng)險。乳汁中藥物含量常用相對嬰兒劑量表達(dá)(嬰兒劑量/母親劑量)，該值<10%被界定為安全的。

如表2所示，指南建議RMD患者如果愿意且能夠母乳喂養(yǎng)，臨床應(yīng)予以鼓勵，同時建議繼續(xù)服用藥物控制疾病活動。羥氯喹、秋水仙堿、柳氮磺胺吡啶、利妥昔單抗和腫瘤壞死因子抑制劑均是強(qiáng)烈推薦的哺乳期可使用的藥物。對于服用強(qiáng)的松量<20mg/d(或服用等價非氟糖皮質(zhì)激素)者，也可進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，但對于服用強(qiáng)的松≥20mg/d者，指南推薦推遲母乳喂養(yǎng)或丟棄激素使用4h內(nèi)的乳汁。

表2 孕前用藥、孕期及哺乳期用藥

條件推薦硫唑嘌呤或巰基嘌呤，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，非甾體抗炎藥和生物制劑(IL-1受體拮抗劑、利妥昔單抗、貝利木單抗、阿貝西普、托珠單抗、蘇金單抗和優(yōu)特克單抗)也可作為哺乳期可使用的藥物[45-47]。

強(qiáng)烈反對哺乳期使用環(huán)磷酰胺、來氟米特、霉酚酸酯和沙利度胺。條件反對哺乳期使用甲氨蝶呤，因甲氨蝶呤雖然乳汁分泌少，但藥物可以在新生兒組織中產(chǎn)生堆積效應(yīng)[48-49]。

9 結(jié) 語

RMD患者生殖健康問題是所有風(fēng)濕病專家和婦產(chǎn)科醫(yī)生共同關(guān)注的。ACR的RMD指南在RMD患者避孕、備孕、妊娠、哺乳及子代健康方面均有涉及，對于我國RMD患者規(guī)范治療方面具有一定參考價值。但另一方面，該指南是針對美國及相關(guān)地區(qū)的RMD患者制定的，與我國的RMD流行病學(xué)特點(diǎn)及患者對治療用藥的接受程度存在一定差異，因此在臨床工作過程中，仍應(yīng)結(jié)合我國國情與患者需求，根據(jù)我國現(xiàn)有的相關(guān)疾病指南，為每例患者制定個性化治療方案。