尿金屬蛋白酶組織抑制劑-2·胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7對(duì)膿毒血癥患者急性腎損傷和腎替代治療的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

唐凱宏，金英玉

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150001

急性腎損傷(AKI)是膿毒血癥危重患者的常見并發(fā)癥[1]。國內(nèi)一項(xiàng)多中心研究表明，膿毒血癥的重癥患者中AKI發(fā)病率為31.60%，90 d病死率高達(dá)41.90%[2]。目前，對(duì)于AKI的診斷主要基于血肌酐(sCr)和尿量，但正常腎臟的儲(chǔ)備功能強(qiáng)大，即使腎組織有損傷，sCr水平仍然可能沒有明顯變化，因此sCr水平用于AKI的診斷和分期具有滯后性[3]。尋找AKI早期診斷指標(biāo)，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療，對(duì)于改善重癥患者預(yù)后，降低病死率有重要意義。以往的研究表明，金屬蛋白酶組織抑制劑-2(TIMP-2)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7(IGFBP-7)可以有效預(yù)測(cè)膿毒血癥危重患兒AKI的發(fā)生和分期[4]，但是用于預(yù)測(cè)成人膿毒血癥患者AKI發(fā)生和腎替代治療(RRT)的研究報(bào)道較少。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年10月至2020年5月，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(ICU)收治的121例膿毒血癥患者，男67例、女54例，其中發(fā)生AKI者45例作為AKI組，未發(fā)生AKI者76例作為非AKI組，膿毒血癥患者中AKI的發(fā)病率為37.19%(45/121)。膿毒血癥的診斷：按Sepsis3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，為存在明確或可疑感染且序貫器官衰竭評(píng)估(SOFA)≥2分者。AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)重新修訂的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足以下任一項(xiàng)即可明確：腎功能的突然減退(48 h內(nèi))，表現(xiàn)為sCr升高的絕對(duì)值≥0.3 mg/dL(≥26.4 mmol/L)，或sCr較基礎(chǔ)值升高≥50%，或尿量減少[尿量<0.5 mL/(kg·h)]，時(shí)間超過6 h[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)入ICU以前即診斷為AKI的患者;進(jìn)入ICU后36 h內(nèi)死亡患者;有血液透析史、急慢性腎臟疾病史、臨床資料不全者。另外，選取本院體檢健康者24例作為對(duì)照組，留取體檢時(shí)尿液標(biāo)本，檢測(cè)TIMP-2、IGFBP-7水平。

1.2儀器與試劑 生化檢測(cè)試劑由貝克曼庫爾特公司提供；CRP檢測(cè)試劑由貝克曼庫爾特公司提供，PCT檢測(cè)試劑由羅氏公司提供；尿TIMP-2、IGFBP-7檢測(cè)試劑由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。主要使用的儀器：酶標(biāo)儀由鄭州安圖生物PHOMO提供；生化項(xiàng)目的檢測(cè)用貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的生化分析儀完成；血常規(guī)檢測(cè)采用Sysmex公司XE2100型全自動(dòng)血液分析儀。

1.3方法

1.3.1一般資料的收集 采集患者臨床資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、入院生化常規(guī)、感染指標(biāo)、SOFA評(píng)分、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)(APACHE)Ⅱ、發(fā)病至進(jìn)入ICU的時(shí)間，并記錄患者住院期間血液制品使用種類、數(shù)量。

1.3.2尿TIMP-2、IGFBP-7水平的檢測(cè) 收集患者入住ICU后6、12、24、36 h的尿液標(biāo)本，通過酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)分別檢測(cè)尿液中的TIMP-2、IGFBP-7水平，將兩者水平相乘(TIMP-2·IGFBP-7)以后除以1 000，轉(zhuǎn)化為國際通用單位ng/(mL2·103)；每日檢測(cè)患者sCr水平和尿量，當(dāng)達(dá)到KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)即診斷為AKI。

2 結(jié) 果

2.1各組間一般資料的比較 AKI組、非AKI組、對(duì)照組年齡、性別、入院時(shí)sCr水平、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、入院尿TIMP-2·IGFBP-7比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組比較，AKI組、非AKI組乳酸脫氫酶(LDH)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(Fib)水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AKI組與非AKI組上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非AKI組SOFA評(píng)分、血漿輸注量、紅細(xì)胞(RBC)輸注量均低于AKI組，發(fā)病至入ICU時(shí)間高于AKI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 3組間一般資料、生化指標(biāo)、病情評(píng)分、輸血情況的比較

2.2不同時(shí)間點(diǎn)TIMP-2·IGFBP-7對(duì)AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值 非AKI組入住ICU后6、12、24、36 h尿TIMP-2·IGFBP-7分別為0.23(0.13,0.38)、0.22(0.12,0.36)、0.23(0.13,0.38)、0.24(0.13,0.39)ng/(mL2·103)，與入院時(shí)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AKI患者入住ICU后各時(shí)間點(diǎn)TIMP-2·IGFBP-7均高于入院時(shí)(P<0.05)。不同時(shí)間點(diǎn)尿TIMP-2·IGFBP-7 ng/(mL2·103)對(duì)AKI預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線分析見表2、圖1。

圖1 不同時(shí)間點(diǎn)尿TIMP-2·IGFBP-7預(yù)測(cè)AKI的ROC曲線

表2 不同時(shí)間點(diǎn)尿TIMP-2·IGFBP-7對(duì)AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.3不同時(shí)間點(diǎn)TIMP-2·IGFBP-7與AKI的相關(guān)性分析 入住ICU后6、12、24、36 h尿TIMP-2·IGFBP-7與AKI的發(fā)生呈正相關(guān)(r=0.206、0.383、0.415、0.462，均P<0.05)，隨著時(shí)間點(diǎn)的推移，r逐漸增大。

2.4非RRT患者與RRT患者不同時(shí)間點(diǎn)尿TIMP-2·IGFBP-7的比較 45例AKI患者中，8例患者(17.78%)需進(jìn)行RRT治療。RRT組患者入住ICU后6、12、24、36 h的尿TIMP-2·IGFBP-7均高于非RRT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 非RRT患者與RRT患者不同時(shí)間點(diǎn)尿TIMP-2·IGFBP-7的比較

2.5AKI患者不同時(shí)間點(diǎn)尿TIMP-2·IGFBP-7對(duì)RRT的預(yù)測(cè)價(jià)值 AKI患者不同時(shí)間點(diǎn)尿TIMP-2·IGFBP-7對(duì)RRT預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線分析見表5、圖2。

表5 AKI患者不同時(shí)間點(diǎn)尿TIMP-2·IGFBP-7對(duì)RRT的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖2 AKI患者不同時(shí)間點(diǎn)尿TIMP-2·IGFBP-7值預(yù)測(cè)RRT的ROC曲線

3 討 論

引起AKI的因素很多，包括感染、藥物、創(chuàng)傷、嚴(yán)重肝病、缺血等，病死率較高，以往研究表明，兒童膿毒血癥患者中AKI的發(fā)生率為29.89%[6]，且隨著AKI嚴(yán)重程度的增加病死率明顯增高[7]，膿毒血癥是除心臟手術(shù)外引起獲得性AKI的最主要因素。目前，sCr、尿量變化仍然是診斷AKI的金標(biāo)準(zhǔn)[8]，由于sCr水平變化的滯后性，尿量變化影響因素眾多等原因，導(dǎo)致AKI誤診、漏診較為常見。根據(jù)國際腎臟病學(xué)會(huì)AKI中國區(qū)的多中心調(diào)查發(fā)現(xiàn)，住院患者中罹患AKI的高達(dá)290萬，誤診、漏診率高達(dá)80%[9]。金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)表達(dá)于腎臟細(xì)胞，包括腎小球上皮細(xì)胞、腎小管間質(zhì)細(xì)胞等，其中，TIMP-2主要由遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞分泌及表達(dá)。IGFBP-7主要表達(dá)于近端小管細(xì)胞管腔刷狀緣，被認(rèn)為參與腎損傷的相關(guān)過程。AKI大多可以逆轉(zhuǎn)，早期診斷和治療可以防止其發(fā)展為不可逆慢性腎衰竭，但AKI治療時(shí)間窗較短，缺乏特異性的早期診斷指標(biāo)，是目前AKI防治的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

本研究選取了121例入住ICU膿毒血癥患者，其中45例發(fā)生AKI，76例未發(fā)生AKI，發(fā)生率37.19%。AKI組、非AKI組、對(duì)照組年齡、性別、入院時(shí)sCr水平、BMI、入院時(shí)TIMP-2·IGFBP-7比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明各組間具有可比性。CRP、Fib均為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在機(jī)體發(fā)生炎癥、感染、心肌梗死及腫瘤等情況下，血漿水平顯著升高[10]。PCT、WBC均為感染指標(biāo)，其中PCT是反映膿毒血癥早期診斷的敏感指標(biāo)[11]。LINS等[12]研究顯示SOFA評(píng)分、APACHE-Ⅱ評(píng)分、衰竭器官個(gè)數(shù)是重癥AKI患者腎功能恢復(fù)的危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，AKI組、非AKI組LDH、CRP、PCT、WBC、D-D、Fib水平均高于對(duì)照組。AKI組SOFA評(píng)分、血漿輸注量、RBC輸注量高于非AKI組，可能與AKI，尤其是腎衰竭時(shí)，促紅細(xì)胞生成素分泌相對(duì)降低有關(guān)。AKI組發(fā)病至入ICU時(shí)間短于非AKI組，說明AKI患者疾病進(jìn)展更加迅速。肖琴等[13]研究了尿TIMP-2·IGFBP-7對(duì)預(yù)測(cè)膿毒血癥患兒AKI的價(jià)值，其非AKI組檢測(cè)的是入住ICU前6 d的尿TIMP-2、IGFBP-7水平，與AKI組檢測(cè)時(shí)間不統(tǒng)一，存在產(chǎn)生誤差的可能。本研究比較了膿毒血癥患者入住ICU后6、12、24、36 h的尿TIMP-2·IGFBP-7，發(fā)現(xiàn)入住ICU后非AKI組患者尿TIMP-2·IGFBP-7與入院時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且各時(shí)間點(diǎn)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；AKI患者入住ICU后各時(shí)間點(diǎn)TIMP-2·IGFBP-7均高于入院時(shí)，提示在腎損傷時(shí)TIMP-2·IGFBP-7水平升高，反應(yīng)較為靈敏。入住ICU后6、12、24、36 h尿TIMP-2·IGFBP-7用于AKI預(yù)測(cè)的AUC分別為0.740、0.788、0.795、0.877，AUC從入住ICU后逐漸升高，至36 h時(shí)面積達(dá)到峰值，具有較高的診斷價(jià)值。入住ICU后6、12、24、36 h尿TIMP-2·IGFBP-7與AKI發(fā)生均呈正相關(guān)，說明入住ICU后各時(shí)間點(diǎn)，隨著尿TIMP-2·IGFBP-7的增加，AKI發(fā)生的可能性增大。

RRT用于終末期AKI或者合并相關(guān)并發(fā)癥且有明確指征患者，可糾正水電解質(zhì)平衡，穩(wěn)定病情，治療潛在疾病。以往的研究表明，膿毒血癥AKI患者中有5.7%需RRT，非膿毒血癥AKI患者有7.8%需要進(jìn)行RRT[14]。因此，對(duì)AKI患者進(jìn)行是否需要RRT的預(yù)測(cè)，并及時(shí)采取治療措施有重要意義。本研究45例AKI患者中8例行RRT。RRT組患者各時(shí)間點(diǎn)尿TIMP-2·IGFBP-7均高于非RRT組，說明TIMP-2·IGFBP-7可能與腎損傷的程度及腎功能恢復(fù)有關(guān)。AKI患者入住ICU后6、12、24、36 h的尿TIMP-2·IGFBP-7用于RRT預(yù)測(cè)的AUC分別為0.575、0.804、0.883、0.809，入住后6 h尿TIMP-2·IGFBP-7用于RRT預(yù)測(cè)的AUC偏小，臨床意義不足。TIMP-2和IGFBP7是細(xì)胞應(yīng)激或損傷期間腎小管細(xì)胞表達(dá)的一種細(xì)胞周期阻滯蛋白，多種創(chuàng)傷致腎小管細(xì)胞損傷時(shí)，TIMP-2和IGFBP7水平明顯升高[15]。AKI患者中非RRT組、RRT組患者早期腎小管損傷較小，TIMP-2·IGFBP7差異不明顯，導(dǎo)致預(yù)測(cè)靈敏度偏低，隨著時(shí)間的推移，兩者間腎小管損傷差異增大，TIMP-2·IGFBP7差異擴(kuò)大，用于預(yù)測(cè)的AUC增大。入住ICU后24 h，尿TIMP-2·IGFBP-7用于RRT預(yù)測(cè)的AUC最大，預(yù)測(cè)價(jià)值最高。但本研究中RRT組患者例數(shù)偏少，導(dǎo)致ROC曲線折點(diǎn)明顯，在今后研究中應(yīng)繼續(xù)收集相關(guān)數(shù)據(jù)，以期得出更科學(xué)的結(jié)論。本研究未考慮尿TIMP-2·IGFBP-7對(duì)膿毒血癥AKI患者分期診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值；入住ICU后36 h尿TIMP-2·IGBP-7對(duì)膿毒血癥AKI患者預(yù)測(cè)價(jià)值最高，而未考慮后續(xù)時(shí)間點(diǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值是否更優(yōu)；亦未研究各時(shí)間點(diǎn)尿TIMP-2·IGFBP-7與死亡病例是否具有相關(guān)性，以上不足之處有待于后續(xù)研究中進(jìn)一步完善。

本研究中的AKI組患者各時(shí)間點(diǎn)尿TIMP-2·IGFBP-7高于非AKI組和對(duì)照組，尿TIMP-2·IGFBP-7與AKI的發(fā)生呈正相關(guān)，尿TIMP-2·IGFBP-7越高，發(fā)生AKI的概率越大。尿TIMP-2·IGFBP-7是膿毒血癥患者AKI發(fā)生和AKI患者行RRT的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。