從不同時(shí)期半夏應(yīng)用劑量探討超劑量應(yīng)用的安全性

羅 順,唐素勤,李 媛

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008； 2.河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450004)

半夏為天南星科植物半夏Pinelliaternata(Thunb) Breit.的干燥塊莖，夏、秋兩季采收。半夏始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為“下品”[1]。半夏在產(chǎn)地采收后曬干為生半夏，味辛辣，麻舌。取生半夏經(jīng)白礬水浸泡、蒸煮后為清半夏；經(jīng)白礬、姜湯煎煮為姜半夏；經(jīng)甘草、石灰水浸泡者為法半夏。生半夏通過與石灰、甘草、明礬等適宜的輔料的拮抗作用和加熱處理而解毒[2]，部分藥效和藥性發(fā)生改變，主要功效發(fā)生改變，如清半夏強(qiáng)于化痰作用、法半夏勝于止咳、姜半夏止嘔作用較突出[3]。半夏在不同時(shí)期均被廣泛使用，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其對(duì)呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)疾病均具治療作用[4]。半夏的毒性主要有刺激性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性及生殖系統(tǒng)毒性，毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為嘔瀉、水腫、昏厥等[5]。筆者在工作中常遇到臨床醫(yī)師在沿用經(jīng)典名方時(shí)半夏的用量超過《中國藥典》推薦內(nèi)服劑量，若減量使用可能影響治療效果的困擾；有的醫(yī)師提出了簡(jiǎn)化超劑量雙簽字程序從而為診療提供便捷的訴求?；诖耍P者通過梳理不同時(shí)期半夏的應(yīng)用劑量，探討其超劑量應(yīng)用的安全性，并嘗試探索超劑量醫(yī)師雙簽字簡(jiǎn)化程序，從臨床中藥師角度切實(shí)為臨床提供藥學(xué)服務(wù)，為臨床用藥提供參考。

1 古典經(jīng)方中的半夏應(yīng)用劑量

半夏在中醫(yī)藥中應(yīng)用歷史悠久。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的半夏秫米湯即有半夏。張仲景善用半夏，《傷寒論》中使用生半夏共有43方，內(nèi)服湯劑37方，使用廣泛[6]?！秱摗贰督饏T要略》中以半夏命名的方劑有22首。筆者分析、整理《金匱要略》中甘草瀉心湯、小青龍湯、小半夏湯等36首含半夏方劑中半夏應(yīng)用劑量而知：《金匱要略》中半夏的應(yīng)用劑量多為半升即65 g，共18方，占應(yīng)用半夏方劑的50%，主要用于嘔吐、痰飲咳嗽、氣逆等。應(yīng)用劑量偏小方劑共5方，多用于妊娠或與毒性劇烈藥品如甘遂聯(lián)用。麥門冬湯、小半夏加茯苓湯、半夏厚樸湯中半夏的應(yīng)用劑量為1升，即130 g；大半夏湯中的應(yīng)用劑量最大，為2升，即260 g。自漢代以后，半夏的應(yīng)用劑量逐漸減少。唐代的《備急千金要方》中，溫膽湯中半夏的用量為31.25 g；宋代的《普濟(jì)本事方》中，竹茹湯中半夏的用量為30.00 g?！督饏T要略》中半夏應(yīng)用劑量及炮制情況見表1。

表1 《金匱要略》中半夏應(yīng)用劑量及炮制情況統(tǒng)計(jì)表

2 國醫(yī)大師的半夏應(yīng)用劑量

半夏善于燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結(jié)，為燥濕化痰、溫化寒痰要藥；降逆和胃，為止嘔要藥；另可消痞散結(jié)。其常被用于止嘔、止咳、抗腫瘤、抗心律失常、抑制胃液分泌、預(yù)防和治療胃潰瘍、抗早孕等。筆者按“國醫(yī)大師”“化痰”“降逆止嘔”“消痞”等關(guān)鍵詞檢索，統(tǒng)計(jì)國醫(yī)大師應(yīng)用半夏經(jīng)驗(yàn)的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)半夏被廣泛應(yīng)用于肺病、肝膽脾胃、心病等領(lǐng)域,應(yīng)用劑量9～15 g。張建美等[7]分析15位國醫(yī)大師治療冠心病的用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，半夏為使用頻次較高的藥物。段富津治療胃脘痛的高頻藥包括炙甘草、陳皮、半夏等，半夏常用劑量為15 g[8]。李佃貴治療慢性糜爛性胃炎的化濁解毒基本方中清半夏用量為9 g[9]。李士懋教授臨床應(yīng)用小青龍湯治療多種病癥，方中半夏用量為10 g[10]。

3 2019年度河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院的半夏應(yīng)用劑量

《中國藥典》2015版規(guī)定半夏“內(nèi)服一般炮制后使用”[11]，炮制品包括法半夏、姜半夏、清半夏3種，內(nèi)服劑量3～9 g；外用適量，磨汁涂或研末以酒調(diào)敷患處。筆者通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，檢索統(tǒng)計(jì)2019年1月1日—2019年12月31日河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院門診中藥飲片處方中應(yīng)用半夏各炮制品及不同劑量的處方張數(shù)，結(jié)果：中藥飲片處方共59 055張，應(yīng)用半夏的處方15 647張，占26.50%。其中，半夏使用劑量≤9 g的處方占69.73%，超過《中國藥典》劑量即>9 g的處方占30.27%。見表2。結(jié)果表明，超劑量使用半夏的處方普遍存在，但目前尚未收到臨床關(guān)于半夏劑量過大導(dǎo)致不良反應(yīng)事件的報(bào)告。劉焰東[12]評(píng)價(jià)了半夏瀉心湯加減治療慢性胃炎80例患者的療效及不良反應(yīng)，方中半夏劑量為12 g，3例患者發(fā)生不良反應(yīng)，未對(duì)其病情恢復(fù)造成較大影響。

表2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院半夏應(yīng)用劑量統(tǒng)計(jì)表

4 討 論

通過對(duì)《金匱要略》中半夏應(yīng)用的分析可知，張仲景通過合情配伍、劑量加減方式，依據(jù)半夏燥、降、散的作用特點(diǎn)將其廣泛應(yīng)用于濕痰、喘逆、嘔吐、胸痹等病證。清代著名醫(yī)家莫枚士之《經(jīng)方例釋》中半夏為使用頻率最高的九味藥之一[13]?！督饏T要略》中半夏的應(yīng)用劑量為3.9～260 g，應(yīng)用劑量主要與治療病癥主次及人群有關(guān)，即治療主病主癥時(shí)用量大，用于佐病、佐證或妊娠期婦女時(shí)用量小。國醫(yī)大師應(yīng)用半夏的劑量多在10～15 g之間，雖小于古代醫(yī)家用量，但超過《中國藥典》中推薦的內(nèi)服常用量。2019年度河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院半夏用量超《中國藥典》規(guī)定劑量處方的現(xiàn)象也普遍存在。王天鉻等[14]對(duì)半夏臨床應(yīng)用及其用量的研究表明，現(xiàn)代醫(yī)家使用半夏的用量為6～60 g，劑量范圍因疾病、證型、癥狀不同而異。楊楊[15]、黃和等[16]均重用半夏治療失眠，用量為30～60 g，先煮1 h，治療效果顯著。楊麗華等[17]運(yùn)用半夏治療濕濁為害的口腔潰瘍，半夏常用量為30～60 g。有關(guān)半夏毒性及炮制解毒機(jī)制的研究[18～19]也表明，半夏經(jīng)生姜、礬等炮制后，其毒性成分草酸鈣結(jié)晶、蛋白類物質(zhì)、生物堿類物質(zhì)等含量減少，刺激性減弱，毒性降低。

根據(jù)以上對(duì)不同時(shí)期半夏應(yīng)用劑量的分析可知，經(jīng)方中半夏的應(yīng)用劑量、國醫(yī)大師應(yīng)用半夏的劑量和2019年度河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院門診應(yīng)用半夏的劑量超過《中國藥典》所規(guī)定的劑量(3～9 g)的現(xiàn)象較為普遍，且以經(jīng)方中半夏應(yīng)用劑量最大。筆者認(rèn)為，為了充分發(fā)揮半夏的治療作用、達(dá)到理想的治療效果，可依據(jù)患者體質(zhì)適當(dāng)增加其應(yīng)用劑量，可>9 g。

依據(jù)中藥處方書寫規(guī)范等相關(guān)規(guī)定，有毒中藥超劑量使用時(shí)醫(yī)師需雙簽字并注明原因。筆者通過調(diào)查問卷形式與臨床醫(yī)師溝通半夏超劑量應(yīng)用雙簽字適當(dāng)途徑，并調(diào)查了各臨床科室醫(yī)師關(guān)于半夏應(yīng)用共識(shí)劑量合適的范圍。結(jié)果：臨床醫(yī)師普遍贊同在治證準(zhǔn)確、配伍得當(dāng)、個(gè)體辨量并注意藥物炮制與煎煮的情況下，可制定半夏院內(nèi)應(yīng)用共識(shí)劑量及超共識(shí)劑量雙簽字管理規(guī)定與操作規(guī)范。當(dāng)臨床醫(yī)師用量超《中國藥典》推薦內(nèi)服劑量但在院內(nèi)應(yīng)用共識(shí)劑量范圍內(nèi)時(shí)，通過醫(yī)院信息系統(tǒng)對(duì)處方電子雙簽字；在超院內(nèi)共識(shí)劑量時(shí)須在處方上手寫雙簽字并注明原因。筆者認(rèn)為，可嘗試在醫(yī)院開展院內(nèi)應(yīng)用共識(shí)劑量及電子雙簽字舉措，此既利于經(jīng)典名方的傳承，確保臨床療效，又可最大程度保障有毒中藥的安全使用，并為臨床治療提供便利。