原發(fā)性骨髓纖維化合并妊娠2例報道及文獻復習

趙廣彩,韓彩霞,張向南,劉海英,陳文惠

[山東大學齊魯醫(yī)院(青島)婦產(chǎn)科,青島 266035]

1 病例簡介

病例1，32歲，因“停經(jīng)36+3周，間斷性腹脹伴左上腹隱痛10+天”于2015年8月5日收入院。患者孕期OGTT提示GDM，孕期監(jiān)測血糖正常，胎兒生長發(fā)育符合相應孕周。每3～4周復查血常規(guī)及凝血系列：PLT維持在(133～238)×109/L，血紅蛋白(95～124)g/L，纖維蛋白原(2.50～3.79)g/L,D-二聚體(0.29～1.72)mg/L。腹部超聲提示巨脾，呈漸進性增大，肝門靜脈海綿樣變性?；颊哂谠?+周停用干擾素-α，改用阿司匹林100mg，1次/d，口服?；颊咦栽?4+周出現(xiàn)上腹部飽脹感、左上腹隱痛不適且進行性加重,遂于孕36+3周就診于我院?；颊咴?009年5月于外院診斷為骨髓增生性疾病(原發(fā)性血小板增多癥)，給予羥基脲治療2個月后改為干擾素-α維持治療。2011年2月于另一醫(yī)院復診：骨髓穿刺涂片考慮原發(fā)性血小板增多癥骨髓象;骨髓活檢病理提示符合骨髓增生性腫瘤，考慮特發(fā)性骨髓纖維化;JAK2基因V617F突變定性檢測為陽性;骨髓染色體核型分析為46,XX[20]。2012年患者于天津血液研究所會診診斷為原發(fā)性骨髓纖維化，繼續(xù)應用干擾素-α聯(lián)合中藥治療，PLT維持在(300～400)×109/L，脾臟進行性增大至巨脾，凝血系列無異常，期間3次孕6～7周稽留流產(chǎn)、1次27周妊娠死胎引產(chǎn)史?；颊呷朐涸\斷：36+3周妊娠，G5P0，原發(fā)性骨髓纖維化;妊娠期糖尿病。入院查體：脾臟左肋下14cm。產(chǎn)科查體：宮高32cm，腹圍93cm，胎心145次/min，胎心監(jiān)護反應型。輔助檢查：(1)血常規(guī)WBC 8.59×109/L、RBC 3.83×1012/L、PLT 195×109/L;(2)腹部超聲提示巨脾(脾厚約10.8cm,肋下大于14cm)，門靜脈海綿樣變性;(3)產(chǎn)科超聲提示胎兒大小符合孕周?；颊呷朐汉笸Ｓ冒⑺酒チ指牡头肿痈嗡剽c5000iu皮下注射,地塞米松促胎肺成熟治療，因上腹部脹痛癥狀進行性加重以致無法耐受，遂于孕37+3周行子宮下段剖宮產(chǎn)術，術中娩一3300g男嬰，Apgar評分均10分，外觀發(fā)育無異常，術中出血約400ml，血小板正常;胎盤組織外觀糟脆，病理檢查提示胎盤血管內(nèi)血栓形成。術后患者上腹部脹痛癥狀逐漸緩解，低分子肝素鈉抗凝持續(xù)至產(chǎn)后6周。2020年3月門診復查示脾臟進行性增大至臍下3橫指。目前使用干擾素-α、羥基脲、中藥交替治療。隨訪至2020年7月，新生兒各項生長發(fā)育指標均正常，患者人工流產(chǎn)1次。

病例2，33歲，因“停經(jīng)24+6周，頭痛3天，血壓升高1天”于2020年5月17日收入院?；颊咦匀焉镌缰衅谂加蓄^暈不適癥狀，可耐受。查體發(fā)現(xiàn)脾大2年，動態(tài)復查無明顯進展。32歲時曾因自然流產(chǎn)出血多而行清宮術。患者孕15+周常規(guī)提示白細胞計數(shù)17.66×109/L，中性粒細胞百分率86%，血紅蛋白131g/L,PLT計數(shù)387×109/L。風濕全套及抗β2糖蛋白-1抗體均陰性。腹部超聲提示脾臟較孕前增大明顯，至我院血液科就診，查體脾大肋下4指，質地韌，入院后行骨髓穿刺術，診斷為原發(fā)性骨髓纖維化(早期),JAK2 V617F突變陽性，建議暫觀察。5月14日孕24+周，患者出現(xiàn)頭痛、眼脹不適癥狀。5月17日于外院產(chǎn)檢時測血壓143/94mmHg，尿蛋白(+++)，白細胞計數(shù)20.77×109/L，中性粒細胞百分率75.7%，HGB 140g/L，血小板計數(shù)562×109/L，超聲提示胎兒符合22+6周妊娠，胎兒臍動脈舒張期血流中斷。當日轉診我院，門診以“24+6周妊娠,G3P0;原發(fā)性骨髓纖維化(早期);重度子癇前期;臍血流異常頻譜待診;胎兒生長受限”急診收入院?；颊呷朐汉蠼o予降壓、解痙。輔助檢查：眼底檢查提示雙眼視乳頭水腫;顱腦MRI及腦靜脈MRV提示：上矢狀竇頂部至竇匯區(qū)閉塞。腹部超聲提示脾大(厚約5.3cm，長徑約15.3cm)。血常規(guī):白細胞計數(shù)21.99×109/L,中性粒細胞百分率85.6%,HGB 145g/L，血小板計數(shù)487.00×109/L,24h尿蛋白定量1.608g。5月20日復查產(chǎn)科超聲提示符合23周妊娠，胎兒臍動脈舒張期血流消失，胎兒大腦中動脈血流測值偏低，胎兒靜脈導管血流頻譜不穩(wěn)定。神經(jīng)外科醫(yī)師會診考慮患者顱內(nèi)靜脈竇血栓形成。考慮患者病情較重，與患者及家屬溝通病情后，于2020年5月21日在全麻下行剖宮取胎術，手術過程順利，胎盤病理回示:(胎盤)胎兒面、母體面絨毛間質局灶纖維蛋白沉積?；颊咝g后血壓平穩(wěn)，術后5天轉入神經(jīng)外科治療，5月29日在全麻下行腦血管造影備靜脈竇血栓碎栓取栓術，術中見血栓機化嚴重，未取出明顯血栓，后繼續(xù)抗凝治療。2020年6月3日出院。隨訪至目前，患者自述偶有乏力、盜汗癥狀，月經(jīng)已恢復，仍繼續(xù)服用華法林抗凝治療。7月14日血液科復診，脾臟無明顯縮小，建議可考慮蘆可替尼治療或異基因造血干細胞移植。

2 討 論

原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis,PMF)屬于骨髓增殖性腫瘤中的一種，是獲得性易栓癥高危因素之一，主要臨床癥狀為貧血和脾大引起的局部壓迫癥狀。臨床中約35%～67%的PMF患者存在JAK2基因V617F突變，JAK2突變對于判斷是否為原發(fā)病變及預測血栓發(fā)生高危人群有一定意義。本文2例患者JAK2基因V617F檢測均呈陽性。PMF合并妊娠在產(chǎn)科合并癥中非常罕見，文獻報道約為(0.02～0.06)/10萬，目前尚無相關的診治指南。PMF疾病本身對妊娠概率影響較小，但PMF患者在妊娠的高凝狀態(tài)下，常出現(xiàn)先兆流產(chǎn)、不明原因的復發(fā)性流產(chǎn)等嚴重不良母胎結局[1]。本文報道的2例患者均有不良孕史。

無論是妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)或孕前診斷PMF，需依據(jù)PMF病情進行妊娠風險分級評估：PMF病情重、不宜繼續(xù)妊娠者，應盡早終止妊娠;PMF早期、病情穩(wěn)定、有強烈生育愿望的年輕患者，應充分知情同意后，孕早期需排查風濕免疫、內(nèi)分泌等易栓癥形成的高危因素，孕期適時適量抗凝治療，嚴密隨訪至孕晚期。PMF合并妊娠主要采用藥物治療，包括阿司匹林、低分子肝素、干擾素-a的單用或聯(lián)合應用，由經(jīng)驗豐富的產(chǎn)科醫(yī)師及血液科醫(yī)師共同制定個體化方案。本文中病例1，孕前及早孕期均應用干擾素-a，確定妊娠后立即停用干擾素-a改為阿司匹林100mg，術前1周改為低分子肝素5000iu，產(chǎn)后繼續(xù)應用至產(chǎn)后42天，母胎結局良好;病例2于孕中期確診PMF，患者依從性較差，未及時應用抗凝藥物，結局不良。

PMF合并妊娠患者的終止妊娠時機及分娩方式尚無指南或共識。若PMF合并妊娠母胎情況穩(wěn)定持續(xù)至足月后，在孕晚期應由血液科醫(yī)師、產(chǎn)科醫(yī)師、麻醉醫(yī)師共同評估，排除血栓栓塞性疾病后，計劃分娩時應備好紅細胞與血小板。若宮頸成熟可經(jīng)陰道分娩，如存在產(chǎn)科因素的剖宮產(chǎn)指征，應及時行剖宮產(chǎn)術終止妊娠[2]。在產(chǎn)后可繼續(xù)抗凝治療至產(chǎn)后6周。