液基薄層細(xì)胞學(xué)ASCUS發(fā)生宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)病變的高危因素分析

張?jiān)气P，李曉燚，牟婧祎，楊美琴，王 悅

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄭州 450003)

子宮頸癌是婦科三大惡性腫瘤之一，世界范圍內(nèi)每年約有53萬(wàn)例新發(fā)病例和27.5萬(wàn)例死亡病例[1]。目前宮頸癌是唯一明確病因的婦科惡性腫瘤，借助人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)檢測(cè)和宮頸細(xì)胞學(xué)檢查可進(jìn)行篩查。在宮頸癌初篩中，不能明確意義的非典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cells of undetermined significance,ASCUS)是常見(jiàn)的異常細(xì)胞學(xué)診斷結(jié)果。宮頸細(xì)胞學(xué)為ASCUS時(shí)，其宮頸組織活檢病理結(jié)果具有多樣性，且ASCUS診斷具有主觀性，不同的病理醫(yī)師或?qū)嶒?yàn)室診斷結(jié)果可重復(fù)性差，易造成過(guò)度治療或漏診[2]。本研究通過(guò)回顧分析1074例ASCUS患者的臨床資料，探討ASCUS患者發(fā)生宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)病變及以上的高危因素。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 選取2018年7月至2019年11月就診于鄭州大學(xué)人民醫(yī)院婦科的1074例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：宮頸細(xì)胞學(xué)為ASCUS;高危型HPV感染(HR-HPV);行陰道鏡檢查+宮頸組織活檢術(shù);無(wú)子宮切除史及宮頸手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期女性;存在自身免疫系統(tǒng)疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)等);并發(fā)其他惡性腫瘤?；颊呔橥?。

1.2 方法

1.2.1 高危型HPV檢測(cè) 采用cobas HPV檢測(cè)(羅氏公司)，標(biāo)本采集均使用配套HPV采樣刷，定性檢測(cè)宮頸樣本中的14種HR-HPV(HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68)。

1.2.2 宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè) 采用專用宮頸細(xì)胞刷和細(xì)胞保存液(美國(guó)Hologic公司)，對(duì)月經(jīng)干凈后3～7天內(nèi)未進(jìn)行性生活的女性進(jìn)行宮頸脫落細(xì)胞學(xué)收集。采用The Bethesda System分級(jí)系統(tǒng)，由本院2名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立診斷。ASCUS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:(1)細(xì)胞核面積大，約為正常鱗狀細(xì)胞核的2.5～3.0倍;(2)核質(zhì)比輕度增高;(3)核輕度深染，染色質(zhì)分布或核形不規(guī)則;(4)細(xì)胞核異常伴強(qiáng)嗜橘黃色改變。

1.2.3 陰道鏡檢查及宮頸組織活檢 月經(jīng)干凈后3～7天，患者行陰道鏡下病變或可疑病變部位的宮頸活組織檢查，均由?？漆t(yī)師進(jìn)行操作?；顧z組織用10%甲醛固定并行病理分析。病理檢查結(jié)果由副高及以上病理醫(yī)師分別閱片后進(jìn)行診斷。陰道鏡下宮頸活檢組織根據(jù)宮頸組織病理學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理學(xué)診斷為慢性宮頸炎、宮頸低級(jí)別上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL)、宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIL)、宮頸鱗狀細(xì)胞癌、宮頸腺癌。如宮頸活檢組織病理結(jié)果為HSIL及以上，需及時(shí)行手術(shù)治療。本研究根據(jù)宮頸活檢組織病理結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 宮頸組織活檢病理結(jié)果 1074例宮頸細(xì)胞學(xué)為ASCUS的患者中，病理結(jié)果提示宮頸癌13例(1.21%),HSIL 180例(16.76%),LSIL 275例(25.61%),慢性炎癥606例(56.42%)。

2.2 ASCUS患者發(fā)生HSIL及以上單因素分析

≥HSIL組與≤LSIL組的高危型HPV16/18陽(yáng)性、絕經(jīng)、孕次及流產(chǎn)次數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 ASCUS患者發(fā)生HSIL及以上單因素分析

2.3 ASCUS患者發(fā)生HSIL及以上多因素分析 logistic多因素分析結(jié)果顯示，HPV16/18陽(yáng)性、絕經(jīng)、孕次>2次、流產(chǎn)次數(shù)≥2次均為ASCUS發(fā)生HSIL及以上的高危因素，見(jiàn)表2。

表2 ASCUS患者發(fā)生HSIL及以上多因素分析

3 討 論

ASCUS定義為細(xì)胞異常較反應(yīng)性改變明顯，但未達(dá)到鱗狀上皮內(nèi)病變標(biāo)準(zhǔn)，不能對(duì)其進(jìn)行明確分類[4]。引起ASCUS的原因很多，如宮頸病變、宮頸慢性炎癥、宮內(nèi)節(jié)育器刺激、病理涂片固定異常、病理醫(yī)師主觀判斷等,ASCUS是一種排除性診斷，是可疑宮頸病變的提示，并不能明確診斷。文獻(xiàn)報(bào)道，ASCUS中活檢組織病理學(xué)結(jié)果為HSIL及宮頸癌的病變檢出率為6.9%～23.27%[5]，其原因可能為宮頸病變和宮頸癌患者未及時(shí)轉(zhuǎn)診行陰道鏡檢查或患者隨訪依從性差。因此分析ASCUS患者發(fā)生HSIL及以上的高危因素尤為重要。

本研究中1074例患者中宮頸癌13例(1.21%),HSIL 180例(16.76%),LSIL 275例(25.61%),慢性炎癥606例(56.42%)。本研究單因素及多因素分析結(jié)果顯示,HPV16/18感染、孕次(>2次)、流產(chǎn)次數(shù)(≥2次)、絕經(jīng)均是ASCUS患者發(fā)生HSIL及以上的高危因素。研究表明，99%宮頸癌患者高危HPV均為陽(yáng)性，其中HPV16占55%～60%，HPV18占10%～15%,其他高危型占25%～35%[6]。李娜等[7]對(duì)大慶地區(qū)4850例育齡婦女進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者多為高危型，主要病毒類型為HPV16和HPV18。本研究中，HPV16/18陽(yáng)性302例，HSIL及以上組中主要為HPV16/18，占64.77%;LSIL及以下組中主要為HPV其他高危型，占79.91%?；颊邔m頸細(xì)胞學(xué)為ASCUS時(shí),需檢測(cè)HPV，如為HPV16/18感染，及時(shí)行陰道鏡檢查+必要時(shí)宮頸組織活檢，以免漏診。國(guó)萍等[8]研究表明，人工流產(chǎn)次數(shù)>2次是ASCUS患者發(fā)生HSIL及以上的高危因素之一。多次流產(chǎn)造成宮頸上皮細(xì)胞損傷，術(shù)后易感染及妊娠時(shí)體內(nèi)激素水平增加等，易導(dǎo)致慢性宮頸炎、宮頸鱗狀上皮外翻等，從而導(dǎo)致宮頸病變的發(fā)生。陰道上皮的完整性主要依靠體內(nèi)足夠的雌激素，絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平較低，宮頸出現(xiàn)萎縮，柱狀上皮出現(xiàn)內(nèi)移，不僅導(dǎo)致ASCUS發(fā)生率較高，還可導(dǎo)致行陰道鏡檢查時(shí)出現(xiàn)漏診誤診的情況。此外，吸煙為宮頸癌的高危因素之一，主要是因吸煙引起宮頸黏液中尼古丁及可鐵寧含量增加，從而使宮頸的防御能力降低，更易感染HPV[9]。被動(dòng)吸煙也存在同樣的危害。國(guó)內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，近10年內(nèi)主動(dòng)或被動(dòng)吸煙的時(shí)間及強(qiáng)度是宮頸癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素[10]。本研究未發(fā)現(xiàn)吸煙與宮頸病變的關(guān)系，這可能與我國(guó)女性對(duì)吸煙概念的理解有關(guān)，以及患者在填寫(xiě)信息時(shí)未按實(shí)際情況填寫(xiě)，或患者認(rèn)為被動(dòng)吸煙不算入吸煙史。

宮頸液基細(xì)胞學(xué)一旦診斷為ASCUS，根據(jù)中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會(huì)(CSCCP)指南[11]，對(duì)其進(jìn)行分流：(1)進(jìn)行HPV檢測(cè)，如HPV陰性，則1年后復(fù)查;如HPV陽(yáng)性，則轉(zhuǎn)診行陰道鏡檢查+必要時(shí)宮頸組織活檢。(2)6～12月重復(fù)行細(xì)胞學(xué)檢查，如為陰性，則進(jìn)行定期常規(guī)篩查;如細(xì)胞學(xué)結(jié)果≥ASC，則需檢測(cè)HPV，同時(shí)行陰道鏡檢查。但是在2019年美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)學(xué)會(huì)(ASCCP)公布的指南[12]中指出：對(duì)于年齡小于25歲女性，如HPV陽(yáng)性，則2年內(nèi)單獨(dú)行細(xì)胞學(xué)檢查。如發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)結(jié)果為ASC-H、HSIL及宮頸癌或持續(xù)存在ASCUS，則行陰道鏡檢查;如HPV陰性，則3年內(nèi)重復(fù)行細(xì)胞學(xué)檢查。連續(xù)2次細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為陰性后，可繼續(xù)行常規(guī)篩查。當(dāng)患者年滿25歲時(shí)，應(yīng)改用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行診治。近年來(lái)很多學(xué)者進(jìn)一步研究對(duì)ASCUS患者分流的有效指標(biāo)。于靜等[13]研究證明，p16INK4a/ki-67雙免疫細(xì)胞化學(xué)染色對(duì)于CINⅡ+的檢出具有較高的特異性和靈敏性，在特異性方面甚至高于高危型HPV檢測(cè)，能對(duì)ASCUS患者起到很好的分流作用。潘學(xué)景等[14]表明，HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)較HPV DNA檢測(cè)的特異性高，能明顯減少陰道鏡的轉(zhuǎn)診率。

綜上所述，對(duì)ASCUS進(jìn)行分流時(shí)，不僅要參考HPV感染，需同時(shí)考慮患者孕次、流產(chǎn)次數(shù)、絕經(jīng)等情況進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估，制定個(gè)性化治療方案，以利于防止宮頸疾病的發(fā)生發(fā)展。