人乳頭瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)，中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會(huì)

人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)疫苗接種是預(yù)防HPV感染的有效方法，是防控HPV感染相關(guān)疾病的一級(jí)預(yù)防措施。對(duì)于一般人群的HPV疫苗接種已有規(guī)范性指南，但對(duì)于高危、特殊人群如何接種HPV疫苗，尚未達(dá)成共識(shí)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)與中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會(huì)組織專家，依循醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合我國(guó)國(guó)情和臨床實(shí)際，達(dá)成以下共識(shí)。

1 人乳頭瘤病毒及其流行病學(xué)

HPV是雙鏈DNA病毒，可引起人體皮膚黏膜上皮增生[1]。HPV主要通過(guò)性生活或密切接觸傳播。80%以上的女性一生中至少有過(guò)一次HPV感染，90%以上的HPV感染可在2年內(nèi)自然清除，僅不足1%的患者發(fā)展至子宮頸癌前病變和子宮頸癌[2-3]。高危型HPV持續(xù)性感染是下生殖道高級(jí)別上皮內(nèi)病變和癌發(fā)生的必要因素，已成為嚴(yán)重威脅女性健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

1.1 HPV基因型別和分類 目前已確定的HPV型別有200余種，根據(jù)有無(wú)致癌性，將HPV分為高危型和低危型。我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)的建議，將HPV 16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68定義為高危型，而將HPV 26/53/66/73/82定義為中危型[4]，其中以HPV 16/18誘發(fā)癌變的風(fēng)險(xiǎn)最高。

1.2 HPV感染率和基因型分布 一項(xiàng)納入了194項(xiàng)研究、1016719例女性的薈萃分析結(jié)果顯示，子宮頸細(xì)胞學(xué)正常的女性，高危型HPV感染率為11.7%[5]。隨著病變級(jí)別的加重，HPV感染率明顯上升，在子宮頸細(xì)胞學(xué)結(jié)果為無(wú)明確意義的非典型鱗狀上皮細(xì)胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS)改變的女性中為52.5%，在低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)的女性中為74.8%，在高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)的女性中高達(dá)88.9%[6]。子宮頸癌患者中HPV 16感染率為55.2%，HPV 18感染率為14.2%，其他型別按感染率排序依次為HPV 45、33、58、31、52、35、39、59[7]。此外，HPV 16的感染率，鱗癌(61.7%)高于腺癌(50.0%);而HPV 18、HPV 45的感染率，腺癌(32.3%、11.9%)高于鱗癌(8.3%、5.4%)[8]。

在中國(guó)170萬(wàn)例一般人群中開(kāi)展的HPV流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的5種HPV型別分別為HPV 16(3.52%)、HPV 52(2.20%)、HPV 58(2.10%)、HPV 18(1.20%)和HPV 33(1.02%)。我國(guó)子宮頸細(xì)胞學(xué)正常女性高危型HPV的感染率約為7.1%，而ASCUS女性感染率為37.1%，LSIL女性感染率為90.9%，HSIL女性感染率為93.06%[9]。69.1%的子宮頸浸潤(rùn)癌歸因于HPV 16/18感染[8]。子宮頸鱗癌中，HPV 16(76.7%)和HPV 18(7.8%)感染最常見(jiàn)，其次是HPV 31(3.2%)、HPV 52(2.2%)、HPV 58(2.2%)和HPV 33(1.0%);子宮頸腺癌中HPV 16和HPV 18的感染率分別為35.1%和30.6%[10]。

1.3 HPV感染相關(guān)疾病負(fù)擔(dān) HPV感染相關(guān)疾病在世界范圍內(nèi)造成了巨大的衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。HPV感染所致癌癥比例存在顯著地域差異，在澳大利亞、新西蘭和美國(guó)，不足3%的女性癌癥歸因于HPV感染;在印度和撒哈拉以南非洲地區(qū)，超過(guò)30%的女性癌癥歸因于HPV感染[11]。高危型HPV感染與全球約4.5%的癌癥新發(fā)病例相關(guān)(約63萬(wàn)例)，其中女性約57萬(wàn)例(8.6%)，男性約6萬(wàn)例(0.8%)[12]。據(jù)報(bào)道，2018年全球范圍內(nèi)子宮頸癌新發(fā)病例約57.0萬(wàn)例[13]，死亡病例約31.1萬(wàn)例，已成為15～44歲女性第2位常見(jiàn)腫瘤和第3位死亡原因[14]。我國(guó)子宮頸癌新發(fā)病例約10.6萬(wàn)例，每年死亡病例約4.8萬(wàn)例[15]。幾乎100%的子宮頸癌、88%的肛門癌、50%的陰莖癌、43%的外陰癌以及口咽癌等腫瘤均與高危型HPV持續(xù)性感染有關(guān)[16]。

低危型HPV感染引起生殖器疣等良性病變，約90%的生殖器疣由HPV 6/11感染引起[17]。全球生殖器疣患病率(包括新發(fā)和復(fù)發(fā)病例)為(160～289)/10萬(wàn)(中位數(shù)為194.51/10萬(wàn))。其中男性新發(fā)生殖器疣發(fā)病率為(103～168)/10萬(wàn)(中位數(shù)為137/10萬(wàn))，女性發(fā)病率為(76～191)/10萬(wàn)(中位數(shù)為120.5/10萬(wàn))[12]。

2 人乳頭瘤病毒疫苗

2.1 HPV疫苗免疫機(jī)制 HPV疫苗主要誘導(dǎo)機(jī)體體液免疫反應(yīng)，產(chǎn)生的中和性抗體在HPV進(jìn)入機(jī)體時(shí)即可與病毒抗原結(jié)合，從而防止HPV感染。通過(guò)預(yù)防初次HPV感染和減少持續(xù)性HPV感染來(lái)阻斷子宮頸癌前病變的發(fā)生和發(fā)展。疫苗產(chǎn)生的抗體可透過(guò)血管壁，在局部上皮組織形成較高濃度。當(dāng)HPV通過(guò)黏膜上皮的細(xì)微傷口接觸基底層細(xì)胞時(shí)，位于上皮組織中的抗體即可與病毒結(jié)合，發(fā)揮中和作用。

2.2 HPV疫苗免疫原性 國(guó)內(nèi)外研究顯示，雙價(jià)、四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗在完成全程免疫接種后，均可觀察到較高的疫苗相關(guān)型別抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率和血清學(xué)抗體滴度(96%～100%)[18-20]。我國(guó)臨床研究結(jié)果顯示，9～17歲女性接種雙價(jià)和四價(jià)HPV疫苗后免疫應(yīng)答較強(qiáng)，血清學(xué)抗體滴度是18～26歲女性的1.42～3.00倍，而18～25歲女性與26～45歲女性抗體滴度相似[21-23]。目前關(guān)于國(guó)內(nèi)九價(jià)HPV疫苗免疫原性的數(shù)據(jù)有限。一項(xiàng)國(guó)外Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，16～17歲女性接種九價(jià)HPV疫苗后HPV 6/11/16/18的抗體滴度均高于18～26歲女性，免疫應(yīng)答與接種四價(jià)HPV疫苗相當(dāng)[24]。東亞女性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)也顯示,接種四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗后，抗HPV 6/11/16/18的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率均>96%[25]。

2.3 HPV疫苗保護(hù)效力 HPV疫苗在預(yù)防HPV型別相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)中顯示出87.3%～100.0%的保護(hù)效力[26-28]。

2.3.1 雙價(jià)HPV吸附疫苗 一項(xiàng)針對(duì)18～25歲中國(guó)女性的臨床研究隨訪72個(gè)月的結(jié)果顯示，雙價(jià)HPV吸附疫苗對(duì)HPV 16/18相關(guān)的子宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)2～3級(jí)或原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)的保護(hù)效力為87.3%[29]。

2.3.2 國(guó)產(chǎn)雙價(jià)HPV疫苗(大腸桿菌) 國(guó)產(chǎn)雙價(jià)HPV疫苗(大腸桿菌)對(duì)18～45歲中國(guó)女性的HPV 16/18相關(guān)CIN 2～3級(jí)、AIS或子宮頸癌的保護(hù)效力為100%[30]。

2.3.3 四價(jià)HPV疫苗 四價(jià)HPV疫苗對(duì)18～25歲女性有很好的保護(hù)作用。一項(xiàng)針對(duì)20～45歲中國(guó)女性的臨床研究隨訪78個(gè)月的結(jié)果顯示，四價(jià)HPV疫苗對(duì)HPV 16/18相關(guān)CIN 2～3級(jí)、AIS和子宮頸癌的保護(hù)效力為100%[20]。在完成針對(duì)小年齡組的免疫橋接和安全性試驗(yàn)后，2020年11月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)四價(jià)HPV疫苗應(yīng)用于9～19歲女性。全球針對(duì)16～26歲女性的Ⅲ期臨床研究顯示，四價(jià)HPV疫苗對(duì)HPV 16/18相關(guān)的CIN 2+的保護(hù)效力為98.2%[31]。2020年，一項(xiàng)納入近170萬(wàn)例的瑞典真實(shí)世界研究顯示，至少接種1劑四價(jià)HPV疫苗即可大幅降低浸潤(rùn)性子宮頸癌患病風(fēng)險(xiǎn);17歲之前接種的女性獲益更顯著，浸潤(rùn)性子宮頸癌發(fā)病率降低達(dá)88%[32]。

2.3.4 九價(jià)HPV疫苗 目前尚無(wú)中國(guó)臨床研究數(shù)據(jù)。國(guó)外臨床研究顯示，九價(jià)HPV疫苗對(duì)16～26歲女性的HPV 6/11/16/18相關(guān)持續(xù)性感染和子宮頸癌的保護(hù)效力與四價(jià)HPV疫苗相當(dāng)[33]。九價(jià)HPV疫苗對(duì)16～26歲東亞女性亞組的HPV 31/33/45/52/58相關(guān)CIN 1+的保護(hù)效力為100%，對(duì)HPV 31/33/45/52/58相關(guān)的6個(gè)月及以上子宮頸、陰道、外陰、肛門持續(xù)性感染的保護(hù)效力為95.8%[34]。目前全球尚無(wú)關(guān)于26～45歲女性的九價(jià)HPV疫苗相關(guān)免疫原性和保護(hù)效力的數(shù)據(jù)。

2.4 HPV疫苗安全性 2017年WHO發(fā)布的HPV疫苗立場(chǎng)文件指出，現(xiàn)有證據(jù)表明目前已上市的HPV疫苗安全性良好，不良反應(yīng)與其他疫苗相似[20,35-37]。

3 一般人群人乳頭瘤病毒疫苗接種

3.1 國(guó)內(nèi)現(xiàn)有HPV疫苗 2019年《子宮頸癌等人乳頭瘤病毒相關(guān)疾病免疫預(yù)防專家共識(shí)(簡(jiǎn)版)》指出：接種HPV疫苗是子宮頸癌防控工作的重要組成部分[37]。目前，HPV疫苗在我國(guó)屬于非免疫規(guī)劃疫苗(第二類疫苗)，接種單位應(yīng)遵照《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》和《預(yù)防接種工作規(guī)范》的要求，按照疫苗說(shuō)明書和“知情同意、自愿自費(fèi)”原則，科學(xué)告知受種者或其家長(zhǎng)后，為受種者及時(shí)提供疫苗接種。目前，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市4種HPV疫苗：國(guó)產(chǎn)雙價(jià)HPV疫苗(大腸桿菌)、雙價(jià)HPV吸附疫苗、四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗(表1)。

表1 我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的HPV疫苗特點(diǎn)和接種程序

3.2 一般人群HPV疫苗接種

3.2.1 國(guó)外權(quán)威指南對(duì)于成年女性接種HPV疫苗的推薦 WHO建議主要目標(biāo)接種人群為未暴露于疫苗相關(guān)HPV基因型的青春期女性[7]。2019年美國(guó)疫苗免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)(Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP)[39]和美國(guó)疾病預(yù)防控制中心[40]均建議在11歲或12歲開(kāi)始接種HPV疫苗，也可從9歲開(kāi)始接種。HPV疫苗可對(duì)尚未感染的HPV型別提供保護(hù)，即使感染了1種或多種HPV型別的受種者仍可從疫苗接種中獲得保護(hù)。2017年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)指南提出，不論有無(wú)性行為或既往暴露于HPV，均推薦接種HPV疫苗[41]。2019年《人乳頭瘤病毒：加拿大免疫指南》提出在性行為開(kāi)始后進(jìn)行HPV疫苗接種也是有益的[42]。

2020年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Cancer Society，ACS)發(fā)布了《人乳頭瘤病毒疫苗接種指南更新》，其中最重要的變化是，不再建議>26歲人群補(bǔ)種HPV疫苗[43]。主要原因是：(1)此年齡段人群通過(guò)接種HPV疫苗預(yù)防癌癥的獲益很低;(2)患者與醫(yī)生溝通過(guò)程中的不同觀點(diǎn)可能干擾常規(guī)人群接種;(3)對(duì)于究竟哪些人群接種HPV疫苗能獲益缺乏充分指引。2019年ACIP也明確指出：不建議所有>26歲人群補(bǔ)種HPV疫苗;HPV疫苗未批準(zhǔn)用于>45歲人群[39]。

3.2.2 我國(guó)HPV疫苗接種背景 我國(guó)城市女性初次性行為中位年齡為22歲，農(nóng)村為21歲，超過(guò)10%的15～19歲女性已有性生活[44]。國(guó)產(chǎn)雙價(jià)HPV疫苗(大腸桿菌)研究顯示，9～14歲女性接種2劑次可獲得與接種3劑次相同的免疫效果[23]。因此，13～15歲女性在首次性行為前接種HPV疫苗的獲益可最大化。

納入約5.1萬(wàn)例中國(guó)女性的198項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù)顯示，25～45歲女性高危型HPV感染率高達(dá)19.9%[45];隨著年齡變化，高危型HPV感染呈現(xiàn)17～24歲和40～44歲雙峰分布[46];且中國(guó)女性以單一HPV型別感染為主(73.6%)[19]。結(jié)合我國(guó)女性高危型HPV感染流行病學(xué)特點(diǎn)和HPV疫苗在27～45歲女性中的保護(hù)效力，加之我國(guó)接種政策和子宮頸癌篩查覆蓋率低等國(guó)情，個(gè)體化接種策略是必要的，不應(yīng)完全否定27～45歲女性接種HPV疫苗的意義。

推薦意見(jiàn)：依據(jù)以上證據(jù)，優(yōu)先推薦9～26歲女性接種HPV疫苗，特別是17歲之前的女性;同時(shí)推薦27～45歲有條件的女性接種HPV疫苗。

4 高危、特殊人群人乳頭瘤病毒疫苗接種

4.1 HPV感染/細(xì)胞學(xué)異常女性 因免疫原性過(guò)低，HPV自然感染所產(chǎn)生的抗體難以預(yù)防相同型別HPV再次感染[18,47]。然而，HPV疫苗對(duì)既往疫苗型別HPV再感染(一過(guò)性或持續(xù)性HPV感染)的女性具有顯著保護(hù)效力。在16～26歲既往感染疫苗型別HPV(血清HPV抗體陽(yáng)性而子宮頸HPV DNA陰性)的女性中，四價(jià)HPV疫苗對(duì)疫苗型別HPV再感染或其他未感染疫苗型別HPV所致CIN 1+的保護(hù)效力達(dá)100%[28]。對(duì)24～45歲既往感染疫苗型別HPV的女性，四價(jià)HPV疫苗對(duì)HPV 16/18相關(guān)CIN 1+的保護(hù)效力為66.9%[48]。對(duì)16～26歲已感染疫苗型別HPV的女性，九價(jià)HPV疫苗對(duì)覆蓋型別中其他未感染型別所致的CIN 2+的保護(hù)效力為91.1%[49]。HPV疫苗對(duì)細(xì)胞學(xué)異常女性同樣具有較高保護(hù)效力。一項(xiàng)針對(duì)約1.4萬(wàn)例16～26歲年輕女性的國(guó)際多中心RCT顯示,接種九價(jià)HPV疫苗6個(gè)月后，初始細(xì)胞學(xué)異常者HPV 31/33/45/52/58持續(xù)性感染率在HPV疫苗組和對(duì)照組分別為8/639(42/萬(wàn)人·年)和138/649(770.5/萬(wàn)人·年)，高危型HPV持續(xù)性感染風(fēng)險(xiǎn)在疫苗組下降94.6%(95%CI：89.3%～97.7%)[50]。

推薦意見(jiàn)：依據(jù)以上證據(jù)，無(wú)論是否存在HPV感染或細(xì)胞學(xué)異常，對(duì)適齡女性均推薦接種HPV疫苗(接種之前無(wú)需常規(guī)行細(xì)胞學(xué)及HPV檢測(cè))。

4.2 妊娠期與哺乳期女性

4.2.1 妊娠期女性 妊娠期女性接種HPV疫苗的研究數(shù)據(jù)有限。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)接種HPV疫苗對(duì)母體和子代造成直接或間接不良影響，然而囿于倫理，不可能實(shí)施臨床研究評(píng)估HPV疫苗接種對(duì)妊娠期女性及其子代預(yù)后的影響。

雙價(jià)HPV疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未見(jiàn)不良妊娠和子代結(jié)局，但缺乏人類研究數(shù)據(jù)。一項(xiàng)2015年長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與未接種HPV疫苗的女性相比，接種雙價(jià)HPV疫苗且3個(gè)月內(nèi)受孕女性的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加[51]。國(guó)際相關(guān)機(jī)構(gòu)曾對(duì)妊娠期間意外接種雙價(jià)HPV疫苗的女性進(jìn)行注冊(cè)隨訪，發(fā)現(xiàn)此人群中胎兒先天畸形和自然流產(chǎn)的發(fā)生率與普通人群相比并無(wú)差異[52]。

四價(jià)HPV疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中亦未發(fā)現(xiàn)不良妊娠和子代結(jié)局。國(guó)際相關(guān)機(jī)構(gòu)同樣對(duì)妊娠期間意外接種四價(jià)HPV疫苗的女性進(jìn)行了注冊(cè)隨訪[53]。一項(xiàng)納入5項(xiàng)15～45歲女性Ⅲ期臨床試驗(yàn)的聯(lián)合分析顯示，接種四價(jià)HPV疫苗組和安慰劑組女性妊娠后自然流產(chǎn)率(18.2%∶19.5%)和胎兒先天發(fā)育異常率(2.0%∶1.5%)均無(wú)顯著差異，胎兒晚期死亡率均低于1%[54]。丹麥對(duì)近65萬(wàn)例妊娠女性進(jìn)行的為期7年的四價(jià)HPV疫苗接種的安全性觀察研究未發(fā)現(xiàn)接種HPV疫苗會(huì)增加不良妊娠結(jié)局[55]。

接種九價(jià)HPV疫苗是否會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局同樣尚無(wú)定論。2014—2017年美國(guó)疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)(vaccine adverse event reporting system，VEARS)記錄了82例接種九價(jià)HPV疫苗的妊娠女性信息，自然流產(chǎn)3例(3.7%)，陰道出血2例(2.4%)，提示接種九價(jià)HPV疫苗不增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[56]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)受孕前或受孕后30天內(nèi)接種九價(jià)HPV疫苗者自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)有所增加(RR=2.04)[57]。

2014年美國(guó)ACIP[58]和2017年WHO發(fā)表的HPV疫苗立場(chǎng)文件[7]聲明，基于妊娠期HPV疫苗接種數(shù)據(jù)有限，不推薦妊娠期女性預(yù)防性接種HPV疫苗，應(yīng)將疫苗接種推遲至妊娠結(jié)束后。近期計(jì)劃妊娠者不推薦接種HPV疫苗，且在完成最后一劑接種2個(gè)月內(nèi)應(yīng)盡量避免受孕。若疫苗接種后發(fā)現(xiàn)已懷孕，應(yīng)將未完成接種劑次推遲至分娩后再行補(bǔ)充接種。接種HPV疫苗前無(wú)需妊娠檢測(cè)。若妊娠期間完成接種，則無(wú)需干預(yù)。

推薦意見(jiàn)：依據(jù)以上證據(jù)，不推薦妊娠期女性預(yù)防性接種HPV疫苗。若近期準(zhǔn)備妊娠，建議推遲至哺乳期后再行接種。若接種后意外妊娠，應(yīng)停止未完成劑次的接種;已完成接種者，無(wú)需干預(yù)。

4.2.2 哺乳期女性 哺乳期女性接種HPV疫苗研究數(shù)據(jù)尤為缺乏。2017年ACOG指出哺乳期女性可接種HPV疫苗，該重組疫苗不影響母乳喂養(yǎng)的安全性[41]。韓國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)也認(rèn)為哺乳期女性可接種九價(jià)HPV疫苗[59]。

推薦意見(jiàn)：雖然目前臨床試驗(yàn)尚未觀察到血清HPV抗體經(jīng)母乳分泌，但鑒于多種藥物可經(jīng)母乳分泌，且缺乏哺乳期女性接種HPV疫苗的安全性研究數(shù)據(jù)，因此，慎重推薦哺乳期女性接種HPV疫苗。

4.3 HPV相關(guān)病變治療史人群

4.3.1 下生殖道癌前病變/癌治療史人群 既往下生殖道HSIL的女性是一類特殊群體，治療后可能再次發(fā)生HPV感染或感染持續(xù)存在。HSIL經(jīng)局部保守治療后，CIN 2+復(fù)發(fā)率高達(dá)5%～10%，浸潤(rùn)癌風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高2～4倍[25]。一項(xiàng)在韓國(guó)開(kāi)展的20～45歲既往HSIL行子宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)治療后接種四價(jià)HPV疫苗的回顧性分析顯示，與未接種者相比，接種四價(jià)HPV疫苗可顯著降低HPV 16/18相關(guān)HISL(CIN 2～3)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)，治療后未接種HPV疫苗是CIN 2+復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR：2.840;95%CI：1.335～6.042;P<0.01)[60]。一項(xiàng)PATRICIA研究的事后分析結(jié)果表明，對(duì)于15～25歲女性在接種雙價(jià)HPV疫苗前，不論HPV DNA、HPV 16/18血清學(xué)或子宮頸細(xì)胞學(xué)狀態(tài)，隨訪4年中發(fā)生HSIL，接受切除性治療，術(shù)前接種HPV疫苗可使術(shù)后CIN 2+復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低88.2%(95%CI：14.8%～99.7%)[61]。這表明接種HPV疫苗后接受LEEP的HSIL患者可能繼續(xù)受益，從而降低術(shù)后CIN 2+復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2018年意大利前瞻性病例對(duì)照研究表明，宮頸病變術(shù)后接種四價(jià)HPV疫苗對(duì)于預(yù)防CIN 2+復(fù)發(fā)的保護(hù)效力達(dá)81.2%(95%CI：34.3%～95.7%)[62]。一項(xiàng)2018年意大利前瞻性RCT研究結(jié)果顯示，接種四價(jià)HPV疫苗顯著減低HISL者接受LEEP術(shù)后的LSIL復(fù)發(fā)率(P<0.05)[63]。既往HSIL患者手術(shù)治療后立即接種HPV疫苗，可誘導(dǎo)子宮頸基底層細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量抗體，阻止再生組織自身感染，避免HPV進(jìn)入未感染的基底層細(xì)胞，從而避免CIN 2+復(fù)發(fā)[60]。

推薦意見(jiàn)：依據(jù)以上證據(jù)，推薦既往HSIL接受過(guò)消融或切除性治療的適齡女性接種HPV疫苗。對(duì)于子宮頸癌治療后接種HPV疫苗是否獲益尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

4.3.2 肛門癌前病變/癌治療史人群 目前針對(duì)女性肛門上皮內(nèi)瘤變(anal intraepithelial neoplasia，AIN)/癌治療史的臨床研究有限，研究多以男性為主。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與未接種疫苗的男性相比，四價(jià)HPV疫苗可顯著降低男男性交(men who have sex with men，MSM)患者AIN 2+復(fù)發(fā)[64]。對(duì)27歲以上既往AIN 2+的人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)陽(yáng)性的MSM患者接種四價(jià)HPV疫苗可使肛門癌的終身風(fēng)險(xiǎn)降低60.77%[65]。

推薦意見(jiàn)：依據(jù)以上證據(jù)，推薦既往AIN 2+適齡女性，特別是肛門鱗狀上皮性癌高風(fēng)險(xiǎn)人群[包括HIV陽(yáng)性的女性，既往陰道上皮內(nèi)瘤變(vagina intraepithelial neoplasia，VaIN)2+和外陰上皮內(nèi)瘤變(vulva intraepithelial neoplasia，VIN)2+的女性患者]接種HPV疫苗。

4.4 遺傳易感人群、高危生活方式人群

4.4.1 遺傳易感人群 遺傳易感因素可能影響HPV感染的敏感性、持續(xù)性以及子宮頸癌的發(fā)展速度。環(huán)境因素是腫瘤發(fā)生的始動(dòng)因素，而個(gè)體遺傳特征決定了腫瘤的易感性[66]。瑞典國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)登記了約12.5萬(wàn)例子宮頸原位癌和1.4萬(wàn)例子宮頸浸潤(rùn)癌，以此評(píng)估的子宮頸癌家族相關(guān)危險(xiǎn)度(familial relative risk，F(xiàn)RR)分別為1.8和2.3[67]，共有基因遺傳度占子宮頸癌易感性總變異的27%(95%CI：26%～29%)[68]。子宮頸癌遺傳度估計(jì)值明顯高于結(jié)直腸癌、肺癌和黑色素瘤[68]。子宮頸癌的全基因組遺傳變異關(guān)聯(lián)性研究(genome-wide association study，GWAS)分析已識(shí)別的多個(gè)遺傳易感變異位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其多與免疫反應(yīng)基因有關(guān)。瑞典人群GWAS發(fā)現(xiàn)HLA基因(HLA-DPB2等)突變與子宮頸癌易感性顯著相關(guān)，可能通過(guò)免疫應(yīng)答影響子宮頸癌的發(fā)生[69]。中國(guó)人群GWAS除證實(shí)了先前報(bào)道的6p21.32位點(diǎn)突變，新發(fā)現(xiàn)了2個(gè)位于EXOC1和GSDMB基因(4q12和17q12)區(qū)段的遺傳易感變異位點(diǎn)，其編碼的蛋白分別與固有免疫和腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)[70]。

推薦意見(jiàn)：依據(jù)以上證據(jù)，優(yōu)先推薦遺傳易感位點(diǎn)變異的適齡女性(HLA-DPB2、EXOC1和GSDMB基因突變等)接種HPV疫苗。建議遺傳易感人群在首次性行為之前接種，即使性暴露后亦應(yīng)盡早接種。

4.4.2 高危生活方式人群 性生活過(guò)早、多性伴、多孕、多產(chǎn)、吸煙、長(zhǎng)期口服避孕藥、性傳播疾病者等是子宮頸癌的高危因素[71]。50%以上的年輕女性在開(kāi)始性行為后的3年內(nèi)就會(huì)發(fā)生HPV感染[72]。青春期女孩下生殖道發(fā)育尚未成熟，過(guò)早性生活會(huì)使子宮頸上皮多次重復(fù)暴露于某些細(xì)菌或病毒，產(chǎn)生潛在細(xì)胞變異[44]。性生活過(guò)早、多性伴等因素是HPV感染的重要協(xié)同因素[44]?？诜茉兴幣cHPV感染明顯相關(guān)，用藥時(shí)間長(zhǎng)(5年以上)者HPV感染風(fēng)險(xiǎn)增加[73]。

推薦意見(jiàn)：依據(jù)以上證據(jù)，優(yōu)先推薦高危生活方式的適齡女性盡早接種HPV疫苗，即使已知HPV感染/細(xì)胞學(xué)異常及既往接受過(guò)HSIL治療者也推薦接種。

4.5 免疫功能低下人群 包括：HIV感染者;自身免疫性疾病患者，如自身免疫炎性風(fēng)濕病(auto-immune inflammatory rheumatic diseases，AIIRD)、橋本甲狀腺炎等;肥胖、糖尿病、腎衰竭血液透析者;器官/骨髓移植后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑患者。

4.5.1 HIV感染者 HIV以人體免疫系統(tǒng)CD4+T細(xì)胞為攻擊目標(biāo)，沒(méi)有CD4+T細(xì)胞輔助的免疫系統(tǒng)將難以殺滅入侵的病原體及體內(nèi)癌細(xì)胞，導(dǎo)致繼發(fā)感染或惡性腫瘤。CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)低于200 cells/mm3時(shí)，細(xì)胞免疫幾乎完全失去功能[74]。

18～25歲HIV感染女性接種雙價(jià)HPV疫苗后免疫反應(yīng)不受CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和HIV病毒載量的影響[75]。13～45歲HIV感染女性接種四價(jià)HPV疫苗是安全的，且具有免疫原性，其中CD4+T細(xì)胞>200 cells/mm3者的抗體應(yīng)答率為85%～100%，CD4+T細(xì)胞≤200 cells/mm3者的抗體應(yīng)答率為75%～93%[76]。

四價(jià)HPV疫苗可有效減少HIV感染女性的HPV疫苗相關(guān)型別的持續(xù)性感染，接種組HIV感染女性HPV 6/11/16/18持續(xù)性感染比率低于未接種組[2.3/(100人·年)∶ 6.0/(100人·年)][77]。

推薦意見(jiàn)：依據(jù)以上證據(jù)，優(yōu)先推薦HIV感染的適齡女性接種HPV疫苗。

4.5.2 自身免疫性疾病患者 包括AIIRD、橋本甲狀腺炎等。AIIRD指系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織病、干燥綜合征、抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性硬化、大細(xì)胞動(dòng)脈炎、多發(fā)性結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎、白塞綜合征、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、周期性發(fā)熱綜合征等。針對(duì)AIIRD患者的HPV疫苗接種證據(jù)主要源于SLE的研究。18～35歲SLE女性接種四價(jià)HPV疫苗后安全性良好，疫苗相關(guān)型別的抗體應(yīng)答率可達(dá)76%～95%[78]。

推薦意見(jiàn)：依據(jù)以上證據(jù)，推薦患有自身免疫性疾病的適齡女性接種HPV疫苗。

4.5.3 糖尿病、腎衰竭接受血液透析者等 糖尿病是一種代謝性疾病。1型糖尿病屬于自身免疫性疾病;2型糖尿病因體重過(guò)重或缺乏運(yùn)動(dòng)，隨病情進(jìn)展胰島素分泌逐漸不足。糖尿病患者免疫力隨血糖升高而下降。

推薦意見(jiàn)：推薦患有1型和2型糖尿病的適齡女性接種HPV疫苗。

一項(xiàng)納入57例9～21歲慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)、血液透析和腎移植患者的四價(jià)HPV疫苗研究顯示，CKD組和透析組患者的4種抗體應(yīng)答率均為100%;腎移植組患者抗體應(yīng)答率為50%～75%[79]。另一項(xiàng)納入60例Ⅳ期、Ⅴ期和ⅤD期CKD患者的四價(jià)HPV疫苗研究顯示，接種后抗體應(yīng)答率為98.2%～100.0%[80]。

推薦意見(jiàn)：依據(jù)以上證據(jù)，推薦腎功能衰竭接受血液透析的適齡女性在病情允許時(shí)接種HPV疫苗。對(duì)全身臟器功能差、預(yù)期壽命有限者不推薦接種。

4.5.4 器官/骨髓移植后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑患者

器官/骨髓移植后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑者在HPV疫苗領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)樣本量小，與正常人群相比，此類人群接種HPV疫苗的抗體應(yīng)答率低。腎移植者發(fā)生肛門生殖區(qū)癌前病變/癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(HR：2.1～51.1)[81]。18～35歲接受過(guò)器官(包括腎、肺、心、肝)移植的女性接種四價(jià)HPV疫苗安全性好，接種后疫苗相關(guān)型別抗體應(yīng)答率為52%～68%;與移植1年后接種相比，移植1年內(nèi)接種HPV疫苗呈低免疫反應(yīng)(85.2%∶54.5%)[82]，因此，移植1年后接種HPV疫苗更為有利。

推薦意見(jiàn)：依據(jù)以上證據(jù)，建議臨床醫(yī)生與患者共同探討，根據(jù)疾病輕重差別給予個(gè)體化建議。對(duì)于預(yù)期壽命長(zhǎng)的適齡女性，推薦移植1年后接種HPV疫苗;對(duì)于預(yù)期壽命有限者，不推薦接種。

5 不良反應(yīng)和不良事件及其處理

疫苗不良反應(yīng)(adverse reaction，AR)指合格疫苗在正常用法用量下出現(xiàn)與疫苗接種有明確因果關(guān)系的有害反應(yīng)，一般可預(yù)見(jiàn)，與劑量相關(guān)。疫苗所含外來(lái)抗原和佐劑均可引起AR。疫苗不良事件(adverse event，AE)指疫苗接種過(guò)程中或之后出現(xiàn)的不良臨床事件，但該事件未必與疫苗接種有因果關(guān)系。嚴(yán)重不良事件(serious adverse events，SAE)包括死亡、危及生命、殘疾或喪失勞動(dòng)力等。AR和AE均可發(fā)生在臨床試驗(yàn)中和上市后兩個(gè)階段。

按國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS)的推薦描述AR和AE頻率，分為十分常見(jiàn)(≥10%)、常見(jiàn)(1%～10%，含1%)、偶見(jiàn)(0.1%～1.0%，含0.1%)、罕見(jiàn)(0.01%～0.10%，含0.01%)和十分罕見(jiàn)(<0.01%)[83]。

5.1 臨床試驗(yàn)中的AR和AE 與其他疫苗一樣，HPV疫苗在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的AR包括接種部位AR和全身AR，接種部位AR更為常見(jiàn)。

十分常見(jiàn)的接種部位AR依次為局部疼痛、腫脹和紅斑;常見(jiàn)的接種部位AR有瘙癢和硬結(jié)。在四價(jià)HPV疫苗的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，接種部位AR包括疼痛(84%)、腫脹(25%)和紅斑(<25%);疫苗組疼痛較安慰劑組更常見(jiàn),生理鹽水對(duì)照組疼痛發(fā)生率為49%，鋁佐劑對(duì)照組疼痛發(fā)生率為75%[84]。

九價(jià)HPV疫苗組接種者局部AR發(fā)生率略高于四價(jià)HPV疫苗組[33];雙價(jià)HPV疫苗組接種者局部AR發(fā)生率也高于四價(jià)HPV疫苗組[85]。雙價(jià)HPV疫苗組接種者局部疼痛、腫脹、紅斑發(fā)生率分別為92.9%、36.5%和44.3%，四價(jià)HPV疫苗組分別為71.6%、21.8%和25.6%。約6%的接種者報(bào)告了嚴(yán)重疼痛[84]。接種部位AR多發(fā)生于接種后15天內(nèi)，多為輕、中度，大多可自然緩解，一般無(wú)需特殊處理。

全身AR有發(fā)熱、頭痛、眩暈、疲勞、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和胃腸道癥狀(惡心、嘔吐、腹痛)等。四價(jià)HPV疫苗臨床試驗(yàn)中僅發(fā)熱十分常見(jiàn)，為10.1%，對(duì)照組為8.4%，其他AR的發(fā)生率均<0.5%[84]。九價(jià)和四價(jià)HPV疫苗組接種者全身AR發(fā)生率相近，分別為29.5%和27.3%;常見(jiàn)的全身AR為頭痛，分別為14.6%和13.7%，發(fā)熱分別為5.0%和4.3%[33]。雙價(jià)和四價(jià)HPV疫苗的全身AR發(fā)生率也相似，但雙價(jià)HPV疫苗組接種者疲勞和肌肉痛較四價(jià)HPV疫苗組多見(jiàn)，分別為49.8%∶39.8%和27.6%∶19.6%[86]。眩暈或暈厥在青少年中更明顯。這些全身AR常很輕微，有自限性，一般無(wú)需特殊處理。

中國(guó)雙價(jià)HPV疫苗臨床試驗(yàn)顯示總體耐受性良好，尚無(wú)嚴(yán)重AR[87]。一項(xiàng)隨訪長(zhǎng)達(dá)90個(gè)月的中國(guó)Ⅲ期RCT顯示,四價(jià)HPV疫苗在成年女性中耐受性良好，安全性結(jié)果與全球臨床試驗(yàn)和安全性監(jiān)測(cè)研究所得結(jié)果一致[88]。臨床試驗(yàn)中四價(jià)和雙價(jià)HPV疫苗未報(bào)告疫苗相關(guān)SAE[7]，九價(jià)疫苗相關(guān)的SAE發(fā)生率<0.1%[89]。死亡報(bào)告率極低，且未證實(shí)與HPV疫苗接種相關(guān)[90]。

5.2 上市后的AR與AE 全球已有超過(guò)2億支HPV疫苗被使用，迄今收集到的數(shù)據(jù)顯示，局部和全身AR與臨床試驗(yàn)結(jié)果基本一致。

隨著大規(guī)模人群接種，也監(jiān)測(cè)到一些罕見(jiàn)AE，如吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、體位性心動(dòng)過(guò)速綜合征、靜脈血栓栓塞、卵巢功能早衰、肌痛性腦脊髓炎、慢性疲勞綜合征等，各國(guó)報(bào)道發(fā)生率不同，但基本不超過(guò)3/100萬(wàn)劑次。一項(xiàng)美國(guó)多中心研究顯示，2006—2013年9～26歲女性共接種四價(jià)HPV疫苗1423399劑，接種后77天內(nèi)53例確診靜脈血栓栓塞，其中30例接種前有靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生率為0.2/100萬(wàn)[91]。目前尚無(wú)證據(jù)證明接種HPV疫苗增加這些疾病或癥狀的風(fēng)險(xiǎn)[92]，也尚無(wú)證據(jù)證明其影響女性生殖功能。由于現(xiàn)有HPV疫苗均由抗原蛋白與佐劑組成，因此不能完全排除部分AE可能與佐劑有關(guān)，需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)予以排除。

6 注意事項(xiàng)

6.1 HPV疫苗接種注意事項(xiàng) 對(duì)疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應(yīng)者禁止接種HPV疫苗，注射本品后有超敏反應(yīng)癥狀者，不應(yīng)再次接種本品。對(duì)于以下人群，需慎用HPV疫苗：(1)有血小板減少癥或其他可成為肌內(nèi)注射禁忌證的凝血功能障礙者不宜接種;(2)妊娠期女性或備孕女性推遲至妊娠期結(jié)束后再接種，哺乳期女性接種時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎;(3)急性疾病常伴有發(fā)熱等全身癥狀，接種疫苗可能會(huì)加重癥狀，建議在痊愈后接種;(4)因部分女性有不同程度的經(jīng)期不適，建議非經(jīng)期接種。

6.2 接種HPV疫苗后仍應(yīng)進(jìn)行子宮頸癌篩查 (1)HPV疫苗對(duì)未暴露于疫苗相關(guān)HPV型別的人群保護(hù)效力較好，但對(duì)于存在HPV感染或相關(guān)疾病危險(xiǎn)因素(如多性伴、既往感染過(guò)疫苗相關(guān)HPV型別、免疫缺陷等)的人群有效性降低;(2)HPV疫苗是預(yù)防性疫苗，不能治療已感染的HPV及相關(guān)疾病，不能預(yù)防所有HPV型別感染，也不能阻止HPV感染至疾病進(jìn)展;(3)少數(shù)子宮頸癌可能與HPV感染無(wú)關(guān)，特別是HPV陰性的特殊類型癌;(4)自2006年HPV疫苗上市以來(lái)，長(zhǎng)期隨訪研究證實(shí)了HPV疫苗14年的保護(hù)效力，但目前尚無(wú)證據(jù)證實(shí)HPV疫苗有終身保護(hù)效力;(5)HPV疫苗所含型別有限，即使接種了HPV疫苗，機(jī)體仍處于對(duì)非疫苗型別HPV的感染風(fēng)險(xiǎn)中，因此，接種HPV疫苗后仍需繼續(xù)進(jìn)行子宮頸癌篩查。

HPV疫苗接種是預(yù)防HPV感染和相關(guān)疾病的有效、安全方法。低齡人群接種效果優(yōu)于高齡人群，性暴露前接種免疫效果最佳。HPV疫苗不僅適用于一般普通人群，同樣推薦用于高危、特殊人群(表2)。對(duì)具有遺傳易感、高危生活方式、HIV感染的適齡女性應(yīng)優(yōu)先推薦接種HPV疫苗。不論是否有HPV感染、細(xì)胞學(xué)是否異常的適齡女性均可接種HPV疫苗。有HPV相關(guān)病變治療史的適齡女性患者，接種HPV疫苗可能降低復(fù)發(fā)率。近期有妊娠計(jì)劃和妊娠期、哺乳期女性不宜接種HPV疫苗。接種HPV疫苗后仍應(yīng)進(jìn)行子宮頸癌篩查。

表2 普通和特殊人群(女性)HPV疫苗接種的推薦級(jí)別#,*

執(zhí)筆人：

李 雙 李明珠 叢 青 楊 帆

劉 紅 李克敏 宋 坤 尹如鐵

王新宇 張國(guó)楠 隋 龍 劉繼紅

孔北華 謝 幸 魏麗惠 馬 丁

共識(shí)專家組成員(按姓氏筆畫排序)：

萬(wàn)小平 上海市第一婦嬰保健院

馬 丁 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

王丹波 遼寧省腫瘤醫(yī)院

王世宣 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

王建六 北京大學(xué)人民醫(yī)院

王臨虹 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心婦幼保健中心

王新宇 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

尤志學(xué) 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/

江蘇省人民醫(yī)院

尹如鐵 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院

孔北華 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

叢 青 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

畢 蕙 北京大學(xué)第一醫(yī)院

曲芃芃 天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院

喬友林 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

向 陽(yáng) 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

劉 紅 四川省腫瘤醫(yī)院/四川省第二人民醫(yī)院

劉繼紅 中山大學(xué)腫瘤防治中心

李 雙 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

李亞里 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心

李克敏 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院

李明珠 北京大學(xué)人民醫(yī)院

李隆玉 江西省婦幼保健院

楊 帆 中山大學(xué)腫瘤防治中心

楊佳欣 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

吳小華 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

吳令英 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

沈丹華 北京大學(xué)人民醫(yī)院

宋 坤 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

張國(guó)楠 四川省腫瘤醫(yī)院/四川省第二人民醫(yī)院

張淑蘭 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院

郄明蓉 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院

周 琦 重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/重慶市腫瘤醫(yī)院

趙 霞 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院

郝 敏 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院

哈春芳 寧夏醫(yī)科大學(xué)/寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院

徐叢劍 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

高雨農(nóng) 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

郭瑞霞 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

崔 恒 北京大學(xué)人民醫(yī)院

康 山 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

梁志清 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院

隋 龍 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

程文俊 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/

江蘇省人民醫(yī)院

謝 幸 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

薛鳳霞 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院

魏麗惠 北京大學(xué)人民醫(yī)院