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    載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石的制備及緩釋性能研究

    2021-03-03 05:51:04
    四川化工 2021年1期
    關(guān)鍵詞:凹凸棒石硅烷氟尿嘧啶

    (河西學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院甘肅省河西走廊特色資源利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,甘肅張掖,734000)

    5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)由于其分子結(jié)構(gòu)的獨(dú)特性,在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域表現(xiàn)出了一定的抗腫瘤活性,并在控制病人腫瘤細(xì)胞復(fù)制及發(fā)展方面起到了至關(guān)重要的正面作用。鑒于此,關(guān)于5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)修飾及緩釋等方面的研究引起了研究人員的廣泛關(guān)注[1,2]。氟尿嘧啶作為抗腫瘤藥物,主要是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的核苷酸發(fā)揮作用。例如:在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成三磷酸氟尿苷以偽代謝物的形式摻入RNA中,干擾RNA的合成等[3,4]。相關(guān)研究表明:通過靜脈注射方式治療腫瘤患者,出現(xiàn)血藥濃度降低快,副作用大等問題。如果制成膠囊或片劑,服用后發(fā)現(xiàn)5-氟尿嘧啶多數(shù)在胃中被人體吸收,這將導(dǎo)致在腸道中的藥物濃度偏低,對(duì)于腸癌患者的治療效果欠佳,且短時(shí)間高濃度藥物分子的釋放會(huì)引起胃腸不適,甚至造成一定損傷[5]。為了解決上述問題,研發(fā)一些新型的腸道靶向藥物緩釋系統(tǒng)已成為當(dāng)今的研究熱點(diǎn)[6]。為了改善上述問題,研究人員提出了“藥物緩釋”這一概念,這種通過調(diào)節(jié)載體結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)種類實(shí)現(xiàn)藥物長(zhǎng)效靶向釋放的方式,間接解決了短時(shí)間內(nèi)血藥濃度過大,藥物分子未充分利用等問題。

    凹凸棒石作為儲(chǔ)量豐富、分布廣泛的礦物資源之一,以其特有的可修飾性、層狀晶體結(jié)構(gòu)、細(xì)長(zhǎng)的棒狀形態(tài)性質(zhì),已經(jīng)在材料化學(xué)、礦物學(xué)和環(huán)境科學(xué)等領(lǐng)域顯示出了優(yōu)良的性能[7]。此外,凹凸棒石還是一種良好的載體材料,在催化、儲(chǔ)能、生物抗菌、藥物緩釋及土壤修復(fù)等方面發(fā)揮著重要的作用,其中凹凸棒石肥料及土壤等已實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)?;诎纪拱羰亩嗫捉Y(jié)構(gòu),對(duì)重金屬離子、霉菌毒素及其他污染物的吸附也凸顯出一定的優(yōu)勢(shì)[8]。周紅軍課題組[9]通過Cu2+修飾的凹凸棒石負(fù)載殺蟲劑型藥物啶蟲脒,總結(jié)分析了這種復(fù)合材料的藥物緩釋能力,為植物的可持續(xù)抗病蟲害研究提供了思路。

    本文以凹凸棒石為原料,經(jīng)1M HCl酸化后,通過與三甲氧基[3-(苯氨基)丙基]硅烷進(jìn)行硅烷化反應(yīng)得到改性硅烷化凹凸棒石。利用浸漬法通過孔道吸附及π-π相互作用得到負(fù)載5-氟尿嘧啶的凹凸棒石材料,利用SEM、XRD等技術(shù)手段對(duì)硅烷化凹凸棒石與負(fù)載5-氟尿嘧啶的凹凸棒石材料進(jìn)行表征。此外,研究了負(fù)載5-氟尿嘧啶的凹凸棒石材料在模擬胃液、腸液中的緩釋性能。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器

    試劑:三甲氧基[3-(苯氨基)丙基硅烷(98%)、5-氟尿嘧啶(98.5%)購(gòu)于上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司;甲苯、氫氧化鈉、磷酸二氫鉀、鹽酸均為分析純,購(gòu)于利安隆博華(天津)醫(yī)藥化學(xué)有限公司;凹凸棒石購(gòu)于江蘇玖川黏土科技發(fā)展有限公司。

    儀器:DHG-9123A電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱 (上海齊欣科學(xué)儀器有限公司) 、BSA224S電子天平(賽多利斯科學(xué)儀器有限公司)、U-3900H紫外分光光度計(jì)(日本日立公司)、Nicolet iS50紅外光譜儀(美國(guó)Thermo Scientific)、PANalytical_xPert3X射線衍射儀(荷蘭帕納科公司)、TriStar Ⅱ 3020比表面積和孔隙度分析儀(美國(guó)麥克默瑞提克儀器有限公司)、PHS-23C型pH計(jì)(上海雷磁有限公司)。

    1.2 改性凹凸棒石的制備

    1.2.1 凹凸棒石的酸化

    將20 mL 1 mol/L的鹽酸加入至裝有1 g干燥凹凸棒石的100 mL燒杯中,浸泡12 h后,過濾,去離子水洗滌至中性,真空80 ℃烘干至恒重,得到酸化凹凸棒石。

    1.2.2 凹凸棒石的改性

    在氮?dú)夥諊?,向燒瓶中分別加入1.0 g的酸化凹凸棒石和30 mL干燥甲苯(5A分子篩浸泡48小時(shí)),回流狀態(tài)下在0.5小時(shí)內(nèi)滴加1.5 g三甲氧基[3-(苯氨基)丙基]硅烷,持續(xù)攪拌回流24小時(shí)后冷卻至室溫,濾得固體產(chǎn)物,并用甲苯(3 × 5mL)洗去表面未反應(yīng)硅烷化合物,烘干后得到紫色粉末狀固體,即為硅烷化凹凸棒石。

    1.2.3 負(fù)載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石的制備

    室溫下,向燒瓶中分別加入0.2 g的5-氟尿嘧啶和30 mL等體積甲醇與去離子水的混合溶液,攪拌至5-氟尿嘧啶完全溶解,加入0.15 g改性凹凸棒石,繼續(xù)攪拌12 小時(shí)后,過濾,洗滌,真空60 ℃烘干,得負(fù)載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石材料。

    1.3 載5-氟尿嘧啶凹凸棒石的緩釋實(shí)驗(yàn)

    1.3.1 磷酸鹽緩沖溶液(模擬腸液)的配制

    將39 mL 0.10 mol/L的NaOH溶液和25 mL 0.20 mol/L的KH2PO4溶液在37 ℃下混合均勻,利用pH計(jì)將上述溶液混合配制pH值=7.4,得到磷酸鹽緩沖溶液(PBS)。

    1.3.2 pH值 = 2的鹽酸溶液(模擬胃液)的配制

    取100 mL 去離子水于500 mL 燒杯中,緩慢滴加濃鹽酸并不斷用玻璃棒攪拌,在37 ℃下用pH計(jì)測(cè)定pH 值= 2,得到模擬胃液。

    1.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

    以磷酸鹽緩沖溶液為溶劑,分別配制0.02、0.04、0.06、0.08、0.10 mg/mL的5-氟尿嘧啶標(biāo)準(zhǔn)溶液并測(cè)定其吸光度,繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。通過線性擬合,得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=29.793C-0.263。根據(jù)上述方式,得到pH值=2的鹽酸溶液中5-氟尿嘧啶標(biāo)準(zhǔn)曲線為A=53.856C-0.33。同理,可以得到甲醇與水混合溶液中5-氟尿嘧啶的標(biāo)準(zhǔn)曲線為A=58.154C-0.277。

    1.3.4 5-氟尿嘧啶的緩釋分析

    分別量取一定體積的磷酸鹽緩沖溶液和pH值=2的鹽酸溶液于兩個(gè)燒杯中,分別加入一定質(zhì)量的載5-氟尿嘧啶凹凸棒石,恒溫振蕩,每隔一段時(shí)間進(jìn)行離心, 利用紫外分光光度計(jì)測(cè)溶液的吸光度,根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)曲線,計(jì)算得出5-氟尿嘧啶的釋放率。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 改性凹凸棒石與載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石的表征

    2.1.1 掃描電鏡(SEM)

    如圖1所示,通過掃描電鏡分析了兩種材料的表面結(jié)構(gòu)信息,上圖單位尺寸為1 um,下圖單位尺寸為4 um。通過上圖可以看到改性凹凸棒石呈現(xiàn)棒狀且有一定的粘連現(xiàn)象。而下圖顯示了小于1 um的5-氟尿嘧啶分子顆粒負(fù)載在改性凹凸棒石的上面,且分布得相對(duì)密集。間接證明5-氟尿嘧啶藥物分子成功負(fù)載于改性凹凸棒石。

    圖1 改性凹凸棒石(上)與載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石(下)的SEM圖像

    2.1.2 粉末X射線衍射分析(XRD)

    由圖2a所示,在8.2°、20.8°和26.6°出現(xiàn)了明顯的凹凸棒石特征峰。從圖2b可以看到,載5-氟尿嘧啶凹凸棒石同樣在8.2°、12.7°、20.8°、26.5°和35.1°處出現(xiàn)了特征峰,與改性凹凸棒石的XRD譜圖僅存在峰強(qiáng)弱的差別,說明負(fù)載5-氟尿嘧啶以后沒有破壞凹凸棒石的原有結(jié)構(gòu)。

    圖2 改性凹凸棒石(a)和載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石(b)的XRD譜圖

    2.1.3 比表面積及孔徑分析

    如圖3所示,負(fù)載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石(a)和改性凹凸棒石(b)的N2吸附-脫附等溫線及孔徑分布曲線。分析結(jié)果表明,N2吸附-脫附等溫線均呈典型的IUPAC III型吸附特征,具有明顯的滯后環(huán),得到產(chǎn)物為介孔材料,曲線的形狀基本屬于第III類等溫線。改性凹凸棒石的比表面積為30.7887 m2· g-1,而負(fù)載5-氟尿嘧啶凹凸棒石的比表面積為13.7979m2· g-1,主要是由于5-氟尿嘧啶負(fù)載在凹凸棒石上,占據(jù)了多余的孔道,使比表面積減小。此外,兩種材料的孔徑主要分布在5.1 ~ 46.8?之間,有利于有機(jī)物在材料表面的吸附與傳質(zhì)。

    圖3 負(fù)載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石(a)與改性凹凸棒石(b)的BET測(cè)試圖

    2.1.4 熱重分析

    如圖4所示,可以看到在25— 700℃之間負(fù)載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石失重約68.35%,而單純改性凹凸棒石的失重約為24.69%,這主要是由于負(fù)載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石中的5-氟尿嘧啶占據(jù)了一部分失重比例,間接證實(shí)5-氟尿嘧啶成功負(fù)載于改性凹凸棒石。

    圖4 負(fù)載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石與改性凹凸棒石的BET測(cè)試圖

    2.2 緩釋性能分析

    2.2.1在pH值=2的鹽酸溶液(模擬胃液)中5-氟尿嘧啶緩釋紫外吸收分析圖

    如圖5a所示,載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石在3.5小時(shí)內(nèi)釋放率約為7.35%,而未改性載5-氟尿嘧啶凹凸棒石在相同的時(shí)間內(nèi)釋放率約為3.95%(圖5b),說明改性凹凸棒石可以在相同條件下釋放更多的藥物,由于藥物在胃部停留的時(shí)間大約為2.5小時(shí),故未進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的緩釋研究。

    圖5 載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石(a)與未改性凹凸棒石(b)在模擬胃液中的緩釋性能

    2.2.2在磷酸鹽緩沖溶液(模擬腸液)中5-氟尿嘧啶緩釋紫外吸收分析圖

    如圖6a所示,載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石在510分鐘內(nèi)釋放率約為6.45%,而未改性載5-氟尿嘧啶凹凸棒石在390分鐘內(nèi)釋放率約為5.1%(圖6b),相同時(shí)間內(nèi)比改性凹凸棒石低0.5%,說明改性凹凸棒石可以在相同條件下釋放更多的藥物,有利于血藥濃度的維持。

    圖6 載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石(a)與未改性凹凸棒石(b)在模擬腸液中的緩釋性能

    2.2.3 吸附機(jī)制

    通過浸漬法及載藥量 =[(投入藥物質(zhì)量-游離藥物質(zhì)量)/載體質(zhì)量]× 100%公式,可以計(jì)算出改性凹凸棒石的載藥量為70.75%,而未改性凹凸棒石的載藥量為53.8%。如圖7所示,可以看到硅烷化改性凹凸棒石可以與5-氟尿嘧啶分子中的雙鍵形成π-π相互作用體系,通過這種作用關(guān)系可以增加5-氟尿嘧啶的負(fù)載量,提高負(fù)載量即可間接提高藥物在體內(nèi)的釋放率,實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定血藥濃度。

    圖7 硅烷化改性凹凸棒石負(fù)載5-氟尿嘧啶機(jī)制

    3 結(jié)論

    (1)以酸化凹凸棒石與三甲氧基[3-(苯氨基)丙基]硅烷為基本原料,制備得到改性凹凸棒石及載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石,通過XRD、SEM等手段進(jìn)行了表征,證明5-氟尿嘧啶成功負(fù)載于改性凹凸棒,且負(fù)載前后凹凸棒石的結(jié)構(gòu)未發(fā)生變化。

    (2)通過紫外可見分光光度計(jì)探討了在模擬胃液及腸液中緩釋5-氟尿嘧嘧啶的性能,通過計(jì)算可知改性凹凸棒石的載藥量高于未改性的16.95%。載5-氟尿嘧啶改性凹凸棒石在pH值 = 2的模擬胃液中5-氟尿嘧啶釋放率為7.35%,而在模擬腸液中釋放率為6.45%,均高于5-氟尿嘧啶未改性凹凸棒石的釋放率。這種通過π-π相互作用的負(fù)載機(jī)制為藥物的持續(xù)性釋放和血液中的藥性延長(zhǎng)提供了一定的理論參考價(jià)值。

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